Sp. zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg tablety
Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg tablety
Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 5 mg amlodipinu (ve formě amlodipin-besilátu).
Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 5 mg amlodipinu (ve formě amlodipin-besilátu).
Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/10 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 10 mg amlodipinu (ve formě amlodipin-besilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg
Dvojvrstvé tablety bílé nebo téměř bílé z jedné strany a růžové z druhé strany, na růžové straně s možnými
skvrnkami, podlouhlé, bikonvexní, o velikosti přibližně 12 x 6 mm.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg
Dvojvrstvé tablety bílé nebo téměř bílé z jedné strany a růžové z druhé strany, na růžové straně s možnými
skvrnkami, podlouhlé, bikonvexní, o velikosti přibližně 15 x 7 mm.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/10 mg
Dvojvrstvé tablety bílé nebo téměř bílé z jedné strany a žluté z druhé strany, na žluté straně s možnými
skvrnkami, podlouhlé, bikonvexní, o velikosti přibližně 15 x 7 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých:

Přídavná léčba
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg tablety je indikován u dospělých, jejichž krevní tlak není
adekvátně kontrolován samotným amlodipinem 5 mg.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg tablety je indikován u dospělých, jejichž krevní tlak není
adekvátně kontrolován přípravkem Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/10 mg tablety je indikován u dospělých, jejichž krevní tlak není
adekvátně kontrolován přípravkem Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg.


Substituční léčba
Dospělí pacienti, kteří užívají telmisartan a amlodipin ve formě jednosložkových přípravků, mohou užívat
tablety přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva, který obsahuje stejnou dávku jednotlivých složek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka tohoto léčivého přípravku je jedna tableta denně.

Maximální doporučená dávka je jedna tableta 80 mg telmisartanu/10 mg amlodipinu denně. Tento přípravek je
určen k dlouhodobé léčbě.

Současné podávání amlodipinu a grapefruitu nebo grapefruitové šťávy se nedoporučuje, protože biologická
dostupnost amlodipinu může být u některých pacientů zvýšena, což může vést ke zvýšenému účinku při
snižování krevního tlaku (viz bod 4.5).

Přídavná terapie
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně
kontrolován samotným amlodipinem 5 mg.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg tablety lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně kontrolován přípravkem Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/10 mg tablety lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak není
adekvátně kontrolován přípravkem Telmisartan/Amlodipin Teva 80 mg/5 mg.

Před změnou na fixní kombinaci se doporučuje individuální titrace dávky jednotlivých složek (t.j. amlodipinu a
telmisartanu). Pokud je to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci.

Pacienti léčení dávkou 10 mg amlodipinu, u nichž se objevují některé nežádoucí účinky limitující podávání této
dávky, jako je například edém, mohou být převedeni na léčbu tabletami přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva
40 mg/5 mg jednou denně, což sníží dávku amlodipinu bez poklesu celkové očekávané antihypertenzní
odpovědi.

Substituční léčba
Pacienti léčení telmisartanem a amlodipinem v samostatných tabletách mohou místo těchto tablet užívat jednou
denně tablety přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva, které obsahují stejné dávky jednotlivých složek v jedné
tabletě.

Starší pacienti (> 65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávky. U velmi starých pacientů je k dispozici jen málo údajů.
U starších pacientů se doporučuje běžný dávkovací režim amlodipinu, při zvyšování dávky je však potřeba
postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo podstupujících hemodialýzu jsou omezené zkušenosti. U
pacientů užívajících telmisartan/amlodipin je třeba opatrnosti, protože amlodipin a telmisartan nejsou
dialyzovatelné (viz také bod 4.4).
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávky upravovat.

Porucha funkce jater
Podávání přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (viz bod 4.3).
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutno telmisartan/amlodipin podávat se
zvýšenou opatrností. U telmisartanu nemá dávka překročit 40 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost telmisartanu/amlodipinu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se užívat přípravek
Telmisartan/Amlodipin Teva spolu s dostatečným množstvím tekutiny.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Obstrukce žlučovodů a závažná porucha funkce jater
• Šok (včetně kardiogenního šoku)
• Obstrukce výtokové části levé komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy)
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

Současné užívání telmisartanu/amlodipinu s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující
těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil
při podávání v těhotenství. Jestliže je těhotenství diagnostikováno, léčba pomocí antagonistů receptoru
angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.a 4.6).

Porucha funkce jater
Telmisartan je vylučován převážně žlučí. U pacientů s obstrukcí žlučovodů nebo s jaterní insuficiencí lze
očekávat jeho sníženou clearance.
U pacientů s poruchou funkce jater se poločas amlodipinu prodlužuje a hodnoty AUC jsou vyšší; nebylo
stanoveno žádné doporučení, pokud jde o dávkování. Podávání amlodipinu se proto má zahájit v dávce na dolní
hranici rozsahu dávkování, a jak při zahájení léčby, tak při zvyšování dávky je třeba postupovat opatrně.
Telmisartan/amlodipin je proto u těchto pacientů nutno podávat se zvýšenou opatrností.

Renovaskulární hypertenze
Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu,
kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS), hrozí zvýšené riziko
závažné hypotenze a renální nedostatečnosti.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají telmisartan/amlodipin, se doporučuje pravidelné sledování
sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/amlodipinu
pacientům po nedávné transplantaci ledvin. Telmisartan a amlodipin nejsou dialyzovatelné.

Intravaskulární hypovolémie
U pacientů s poklesem objemu intravaskulárních tekutin a/nebo koncentrace sodíku v důsledku např. intenzivní
diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmů nebo zvracení, se zejména po první dávce může objevit
symptomatická hypotenze. Takové stavy se mají ještě před podáním telmisartanu korigovat. Pokud se po
podání telmisartanu/amlodipinu vyskytne hypotenze, je třeba pacienta umístit do polohy vleže naznak, a pokud
je to nezbytné, podat intravenózní infúzi fyziologického roztoku. V léčbě lze pokračovat po stabilizaci

krevního tlaku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory
ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou
nefropatií.

Ostatní stavy provázené stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě systému renin-angiotenzin-
aldosteron (t.j. například u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s průvodním
renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky ovlivňujícími tento systém
spojena s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií, nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem
inhibice renin-angiotenzinového systému. Proto se u nich léčba telmisartanem nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se stenózou aortální nebo
mitrální chlopně nebo u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu
Neexistují žádné údaje podporující užívání telmisartanu/amlodipinu u nestabilní anginy pectoris a v průběhu
infarktu myokardu nebo v průběhu jednoho měsíce po něm.

Pacienti se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem byla u pacientů se závažným srdečním selháním
(třída NYHA III a IV) hlášená incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s
placebem (viz bod 5.1). Pacienty se srdečním selháním je tedy nutno léčit opatrně.
Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu je třeba u pacientů s městnavým srdečním selháním používat
opatrně, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnu a mortalitu.

Diabetičtí pacienti léčení inzulinem nebo antidiabetiky
U těchto pacientů se může při léčbě telmisartanem objevit hypoglykemie. Proto je u nich vhodné zvážit
sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, může být potřeba úprava dávky inzulinu nebo
antidiabetik.

Hyperkalemie
Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, může vést k hyperkalemii.
Hyperkalemie může být fatální u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin, u diabetiků, u
pacientů současně léčených jinými přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku, a/nebo u pacientů s
určitými interkurentními příhodami.

Při zvažování zahájení současného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-
aldosteron, je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Hlavní rizikové faktory hyperkalemie, které je třeba zvažovat, jsou:
- Diabetes mellitus, porucha funkce ledvin, věk (>70 let)
- Kombinace s jedním nebo více léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron,
a/nebo s přípravky pro suplementaci draslíku. Mezi léčivé přípravky nebo terapeutické třídy léčivých
přípravků, které mohou vést k hyperkalemii, patří náhražky soli obsahující draslík, kalium šetřící

diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé
přípravky (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo
takrolimus) a trimethoprim.
- Interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza,
zhoršení renálních funkcí, náhlé zhoršení stavu ledvin (například infekční onemocnění), rozpad buněk
(například při akutní ischémii končetiny, rhabdomyolýze, rozsáhlém traumatu).

U těchto rizikových pacientů musí být hladina draslíku v séru pečlivě monitorována (viz bod 4.5).

Starší pacienti
Zvyšování dávky amlodipinu se má u starších pacientů provádět opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Jiné
Stejně jako u kteréhokoli jiného antihypertenzivního léčivého přípravku může nadměrné snížení krevního tlaku
u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt
myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné vzájemné interakce mezi oběma složkami této fixní kombinace nebyly v klinických studiích
pozorovány.

Interakce související s kombinací
Žádné studie lékových interakcí nebyly provedeny.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Jiné antihypertenzivní léčivé přípravky
Účinek telmisartanu/amlodipinu na snížení krevního tlaku může být zesílen současným podáváním jiných
antihypertenziv.

Léčivé přípravky s potenciálem ke snížení krevního tlaku
Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léčivých přípravků lze očekávat, že tyto
přípravky mohou zesílit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně tohoto přípravku: např. baklofen,
amifostin, neuroleptika nebo antidepresiva. Dále může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem.

Kortikosteroidy (systémové podávání)
Snížení antihypertenzivního účinku.

Interakce související s telmisartanem

Současné podávání se nedoporučuje

Kalium šetřící diuretika nebo přípravky obsahující draslík
Antagonisté receptoru angiotenzinu II, jako je telmisartan, zmenšují ztrátu draslíku navozenou diuretiky.
Kalium šetřící diuretika, například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid, přípravky obsahující
draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru.
Pokud je indikováno jejich současné podávání z důvodu prokázané hypokalemie, je nutno je podávat se
zvýšenou opatrností a za častých kontrol hladin draslíku v séru.

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicita byly hlášeny při současném podávání lithia spolu s
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a s antagonisty receptoru angiotenzinu II včetně telmisartanu.
Pokud je podávání takové kombinace nutné, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu lithia v séru.

Jiná antihypertenziva působící na renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního
renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Současné podávání vyžadující opatrnost

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
NSAID (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX-2 inhibitory a neselektivní přípravky
skupiny NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II. U některých
pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů s poruchou
funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II a léčivých přípravků, které
inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání
ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno podávat takovou kombinaci velmi opatrně,
zejména u starších pacientů. Pacienti musí být patřičně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po
zahájení a také v pravidelných intervalech během této kombinované terapie.

Ramipril
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax
ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Digoxin
Při současném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu
(20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno
monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Interakce související s amlodipinem

Současné podávání vyžadující opatrnost

Inhibitory CYP3ASoučasné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitorů proteáz,
azolových antimykotik, makrolidů, jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamilu nebo diltiazemu)
může způsobit významné zvýšení expozice amlodipinu a následné zvýšení rizika hypotenze. Klinické projevy
těchto FK variací mohou být výraznější u starších pacientů. Může tedy být žádoucí klinické monitorování a
úprava dávky.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu.
Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka
tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byla v souvislosti s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózním podání dantrolenu
pozorována letální fibrilace síní a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje, aby
se u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie nepodávaly současně blokátory
kalciových kanálů, jako je amlodipin.


Grapefruit a grapefruitová šťáva
Podávání přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje,
protože biologická dostupnost může být u některých pacientů zvýšena a může vést ke zvýšení účinků
způsobujících pokles krevního tlaku.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem, může dojít ke zvýšení hladiny takrolimu v krvi, ale
farmakokinetický mechanismus této interakce není zcela objasněn. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu,
podávání amlodipinu u pacienta léčeného takrolimem vyžaduje sledování hladiny takrolimu v krvi a popřípadě
úpravu dávky takrolimu.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo u jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, u kterých bylo pozorováno zvýšení
minimálních koncentrací cyklosporinu (průměrně o 0 % - 40 %). U pacientů po transplantaci ledviny léčených
amlodipinem je třeba zvážit monitorování hladiny cyklosporinu a pokud je to nutné, má se snížit dávka
cyklosporinu.

Inhibitory mechanistického cíle rapamycinu (mTOR)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý
inhibitor CYP3A. Při současném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg simvastatinu vedlo ke zvýšení
expozice simvastatinu až o 77 % ve srovnání se samotným simvastatinem. Proto by dávka simvastatinu
u pacientů, kteří užívají amlodipin, měla být limitována na 20 mg denně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání telmisartanu/amlodipinu těhotným ženám jsou omezené. S telmisartanem/amlodipinem
nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity na zvířatech.

Telmisartan

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Studie s telmisartanem na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nebyly přesvědčivé; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované
epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu
léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru
angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou
léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil při podávání v těhotenství.
Jestliže je těhotenství diagnostikováno léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned
ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u
lidí k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké

toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud jde o
hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu při podávání během těhotenství nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Kojení
Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užívání telmisartanu během kojení, podávání
telmisartanu/amlodipinu se nedoporučuje a během kojení je vhodnější zvolit alternativní léčbu s lepším
bezpečnostním profilem, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií s fixní kombinací dávek či s jednotlivými
léčivými látkami.
Samostatné studie reprodukční toxicity s kombinací telmisartanu a amlodipinu nebyly provedeny.

V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na mužskou a ženskou plodnost.

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v
hlavičkách spermií. Co se týče potenciálních účinků amlodipinu na plodnost, nejsou klinické údaje dostatečné.
V jedné studii s potkany byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni o
tom, že se u nich mohou během léčby objevit nežádoucí účinky, jako je synkopa, somnolence, závrať nebo
vertigo (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je nutno doporučit opatrnost při řízení a obsluze strojů. Pokud pacienti
pociťují tyto nežádoucí účinky, měli by se vyhnout potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo
obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky zahrnují závratě a periferní edém. Vzácně se může objevit závažná synkopa
(méně než 1 případ z 1000 pacientů).

Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek (telmisartan nebo amlodipin) mohou mít
potenciálně nežádoucí účinek i u kombinace telmisartan/amlodipin, přestože nebyly pozorovány v klinických
studiích nebo po uvedení přípravku na trh.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Bezpečnost a snášenlivost telmisartanu/amlodipinu byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích s
více než 3500 pacienty, z nichž více než 2500 dostávalo telmisartan v kombinaci s amlodipinem.

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000);
velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).


V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Referenční produkt
obsahující telmisartan/
amlodipin
Telmisartan Amlodipin
Infekce a infestace
Méně časté infekce horních cest
dýchacích včetně
faryngitidy a sinusitidy,
infekce močových cest
včetně cystitidy

Vzácné cystitida sepse včetně případů
vedoucích k úmrtí
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté anémie
Vzácné trombocytopenie,
eozinofilie

Velmi vzácné leukocytopenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné hypersenzitivita,
anafylaktická reakce

Velmi vzácné hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté hyperkalemie
Vzácné hypoglykemie (u
diabetických pacientů)

Velmi vzácné hyperglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté změny nálady
Vzácné deprese, úzkost, insomnie zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté závratě
Méně časté somnolence, migréna,
bolest hlavy, parestezie

Vzácné synkopa, periferní
neuropatie, hypestezie,
dysgeuzie, tremor


Velmi vzácné extrapyramidový
syndrom, hypertonie
Poruchy oka
Časté poruchy zraku (včetně
diplopie)
Méně časté poruchy zraku
Vzácné poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté vertigo tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté bradykardie, palpitace
Vzácné tachykardie
Velmi vzácné infarkt myokardu,
arytmie, komorová
tachykardie, fibrilace
síní
Cévní poruchy
Méně časté hypotenze, ortostatická
hypotenze, návaly

Velmi vzácné vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté kašel dyspnoe

dyspnoe, rhinitida
Velmi vzácné intersticiální plicní
onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Časté změny způsobu
vyprazdňování stolice
(včetně průjmu a zácpy)

Méně časté bolest břicha, průjem,
nauzea
flatulence


Vzácné zvracení, hypertrofie
dásní, dyspepsie, sucho v
ústech
žaludeční nevolnost
Velmi vzácné pankreatitida, gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné abnormální jaterní funkce,
jaterní poruchy
Velmi vzácné hepatitida, žloutenka,
zvýšení hladiny
jaterních enzymů
(většinou při cholestáze)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus hyperhidróza alopecie, purpura,
změny barvy kůže,
zvýšené pocení
Vzácné ekzém, erytém, vyrážka angioedém (včetně případů
vedoucích k úmrtí),
polékový exantém,
toxoalergický exantém,
kopřivka

Velmi vzácné angioedém, erythema
multiforme, kopřivka,
exfoliativní dermatitida,
Stevensův-Johnsonův
syndrom, fotosensitivita
Není známo toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté otok kotníků
Méně časté artralgie, svalové spazmy
(křeče v nohách), myalgie

Vzácné


bolest zad, bolest končetin
(bolest nohou)
bolest šlach (příznaky
podobné zánětu šlach)

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté porucha funkce ledvin
včetně akutního renálního
selhání
poruchy mikce,
polakisurie
Vzácné nykturie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté erektilní dysfunkce gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté periferní edém
Méně časté astenie, bolest na
hrudníku, únava, edém
bolest
Vzácné malátnost


onemocnění připomínající
chřipku

Vyšetření
Méně časté zvýšení hladiny jaterních
enzymů
zvýšení hladiny kreatininu
v krvi
nárůst tělesné
hmotnosti, pokles
tělesné hmotnosti
Vzácné zvýšení hladiny kyseliny
močové v krvi
vzestup hladiny
kreatinfosfokinázy v krvi,
pokles hladiny
hemoglobinu


1: tento nežádoucí účinek může být náhodný nález nebo spojený s dosud neznámým mechanismem
2: většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností
s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s
větší pravděpodobností.
3: případy intersticiálního plicního onemocnění (převážně intersticiální pneumonie a eozinofilní pneumonie),
byly hlášeny u telmisartanu po uvedení na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování


Příznaky
Očekává se, že projevy a příznaky předávkování budou shodné s vystupňovanými farmakologickými účinky.
Očekává se, že nejnápadnějším projevem předávkování telmisartanem bude hypotenze a tachykardie; byla
hlášena též bradykardie, závratě, zvýšení sérového kreatininu a akutní selhání ledvin.
Předávkování amlodipinem může mít za následek nadměrnou periferní vazodilataci a případnou reflexní
tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně protrahovaná systémová hypotenze až s obrazem šoku s
fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit
až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření
(včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Pacient musí být pečlivě monitorován a je nutná symptomatická a podpůrná léčba. Postup závisí na době od
požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku.
Aktivní uhlí může být užitečné při léčbě předávkovaní jak telmisartanem, tak amlodipinem.
Je třeba často sledovat sérové elektrolyty a kreatinin. Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být umístěn do
polohy vleže naznak s elevací končetin a rychle je třeba podat náhradu solí a objemu. Je nutno zavést
podpůrnou léčbu.
Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být přínosem při snaze zvrátit účinek blokády kalciového kanálu.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků se ukázalo, že podání
živočišného uhlí až 2 hodiny po podání 10 mg amlodipinu snížilo míru absorpce amlodipinu. Telmisartan a
amlodipin nejsou odstraňovány hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky ovlivňující systém renin-angiotenzin, blokátory receptoru pro
angiotenzin II a blokátory kalciových kanálů: ATC kód: C09DB04.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva kombinuje dvě antihypertenzní látky, u nichž se mechanismus kontroly
krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí vzájemně doplňuje: jde o antagonistu receptoru angiotenzinu
II - telmisartan a dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu - amlodipin.
Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, který vede ke snížení krevního tlaku ve větší
míře, než je tomu u jednotlivých samostatných komponent.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva a užívaný jednou denně sníží efektivně a důsledně krevní tlak po dobu
24 hodin při podání dávky v terapeutickém rozmezí.

Telmisartan
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním podání. S
velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který
odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou parciální
agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan
nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT.
Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem
II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním
telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan
neinhibuje angiotenzin konvertující enzym (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto
se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u lidí téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II.
Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.


Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce
krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé
terapie.

Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním
následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích
kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a
maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80 %. Existuje zjevná závislost mezi podanou
dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního tlaku na původní hodnoty. Údaje
týkající se diastolického krevního tlaku nejsou jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové
frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho hypotenznímu působení
musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem,
atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před
léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajících tato dvě
antihypertenziva.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů patřící do dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány buněk
srdečního svalu a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu je dán
přímým relaxačním účinkem na hladkou svalovinu cév, což vede ke snížení periferní cévní rezistence a snížení
krevního tlaku. Experimentální údaje ukazují, že se amlodipin váže na dihydropyridinová non-
dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin působí relativně selektivně na cévy, jeho účinek na buňky hladké
svaloviny cév je větší než účinek na svalové buňky srdce.


U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně sníží krevní tlak v poloze
vleže naznak i v poloze vestoje po celou dobu 24hodinového intervalu. Díky pomalému nástupu účinku se po
podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.
U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin měly terapeutické dávky amlodipinu za následek snížení
renální vaskulární rezistence a vzestup glomerulární filtrace a efektivního renálního plazmatického průtoku
beze změny filtrační frakce či proteinurie.

Amlodipin není spojován s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo se změnami plazmatických
hladin lipidů a jeho podávání je vhodné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Podávání u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie založené na cvičení u pacientů se srdečním selháním
třídy NYHA II-IV ukázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení podle měření tolerance cvičení,
ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy NYHA
III-IV užívajících digoxin, diuretika a ACE inhibitory ukázala, že amlodipin nevedl ke zvýšení rizika mortality
nebo kombinované mortality a morbidity při srdečním selhání.

V pokračovací dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním třídy NYHA III a IV bez klinických symptomů či objektivních nálezů naznačujících základní
ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný
vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. V té samé populaci byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením
plicního edému.

Telmisartan/Amlodipin
V 8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované faktoriální studii
s paralelním uspořádáním skupin u 1461 pacientů s lehkou až závažnou hypertenzí (střední diastolický krevní
tlak vsedě ≥95 a ≤119 mmHg), vedla léčba každou kombinovanou dávkou referenčního přípravku obsahující
telmisartan/amlodipin k významně vyššímu snížení diastolického i systolického krevního tlaku a k vyšší míře
dosažení kontroly tlaku v porovnání s monoterapií jednotlivými komponentami přípravku.

Referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin vykázal s dávkou související pokles
systolického/diastolického krevního tlaku napříč rozsahem terapeutických dávek ve výši -21,8/-16,5 mmHg
(40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg
(80 mg/10 mg). Snížení diastolického krevního tlaku <90 mmHg bylo dosaženo u 71,6 %, respektive 74,8 %,
82,1 % a 85,3 % pacientů. Hodnoty jsou přizpůsobeny na výchozí stav a zemi.

Většina antihypertenzivního účinku byla dosažena během 2 týdnů od zahájení terapie.
V podskupině 1050 pacientů se středně závažnou až závažnou hypertenzí (s DTK ≥100 mmHg) 32,7 - 51,8 %
dostatečně reagovalo na monoterapii buď telmisartanem nebo amlodipinem. Pozorované průměrné změny
systolického/diastolického krevního tlaku při kombinované léčbě obsahující amlodipin 5 mg (-22,2/-17,mmHg při dávce 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg při dávce 80 mg/5 mg) byly srovnatelné nebo vyšší než
změny pozorované s amlodipinem 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a byly spojeny s významně nižším výskytem
edému (1,4 % při dávce 40 mg/5 mg; 0,5 % při dávce 80 mg/5 mg; 17,6 % s amlodipinem 10 mg).

Automatická ambulantní monitorace krevního tlaku (ABPM) provedená u podskupiny 562 pacientů potvrdila
výsledky, pokud jde o snížení systolického a diastolického krevního tlaku pozorované
v klinických podmínkách, a to konzistentně po dobu celého 24hodinového dávkovacího intervalu.

V další multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii s paralelními skupinami
dostávalo celkem 1097 pacientů s mírnou až závažnou hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo adekvátní
kontroly krevního tlaku amlodipinem v dávce 5 mg, referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin
(40 mg/5 mg nebo 80 mg/5 mg) nebo amlodipin samotný (5 mg nebo 10 mg). Po 8 týdnech léčby byla každá
kombinace statisticky významně lepší než obě dávky monoterapie amlodipinem, pokud jde o snížení

systolického a diastolického krevního tlaku (-13,6/-9,4 mmHg a -15,0/-10,6 mmHg pro kombinaci 40 mg/5 mg
a 80 mg/5 mg versus -6,2/-5,7 mmHg a -11,1/-8,0 mmHg pro amlodipin 5 mg a 10 mg), a při kombinaci bylo
dosaženo vyšší míry kontroly diastolického krevního tlaku ve srovnání s odpovídající monoterapií (56,7 % a
63,8 % při kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg versus 42 % a 56,7 % při amlodipinu 5 mg a 10 mg). Výskyt
edému byl výrazně nižší při kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg ve srovnání s amlodipinem 10 mg (4,4 %
versus 24,9 %).

V jiné multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii s paralelními skupinami
dostávalo celkem 947 pacientů s mírnou až závažnou hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo adekvátní
kontroly krevního tlaku amlodipinem v dávce 10 mg, referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin
(40 mg/10 mg nebo 80 mg/10 mg) nebo amlodipin samotný (10 mg). Po 8 týdnech léčby byla každá kombinace
statisticky významně lepší než monoterapie amlodipinem, pokud jde o snížení systolického a diastolického
krevního tlaku (-11,1/-9,2 mmHg a -11,3/-9,3 mmHg při kombinaci 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg versus -7,4/-
6,5 mmHg při amlodipinu 10 mg), a při kombinaci bylo dosaženo vyšší míry kontroly diastolického krevního
tlaku ve srovnání s monoterapií (63,7 % a 66,5 % při kombinaci 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg versus 51,1 %
při amlodipinu 10 mg).

Ve dvou korespondujících otevřených studiích s dlouhodobým sledováním, které trvaly po dobu dalších měsíců, se účinek referenční přípravku obsahující telmisartan/amlodipin udržel po celé hodnocené období.
Vedle toho bylo prokázáno, že se u některých pacientů s krevním tlakem nedostatečně kontrolovaným
referenčním přípravkem obsahující telmisartan/amlodipin 40 mg/10 mg projevil dodatečný pokles krevního
tlaku po zvýšení dávky referenčního přípravku obsahující telmisartan/amlodipin na 80 mg/10 mg.

Celkový výskyt nežádoucích účinků referenčního přípravku obsahující telmisartan/amlodipin v programu
klinických studií byl nízký, nežádoucí účinky zaznamenalo pouze 12,7 % léčených pacientů. Nejčastěji se
vyskytujícími nežádoucími účinky byly periferní edém a závrať (viz také bod 4.8). Hlášené nežádoucí účinky
byly ve shodě s nežádoucími účinky očekávanými z bezpečnostních profilů jednotlivých komponent
telmisartanu a amlodipinu. Žádné nové nebo závažnější nežádoucí účinky nebyly pozorovány. Příhody se
vztahem k edému (periferní edém, generalizovaný edém a edém) byly konzistentně nižší u pacientů, kteří
dostávali referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin, oproti pacientům, kteří užívali amlodipin
10 mg. Ve studii s faktoriálním uspořádáním byl výskyt edému 1,3 % u přípravku obsahující
telmisartan/amlodipin 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg, 8,8 % u referenčního přípravku obsahující
telmisartan/amlodipin 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg a 18,4 % u amlodipinu 10 mg. U pacientů s krevním
tlakem nekontrolovaným amlodipinem 5 mg byl výskyt edému 4,4 % pro 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9 %
pro amlodipin 10 mg.

Antihypertenzivní účinek referenčního přípravku obsahující telmisartan/amlodipin byl podobný bez ohledu na
věk a pohlaví a byl podobný u pacientů s diabetem i bez diabetu.

Referenční léčivý přípravek obsahující telmisartan/amlodipin nebyl studován v žádné jiné populaci pacientů,
než v populaci pacientů s hypertenzí. Telmisartan byl studován v rozsáhlé studii zaměřené na kardiovaskulární
výsledky u 25 620 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (ONTARGET).
Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou pectoris a
angiograficky dokumentovaným onemocněním koronárních tepen.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
přípravkem obsahujícím telmisartan/amlodipin u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fixní kombinace

Rychlost a míra absorpce přípravku obsahujícího kombinaci telmisartan/amlodipin v tabletě jsou shodné s
biologickou dostupností telmisartanu a amlodipinu při jejich podání ve formě individuálních tablet.

Absorpce
Absorpce telmisartanu je rychlá, i když rozsah jeho vstřebávání kolísá. Průměrná hodnota absolutní biologické
dostupnosti telmisartanu představuje asi 50 %. Pokud se telmisartan podává spolu s jídlem, pohybuje se
redukce plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC0-∞) přibližně od 6 % (dávka
40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Do 3 hodin po podání jsou plazmatické koncentrace podobné, ať je
telmisartan podán nalačno nebo současně s jídlem.

Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje s maximální plazmatickou
koncentrací za 6-12 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost byla stanovena mezi 64 a 80 %.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce
Telmisartan se z velké části váže na plazmatické bílkoviny (>99,5 %), především na albumin a alfa-1-kyselý
glykoprotein. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) dosahuje přibližně 500 l.

Distribuční objem amlodipinu je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že u pacientů s hypertenzí je
přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu vázáno na bílkoviny plasmy.

Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na glukuronid výchozí látky. U konjugátu nebyla prokázána žádná
farmakologická aktivita.

Amlodipin je rozsáhle (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neúčinné metabolity.

Eliminace
Telmisartan je charakterizován biexponenciálním poklesem farmakokinetiky s terminálním poločasem
eliminace >20 hodin. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a v menší míře plocha pod křivkou
plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) rostou nerovnoměrně s dávkou. V doporučovaných
dávkách nebyla prokázána klinicky významná kumulace telmisartanu. Plazmatické koncentrace byly u žen
vyšší než u mužů, avšak bez významného vlivu na účinnost.

Po perorálním (a intravenózním) podání se telmisartan téměř výhradně eliminuje stolicí, většinou jako
nezměněná sloučenina. Kumulativní vylučování močí je <1 % dávky. Celková plazmatická clearance (Cltot) je
vysoká (přibližně 1000 ml/min) v porovnání s průtokem krve játry (kolem 1500 ml/min).

Eliminace amlodipinu z plazmy je bifázická s terminálním poločasem eliminace přibližně 30 až 50 hodin při
jedné dávce denně. Plazmatické hladiny rovnovážného stavu jsou dosaženy po nepřetržitém podávání po dobu
7-8 dní. 10 % amlodipinu v nezměněné formě a 60 % metabolitů amlodipinu se vylučuje močí.

Linearita/nelinearita
Nepředpokládá se, že by malé snížení AUC u telmisartanu mohlo vést ke snížení terapeutické účinnosti.
Neexistuje lineární závislost mezi dávkami a plazmatickými hladinami. Hodnoty Cmax a v menší míře i AUC
rostou nerovnoměrně při dávkách překračujících 40 mg.

Amlodipin vykazuje lineární farmakokinetiku.

Pediatrická populace (věk pod 18 let)
Nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci.

Pohlaví
Byly pozorovány rozdíly v plazmatických koncentracích v závislosti na pohlaví, s hodnotami Cmax přibližně
třikrát a AUC přibližně dvakrát vyššími u žen než u mužů.


Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu se mezi mladými a staršími pacienty neliší.
Čas k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je podobný u starších i mladších jedinců. U
starších pacientů má clearance amlodipinu tendenci k poklesu s výsledným nárůstem AUC a poločasu
eliminace.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byly pozorovány dvojnásobné
koncentrace telmisartanu v plazmě, avšak u pacientů s nedostatečností ledvin podstupujících dialýzu byly
pozorovány nižší plazmatické koncentrace. Telmisartan se u pacientů s renální nedostatečností do vysoké míry
váže na plazmatické bílkoviny a dialýzou jej nelze odstranit. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou
funkce ledvin nemění. Farmakokinetika amlodipinu není poruchou funkce ledvin významně ovlivněna.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické
dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.
Clearance amlodipinu je u pacientů s jaterní insuficiencí snížená a důsledkem je nárůst AUC
přibližně o 40-60 %.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k tomu, že se neklinické profily toxicity telmisartanu a amlodipinu nepřekrývají, u jejich kombinace
nebylo očekáváno žádné zhoršení toxicity. To bylo ověřeno v subchronické (13týdenní) toxikologické studii u
potkanů, u kterých byly testovány dávky 3,2/0,8, 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipinu.

Předklinické údaje dostupné pro jednotlivé komponenty této fixní kombinace jsou uvedeny dále.

Telmisartan
V předklinických studiích bezpečnosti po podání dávek, které vedly k expozici srovnatelné s klinickým
terapeutickým rozmezím, došlo u normotenzních zvířat ke snížení hodnot červeného krevního obrazu
(erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), změnám v renální hemodynamice (nárůst dusíku močoviny a
kreatininu v krvi), a ke zvýšení hladiny sérového draslíku. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a
jejich atrofie. U potkanů a psů byly rovněž zaznamenány změny žaludeční sliznice (eroze, ulcerace nebo
zánět). Těmto farmakologicky vyvolaným nežádoucím účinkům, známým z předklinického hodnocení jak
inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, tak antagonistů receptoru angiotenzinu II, bylo možné předejít
perorálním podáním fyziologického roztoku. U obou druhů byly pozorovány zvýšené hodnoty reninu v plazmě
a hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny, představující rovněž skupinový
účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II, zřejmě nemají
klinický význam.
Žádný jasný důkaz o teratogenním účinku nebyl pozorován, avšak v toxických dávkách telmisartanu byl zjištěn
vliv na postnatální vývoj potomků, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
Testy in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ani nebyl prokázán kancerogenní
účinek u potkanů a myší.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší ukázaly, že po podání dávek přibližně 50krát vyšších, než je maximální
doporučená dávka pro člověka v mg/kg, docházelo k opoždění vrhu, delšímu trvání vrhu a snížené době přežití
mláďat.

Porucha fertility
Neobjevil se žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipin-maleátem per os (samci byli léčeni

po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před spářením) v dávkách až 10 mg amlodipinu/kg/den (asi
8násobek* maximální doporučené dávky u lidí ve výši 10 mg/den na základě mg/m2).
V jiné studii u potkanů, ve které byl samcům po dobu 30 dnů podáván amlodipin-besilát v dávce
srovnatelné s dávkou pro člověka v mg/kg, bylo zjištěno snížení hladiny folikuly stimulujícího
hormonu a testosteronu v plazmě a rovněž snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid
a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze
Potkani a myši, jimž byl amlodipin podáván v potravě po dobu dvou let, a to v koncentracích vypočtených tak,
aby se dosáhlo výše denních dávek 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nevykazovali žádné známky karcinogenicity.
Nejvyšší dávka (u myší podobná jako maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2, u
potkanů dvojnásobek této dávky*) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale nikoli u potkanů.
Ve studiích mutagenity nebyly zjištěny žádné účinky související s přípravkem ani na úrovni genů, ani na
úrovni chromozomů.

*Na základě hmotnosti pacienta 50 kg


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg
Červený oxid železitý (E172)
80 mg/10 mg
Žlutý oxid železitý (E172)
Magnesium-stearát
Kukuřičný škrob
Manitol
Meglumin
Povidon K Bezvodý koloidní oxid křemičitý
Hydroxid sodný
Předbobtnalý kukuřičný škrob


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 tablet v Al/OPA/Al/PVC blistrech.


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

40 mg/5 mg: 58/438/20-C
80 mg/5 mg: 58/439/20-C
80 mg/10 mg 58/440/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 10.