Telmisartan/amlodipin teva

Vzhledem k tomu, že se neklinické profily toxicity telmisartanu a amlodipinu nepřekrývají, u jejich kombinace
nebylo očekáváno žádné zhoršení toxicity. To bylo ověřeno v subchronické (13týdenní) toxikologické studii u
potkanů, u kterých byly testovány dávky 3,2/0,8, 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipinu.

Předklinické údaje dostupné pro jednotlivé komponenty této fixní kombinace jsou uvedeny dále.

Telmisartan
V předklinických studiích bezpečnosti po podání dávek, které vedly k expozici srovnatelné s klinickým
terapeutickým rozmezím, došlo u normotenzních zvířat ke snížení hodnot červeného krevního obrazu
(erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), změnám v renální hemodynamice (nárůst dusíku močoviny a
kreatininu v krvi), a ke zvýšení hladiny sérového draslíku. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a
jejich atrofie. U potkanů a psů byly rovněž zaznamenány změny žaludeční sliznice (eroze, ulcerace nebo
zánět). Těmto farmakologicky vyvolaným nežádoucím účinkům, známým z předklinického hodnocení jak
inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, tak antagonistů receptoru angiotenzinu II, bylo možné předejít
perorálním podáním fyziologického roztoku. U obou druhů byly pozorovány zvýšené hodnoty reninu v plazmě
a hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny, představující rovněž skupinový
účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II, zřejmě nemají
klinický význam.
Žádný jasný důkaz o teratogenním účinku nebyl pozorován, avšak v toxických dávkách telmisartanu byl zjištěn
vliv na postnatální vývoj potomků, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
Testy in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ani nebyl prokázán kancerogenní
účinek u potkanů a myší.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší ukázaly, že po podání dávek přibližně 50krát vyšších, než je maximální
doporučená dávka pro člověka v mg/kg, docházelo k opoždění vrhu, delšímu trvání vrhu a snížené době přežití
mláďat.

Porucha fertility
Neobjevil se žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipin-maleátem per os (samci byli léčeni

po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před spářením) v dávkách až 10 mg amlodipinu/kg/den (asi
8násobek* maximální doporučené dávky u lidí ve výši 10 mg/den na základě mg/m2).
V jiné studii u potkanů, ve které byl samcům po dobu 30 dnů podáván amlodipin-besilát v dávce
srovnatelné s dávkou pro člověka v mg/kg, bylo zjištěno snížení hladiny folikuly stimulujícího
hormonu a testosteronu v plazmě a rovněž snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid
a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze
Potkani a myši, jimž byl amlodipin podáván v potravě po dobu dvou let, a to v koncentracích vypočtených tak,
aby se dosáhlo výše denních dávek 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nevykazovali žádné známky karcinogenicity.
Nejvyšší dávka (u myší podobná jako maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2, u
potkanů dvojnásobek této dávky*) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale nikoli u potkanů.
Ve studiích mutagenity nebyly zjištěny žádné účinky související s přípravkem ani na úrovni genů, ani na
úrovni chromozomů.

*Na základě hmotnosti pacienta 50 kg