Telmisartan-ratiopharm

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, samotní;
ATC kód: C09CA
Mechanizmus účinku:
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním
podání. S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1,
který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou
parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že
by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané
angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Klinická účinnost a bezpečnost:
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie.
Antihypertenzní účinek trvá 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním
následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích
kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a
maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80%.
Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického
krevního tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK)
nejsou jednotné.
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen.
Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo
prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem,
hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k
hodnotám před léčbou bez vzniku "rebound" fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na
kardiovaskulární klinické výsledky u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, TIA, ischmické choroby periferních tepen nebo
s diabetes mellitus typu 2 s doložením konečného orgánového poškození (např. retinopatie, hypertofie
levé komory srdeční, makro- nebo mikroslbuminurie), což je populace v riziku kardiovaskulárních
příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících léčených skupin: telmisartan 80 mg
(n=8542), ramipril 10 mg (n=8576), nebo kombinace telmisartanu 80 mg s ramiprilem 10 mg
(n=8502) s následnou průměrnou délkou sledování 4,5 roku.
Telmisartan vykazoval podobný efekt jako ramipril ve snížení primárního složení koncového bodu
kardiovaskulárního úmrtí, ne-fatálního infarktu myokardu, ne-fatální cévní mozklové příhody, nebo
hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Incidence primárního koncového bodu byla podobná ve
skupině telmisartanu (16,7%) a ramiprilu (16,5%). Poměr rizika telmisartanu proti ramiprilu byl 1,(97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority)=0,0019 při rozpětí 1,13). Podíl mortality ze všech příčin byl
11,6% u pacientů léčených telmisartanem a 11,8% u pacientů léčených ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan byl podobně účinný jako ramipril v pre-specifikovaném sekundáním
koncovém bodu kardiovaskulárního úmrtí, ne-fatálního infarktu myokardu a ne-fatální mozkové
příhody (0,99(97,5% CI 0,90-1,08), p(non-inferiority) = 0,0004), primární koncový bod v referenční
studii HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která vyšetřovala účinek ramiprilu
versus placebo.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerovali ACE-I s jinak podobnými vstupními
kritérii jako měla studie ONTARGET pro telmisartan 80 mg (n=2954) nebo placebo (n=2972), v obou
případech při nejvyšší standardní péči. Průměrná délka trvání byla 4 roky a 8 měsíců. Signifikantní
rozdíl v incidenci primárního koncového bodu (kardiovaskulární úmrtí, ne-fatální infarkt myokardu,
ne-fatální mozková cévní příhoda, nebo hospitalizace pro kongestivní srdeční selhání) nebyl nalezen
(15.7% u telmisartanu a 17,0% v placebo skupinách s poměrem rizika 0,92 (95% CI 0,81-1,05,
p=0,22). Byl prokázán benefit telmisartanu ve srovnání s placebem v pre-specifikovaném sekundárním
koncovém bodu pro kardiovaskulární úmrtí, ne-fatální infarkt myokardu a ne-fatální cévní mozkovou
příhodu (0,87(95% CI 0,76-1,00, p=0,048)). Nebyl prokázán benefit na kardiovaskulární mortalitu
(poměr rizika 1,03, 95% CI 0,85-1,24).
Kašel a angioedém byl méně často zaznamenán u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla častěji zaznamenána u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřidala další benefit k účinku samotného ramiprilu nebo
telmisartanu. Kardiovaskulární mortalita a všechny příčiny mortality byly početně vyšší u kombinace.
Navíc, byla signifikantně vyšší incidence hyperkalemie, renálního selhání, hypotenze a synkopy
v rameni kombinace. Proto se užívání kombinace telmisartanu a ramiprilu nedoporučuje u této
populace.
Ve studii "Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod" (PRoFESS) u pacientů ve věku let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33%) vs.
pacienti léčení placebem (0,16%) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14-3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanizmem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Více informací viz výše pod nadpisem "Kardiovaskulární prevence".
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost telmisartanu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.

Hypotenzní účinky dvou dávek telmisartanu byly hodnoceny u 76 pacientů s hypertenzí, převážně
s nadváhou ve věku 6 až 18 let (tělesná hmotnost ≥ 20 kg a ≤ 120 kg, průměrně 74,6 kg) po podání
telmisartanu v dávce 1 mg/kg (n = 29 léčených pacientů) nebo 2 mg/kg (n = 31 léčených pacientů) po
dobu 4 týdnů léčby. Sekundární hypertenze nebyla do hodnocení zahrnuta. U některých
sledovaných pacientů byly užité dávky vyšší, než jsou doporučené k léčbě hypertenze u dospělé
populace a dosáhly denní dávky srovnatelné se 160 mg, která byla testována u dospělých pacientů.
Průměrné změny systolického krevního tlaku oproti výchozímu stavu (primární cíl), upravené
s ohledem na věkovou skupinu, byly -14,5 (1,7) mm Hg ve skupině s telmisartanem 2 mg, -9,(1,7) mm Hg ve skupině s telmisartanem 1 mg/kg a -6,0 (2,4) mm Hg ve skupině s placebem.
Upravené změny diastolického tlaku oproti výchozímu stavu byly -8,4 (1,5) mm Hg, -4,5 (1,6) mm Hg
a -3,5 (2,1) mm Hg. Změna byla závislá na dávce. Údaje o bezpečnosti z této studie u pacientů ve
věku 6 až 18 let jsou obecně podobné jako u dospělých. Bezpečnost dlouhodobé léčby telmisartanem
u dětí a dospívajících nebyla hodnocena.
Zvýšení eosinofilů hlášené v této skupině pacientů nebylo u dospělých zaznamenáno. Jeho klinický
význam a závažnost nejsou známy.
Tyto klinické údaje neumožňují stanovit účinnost a bezpečnost telmisartanu u pediatrické populace
s hypertenzí.