Tasigna

Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Tasigna u pediatrických pacientů ve věku
od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu 5.2pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu nebo
s CML v akcelerované fázi nebo blastické krizi. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku
do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní na imatinib.

Způsob podání

Tasigna má být podávána dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užívána s jídlem. Tvrdé
tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po
užití dávky nemá být konzumována žádná potrava.

Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán
v jedné čajové lžičce jablečné šťávy Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná
šťáva
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Léčba nilotinibem je doprovázena trombocytopenií, neutropenií a anemií. Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo
intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního
obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně,
nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta
dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky
Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje srdeční komorovou
repolarizaci; délka naměřeného QT intervalu na EKG byla závislá na koncentraci.

V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali
300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od
výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány
epizody torsade de pointes.

V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a
netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného
QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U <1 % těchto pacientů byl
pozorován QTcF interval >500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de
pointes.

Ve studii na zdravých dobrovolnících se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna
střední zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms
žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes

Významné prodloužení QT intervalu se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se
silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a/nebo
s potravou účinek ještě zvyšovat. Prodloužení QT intervalu může vystavit pacienty riziku fatálního konce.

Přípravek Tasigna má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým QTc intervalem, nebo u kterých
je významné riziko vývoje prodloužení QTc intervalu, jako jsou pacienti:
- s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu.
- s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt
myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou
bradykardii.
- užívající antiarytmika nebo jiné látky, které prodlužují QT interval.

Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na QTc interval a provedení výchozího EKG před
zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být
upraveny před podáním přípravku Tasigna a mají být pravidelně sledovány během léčby.

Náhlá smrt

Méně časté případy intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo
onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním
maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky.
Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III
u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlé smrti.

Retence tekutin a edém

Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a
perikardiální efuze, byly pozorovány méně často diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních.
Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem
objeví příznaky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni
příslušným způsobem
Kardiovaskulární příhody

Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově
diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii
s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3-zahrnující periferní arteriální okluze 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denněnilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denněcerebrovaskulární příhody dávce 400 mg dvakrát denněu nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Měl by být vyhodnocen
kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem
sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních
rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba nehematologických toxicit
Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u
pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se
zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou
dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek
a příznaků aktivní infekce HBV
Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi

Předpoklady pro přerušení léčby
U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty,
e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL
transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení
možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.

Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu
Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být
prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi
s citlivostí alespoň MR 4,5 hodnoceny před a během období přerušení léčby
Ztráta velké molekulární odpovědi byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie nebo potvrzená ztráta MR 4 měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie je důvodem znovuzahájení léčby
během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít k relapsu,
údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování
hladin BCR-ABL a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise bod 4.2má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.

Laboratorní testy a monitorování

Krevní lipidy
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených
400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3-4; žádné zvýšení
stupně 3-4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je
v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy si prosím před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž
metabolizovány systémem CYP3A4.

Glukóza v krvi
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených
400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení
hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby přípravkem Tasigna se doporučuje stanovit hladinu
glukózy a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit lokálními standardy a doporučeními léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Přípravek Tasigna nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonavirupřípadě, že by léčba těmito látkami byla nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu
nilotinibem přerušit pečlivě sledovat z hlediska prodloužení QT intervalu
Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovanáexpozice nilotinibu až v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu by pacientům užívajícím
nilotinib měly být souběžně podávány alternativní léčivé látky s nižším potenciálem pro indukci
CYP3A4
Vliv potravy

Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Přípravek Tasigna nesmí být užíván
spolu s jídlem přijímána nejméně jednu hodinu po užití dávky léku. Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je
známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky
spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy
lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva
Porucha funkce jater

Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové
dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální jaterní funkcí.
Došlo ke zvýšení predikované Cmax nilotinibu v ustáleném stavu o 29 %, 18 %, respektive 22 %.
Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy aspartát-aminotransferázy horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin >1,5násobek horní hranice
normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti s poruchou funkce jater
by proto mohli mít zvýšenou expozici nilotinibu a mají být léčeni s opatrností
Sérová lipáza

Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje
opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a
mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.

Totální gastrektomie

Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená se zvážit častější sledování těchto pacientů.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby nilotinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu
Laktóza

Tvrdé tobolky Tasigna obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek
neměli užívat.

Pediatrická populace

U dětí byly pozorovány laboratorní abnormality s přechodným lehkým až středně těžkým zvýšením
hladin jaterních transamináz a celkového bilirubinu s vyšším výskytem než u dospělých, což
naznačuje vyšší riziko hepatotoxicity u pediatrické populace bilirubinu a jaterních transaminázZvýšená hladina bilirubinu a jaterních transamináz má být řízena dočasným snižováním dávky
nilotinibu, snížením dávky a/nebo přerušením léčby nilotinibem pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u pacientů léčených nilotinibem Doporučuje se pečlivé sledování růstu u pediatrických pacientů léčených nilotinibem.