PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
Tasigna 200 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 50 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 39,03 mg monohydrátu laktosy.

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 117,08 mg monohydrátu laktosy.

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 156,11 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky

Bílý až nažloutlý prášek v tvrdé želatinové tobolce s červeným neprůhledným víčkem a světle žlutým
tělem velikosti 4 s černým příčným potiskem „NVR/ABL“ na víčku.

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky

Bílý až nažloutlý prášek v červených neprůhledných tvrdých želatinových tobolkách, velikost s černým podélným potiskem „NVR/BCR“.

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky

Bílý až nažloutlý prášek ve světle žlutých neprůhledných tvrdých želatinových tobolkách velikosti 0 s
červeným podélným potiskem „NVR/TKI“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tasigna je indikován k léčbě:
- dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií
- dospělých pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského
chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu zahrnující imatinib.
Údaje o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.
- pediatrických pacientů s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří
jsou rezistentní nebo nesnášeli předchozí léčbu zahrnující imatinib.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML.

Dávkování
Léčba má trvat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity.

Pokud dojde k vynechání dávky, pacient nemá dávku zdvojnásobovat, ale má užít další obvyklou
předepsanou dávku.

Dávkování u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
Doporučená dávka je:
- 300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi.
- 400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou nebo akcelerovanou fází CML, kteří jsou
rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu.

Dávkování u pediatrických pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
Dávkování u pediatrických pacientů je individuální a počítá se podle plochy povrchu těla Doporučená dávka nilotinibu je 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku
kombinovat různé síly přípravku Tasigna tvrdé tobolky.

Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let. Neexistují žádné údaje u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických
pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerují imatinib.

Tabulka 1 Dávkování nilotinibu u dětí, 230 mg/m2 dvakrát denně

Plocha povrchu těla
Dávka v miligramech
Až do 0,32 m2 50 mg
0,33 – 0,54 m2 100 mg
0,55 – 0,76 m2 150 mg
0,77 – 0,97 m2 200 mg
0,98 – 1,19 m2 250 mg
1,20 – 1,41 m2 300 mg
1,42 – 1,63 m2 350 mg
≥1,64 m2 400 mg

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni
nilotinibem v první linii léčby, a kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského
chromozomu dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před
přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě
pacientů s CML
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL
transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých
týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů
musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní
molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici MR 4,5
U pacientů se ztrátou MR 4 transkriptů monitorovány každé 2 týdny do té doby, než se hladiny BCR-ABL navrátí do rozmezí
MR 4 a MR 4,5. Pacienti se stálou hladinou BCR-ABL traskriptů mezi MMR a MR 4 po dobu
minimálně 4 po sobě jdoucích měřeních se mohou vrátit do původního plánu sledování.

Pacienti, kteří ztratí MMR, musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta
remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena v dávce 300 mg dvakrát denně nebo ve snížené
dávce 400 mg jednou denně, pokud měl pacient dávku sníženou před přerušením terapie. Pacientům,
kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně
do té doby, než se znovu objeví MMR, a dále každých 12 týdnů
Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli
setrvalé hluboké molekulární odpovědi imatinibem
Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského
chromozomu hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení
terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML 5.1
U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL
transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých
týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů
musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní
molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici MR 4,5
Pacienti s potvrzenou ztrátou MR 4 ztrátou velké molekulární odpovědi během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena
dávkou 300 mg nebo 400 mg dvakrát denně. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají
být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví předchozí
velká molekulární odpověď nebo MR 4, a dále každých 12 týdnů
Úprava nebo modifikace dávkování
Přípravek Tasigna může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické
toxicity tabulka 2
Tabulka 2 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

Dospělí pacienti s
nově
diagnostikovanou
CML v chronické
fázi při 300 mg
dvakrát denně a
imatinib-rezistentní
nebo intolerantní
CML v chronické
fázi při 400 mg
dvakrát denně
ANC* <1,0 x 109/l a/nebo počet
trombocytů <50 x 109/l
1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí
být monitorován krevní obraz.
2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou,
pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 109/l
a/nebo počet trombocytů >50 x 109/l.
3. Jestliže počet krevních elementů zůstává
nízký, může být třeba snížit dávku na
400 mg jednou denně.
Dospělí pacienti s
imatinib-rezistentní
nebo intolerantní
CML v akcelerované
fázi při 400 mg
dvakrát denně
ANC* <0,5 x 109/l a/nebo počet
trombocytů <10 x 109/l

1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí
být monitorován krevní obraz.
2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou,
pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 109/l
a/nebo počet trombocytů >20 x 109/l.
3. Jestliže počet krevních elementů zůstává
nízký, může být třeba snížit dávku na
400 mg jednou denně.
Paediatričtí pacienti
s nově
diagnostikovanou
CML v chronické
fázi při 230 mg/mdvakrát denně a
imatinib-rezistentní
nebo intolerantní
CML v chronické
fázi při 230 mg/mdvakrát denně
ANC* <1,0 x 109/l a/nebo počet
trombocytů <50 x 109/l
1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí
být monitorován krevní obraz.
2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou,
pokud je do 2 týdnů ANC >1,5 x 109/l a/nebo
počet trombocytů >75 x 109/l.
3. Jestliže počet krevních elementů zůstává
nízký, může být třeba snížit dávku na
230 mg/m2 jednou denně.
4. Jestliže i po snížení dávky dojde k nežádoucí
reakci, zvažte přerušení léčby.
*ANC= absolutní počet neutrofilů

Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být
podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni. Pokud u
dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi byla předchozí dávka 300 mg
dvakrát denně, nebo 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinibem-rezistentní nebo
intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, nebo 230 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických
pacientů, dávkování může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně u dospělých pacientů a u
pediatrických pacientů dávkou 230 mg/m2 jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud byla
předchozí dávka u dospělých pacientů 400 mg jednou denně, nebo u pediatrických pacientů
230 mg/m2 jednou denně, měla by být léčba přerušena. Pokud je to klinicky vhodné, má se zvážit
opětovné navýšení dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u dospělých nově diagnostikovaných
pacientů s CML v chronické fázi, nebo na 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů
s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi nebo u pediatrických
pacientů na 230 mg/m2 dvakrát denně.

Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3-4 má být dávka u dospělých
pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů musí být
léčba přerušena až do stupně 1. Potom pokud byla předchozí dávka 230 mg/m2 dvakrát denně, může
být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/mjednou denně, léčba má být přerušena. Hladiny sérové lipázy mají být vyšetřovány jednou měsíčně
nebo dle klinické potřeby
Zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz na
stupeň 3-4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena.
U pediatrických pacientů je při zvýšení bilirubinu na stupeň ≥2 nebo zvýšení jaterních transamináz na
stupeň ≥3 třeba léčbu přerušit, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň 1. Pokud byla předchozí dávka
230 mg/m2 dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m2 jednou denně. Jestliže
předchozí dávka byla 230 mg/m2 jednou denně a návratnost do stupně 1 trvá déle než 28 dnů, léčba
má být přerušena. Hladiny bilirubinu a jaterních transamináz mají být vyšetřovány jednou měsíčně
nebo dle klinické potřeby.

Zvláštní populace
Starší lidé
V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově
diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30 % jedinců ve studii fáze II u pacientů
s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a
starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů ≥65 let ve
srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebyly klinické studie provedeny.
Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u
pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížení celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater
Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů se
zhoršenou funkcí jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti se zhoršenou funkcí jater mají být
léčeni s opatrností
Srdeční poruchy
Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardiebyli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční
poruchou
Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin celkového cholesterolu v séru Lipidový profil má být stanoven před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocován v měsících 3 a po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby.

Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin glukózy v krvi krvi mají být stanoveny před zahájením léčby nilotinibem a sledovány během léčby.

Pediatrická populace
Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Tasigna u pediatrických pacientů ve věku
od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu 5.2pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu nebo
s CML v akcelerované fázi nebo blastické krizi. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných
pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku
do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní na imatinib.

Způsob podání

Tasigna má být podávána dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užívána s jídlem. Tvrdé
tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po
užití dávky nemá být konzumována žádná potrava.

Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán
v jedné čajové lžičce jablečné šťávy Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná
šťáva
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Léčba nilotinibem je doprovázena trombocytopenií, neutropenií a anemií. Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo
intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního
obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně,
nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta
dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky
Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje srdeční komorovou
repolarizaci; délka naměřeného QT intervalu na EKG byla závislá na koncentraci.

V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali
300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od
výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány
epizody torsade de pointes.

V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a
netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného
QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U <1 % těchto pacientů byl
pozorován QTcF interval >500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de
pointes.

Ve studii na zdravých dobrovolnících se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna
střední zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms
žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes

Významné prodloužení QT intervalu se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se
silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a/nebo
s potravou účinek ještě zvyšovat. Prodloužení QT intervalu může vystavit pacienty riziku fatálního konce.

Přípravek Tasigna má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým QTc intervalem, nebo u kterých
je významné riziko vývoje prodloužení QTc intervalu, jako jsou pacienti:
- s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu.
- s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt
myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou
bradykardii.
- užívající antiarytmika nebo jiné látky, které prodlužují QT interval.

Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na QTc interval a provedení výchozího EKG před
zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být
upraveny před podáním přípravku Tasigna a mají být pravidelně sledovány během léčby.

Náhlá smrt

Méně časté případy intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo
onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním
maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky.
Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III
u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlé smrti.

Retence tekutin a edém

Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a
perikardiální efuze, byly pozorovány méně často diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních.
Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem
objeví příznaky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni
příslušným způsobem
Kardiovaskulární příhody

Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově
diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii
s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3-zahrnující periferní arteriální okluze 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denněnilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denněcerebrovaskulární příhody dávce 400 mg dvakrát denněu nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Měl by být vyhodnocen
kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem
sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních
rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba nehematologických toxicit
Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u
pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se
zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou
dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek
a příznaků aktivní infekce HBV
Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu
v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi

Předpoklady pro přerušení léčby
U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty,
e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL
transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení
možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.

Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu
Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být
prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi
s citlivostí alespoň MR 4,5 hodnoceny před a během období přerušení léčby
Ztráta velké molekulární odpovědi byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie nebo potvrzená ztráta MR 4 měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie je důvodem znovuzahájení léčby
během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít k relapsu,
údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování
hladin BCR-ABL a kompletní krevní obraz s diferenciálem k detekci možné ztráty remise bod 4.2má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.

Laboratorní testy a monitorování

Krevní lipidy
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených
400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3-4; žádné zvýšení
stupně 3-4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je
v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy si prosím před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž
metabolizovány systémem CYP3A4.

Glukóza v krvi
Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených
400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení
hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby přípravkem Tasigna se doporučuje stanovit hladinu
glukózy a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit lokálními standardy a doporučeními léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Přípravek Tasigna nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonavirupřípadě, že by léčba těmito látkami byla nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu
nilotinibem přerušit pečlivě sledovat z hlediska prodloužení QT intervalu
Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovanáexpozice nilotinibu až v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu by pacientům užívajícím
nilotinib měly být souběžně podávány alternativní léčivé látky s nižším potenciálem pro indukci
CYP3A4
Vliv potravy

Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Přípravek Tasigna nesmí být užíván
spolu s jídlem přijímána nejméně jednu hodinu po užití dávky léku. Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je
známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky
spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy
lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva
Porucha funkce jater

Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové
dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální jaterní funkcí.
Došlo ke zvýšení predikované Cmax nilotinibu v ustáleném stavu o 29 %, 18 %, respektive 22 %.
Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy aspartát-aminotransferázy horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin >1,5násobek horní hranice
normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti s poruchou funkce jater
by proto mohli mít zvýšenou expozici nilotinibu a mají být léčeni s opatrností
Sérová lipáza

Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje
opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a
mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.

Totální gastrektomie

Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená se zvážit častější sledování těchto pacientů.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby nilotinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu
Laktóza

Tvrdé tobolky Tasigna obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek
neměli užívat.

Pediatrická populace

U dětí byly pozorovány laboratorní abnormality s přechodným lehkým až středně těžkým zvýšením
hladin jaterních transamináz a celkového bilirubinu s vyšším výskytem než u dospělých, což
naznačuje vyšší riziko hepatotoxicity u pediatrické populace bilirubinu a jaterních transaminázZvýšená hladina bilirubinu a jaterních transamináz má být řízena dočasným snižováním dávky
nilotinibu, snížením dávky a/nebo přerušením léčby nilotinibem pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u pacientů léčených nilotinibem Doporučuje se pečlivé sledování růstu u pediatrických pacientů léčených nilotinibem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Tasigna může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je
erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie indikováno. Může být podáván s hydroxykarbamidem podání klinicky indikováno.

Nilotinib je metabolizován převážně játry, kde se na oxidativním metabolismu zřejmě podílí hlavně
CYP3A4. Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které
působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru

Současné podání nilotinibu a imatinibu účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18 % až 39 % a zvýšení AUC
nilotinibu o 18 % až 40 %. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné.

Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla
expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu nemají být současně podávány silné inhibitory
CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a
telithromycinu inhibitory CYP3A4. Mělo by se uvažovat o alternativních přípravcích, která nemají žádné nebo mají
minimální inhibiční účinky na CYP3A4.

Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru

Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %.
Rifampicin a nilotinib se nemají užívat současně.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 fenobarbital a třezalka tečkovanáexpozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat o
výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.

Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů,
kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční
pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové
pumpy.

Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg nilotinibu 10 hodin
po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu.
V případě nutného souběžného užívání může být H2 blokátor podáván přibližně 10 hodin před a
přibližně 2 hodiny po podání přípravku Tasigna.

Ve stejné studii podávání antacid po jednorázové dávce 400 mg nilotinibu také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to
nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání
přípravku Tasigna.


Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem

Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1,
s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9
V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého
substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmokokinetických parametrů
nebo farmokodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas normalizovaný poměr dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně
pravděpodobná. Protože není dostatek údajů o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby
nilotinibem
U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní
systémovou expozici respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném
podávání s nilotinibem dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léčivých přípravků primárně
metabolizovaných CYP3A4 CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimuss nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.

Kombinace nilotinibu se statiny, které jsou eliminovány hlavně prostřednictvím CYP3A4, může zvýšit
potenciál pro statinem indukovanou myopatii, včetně rhabdomyolýzy.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat QT interval

Nilotinib má být podáván opatrně pacientům s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může
prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron,
disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné přípravky, které mohou vést k prodloužení QT
intervalu, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin bod 4.4
Interakce s potravou

Absorpce a biodostupnost nilotinibu jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným
zvýšením koncentrace v séru je známo, že inhibují CYP3A4, nemají být požívány.

Pediatrická populace

Interakce byly provedeny pouze u dospělé populace.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby nilotinibem používat vysoce
účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu podáván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek podáván
během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Pokud žena léčena nilotinibem plánuje otěhotnět, má být zvážena možnost vysazení léčby na základě
kritérií způsobilých pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4. Existuje omezené množství
dat týkajících se těhotenství v období remise bez léčby TFR otěhotnět, musí být informována o možné nutnosti opětovného zahájení léčby nilotinibem během
těhotenství
Kojení

Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u
zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka nelze vyloučit, ženy nemají kojit během léčby přípravkem Tasigna a 2 týdny po poslední dávce.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tasigna nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je doporučeno,
aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním
vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud
nežádoucí účinky přetrvávají
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na shromážděných údajích od 3 422 pacientů léčených přípravkem
Tasigna ve 13 klinických studiích ve schválených indikacích: dospělí a pediatričtí pacienti s nově
diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií chromozomakcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo
netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib pacienti s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo
netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib představují 9 039,34 pacientoroků expozice.

Bezpečnostní profil nilotinibu je konzistentní ve všech indikacích.

Nejčastější nežádoucí účinky hlavy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány
pomocí následující konvence: velmi časté <1/100nelze určit
Tabulka 3 Nežádoucí účinky

Infekce a infestace
Velmi časté: Infekce horních cest dýchacích Časté: Folikulitida, bronchitida, kandidóza gastroenteritida, infekce močových cest
Méně časté: Herpetické infekce, anální absces, kandidóza sepse, subkutánní absces, tinea pedis
Vzácné: Reaktivace hepatitidy B
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Méně časté: Kožní papilom
Vzácné: Orální papilom, paraproteinemie
Poruchy krve a lymfatického sytému
Velmi časté: Anemie, trombocytopenie
Časté: Leukopenie, leukocytóza, neutropenie, trombocytemie
Méně časté: Eozinofilie, febrilní neutropenie, lymfopenie, pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté: Hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
Velmi časté: Porucha růstu
Časté: Hypotyreóza
Méně časté: Hypertyreóza
Vzácné: Sekundární hyperparatyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Dysbalance elektrolytů hypokalemii, hyponatremii, hypokalcemii, hyperkalcemii, hyperfosfatemiidiabetes mellitus, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie,
hypertriacylglycerolemie, snížená chuť k jídlu, dna, hyperurikemie,
hypofosfatemie Méně časté: Dehydratace, zvýšená chuť k jídlu, dyslipidemie, hypoglykemie
Vzácné: Porucha chuti k jídlu, syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese, insomnie, anxieta
Méně časté: Amnézie, stav zmatenosti, dezorientace
Vzácné: Dysforie
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závratě, hypestezie, parestezie, migréna
Méně časté: Cerebrovaskulární příhoda, intrakraniální/cerebrální krvácení, ischemická
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, mozkový infarkt, ztráta
vědomí letargie, periferní neuropatie, syndrom neklidných nohou, paralýza obličeje
Vzácné: Stenóza v oblasti bazilární tepny, edém mozku, optická neuritida
Poruchy oka
Časté: Konjunktivitida, suché oči Méně časté: Porucha vidění, krvácení do spojivky, snížená ostrost vidění, otok očních
víček, blefaritida, fotopsie, alergická konjunktivitida, diplopie, krvácení do
oka, bolest oka, svědění oka, otok oka, poškození povrchu oka, periorbitální
edém, fotofobie
Vzácné: Chorioretinopatie, edém papily
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo, bolest ucha, tinitus
Méně časté: Zhoršení sluchu Srdeční poruchy
Časté: Angina pectoris, arytmie flutteru, ventrikulární extrasystol, tachykardie, fibrilace síní, bradykardiepalpitace, prodloužení QT intervalu na EKG, onemocnění koronárních arterií
Méně časté: Infarkt myokardu, srdeční šelest, perikardiální výpotek, srdeční selhání,
diastolická dysfunkce, blokáda levého Tawarova raménka, perikarditida
Vzácné: Cyanóza, snížení ejekční frakce
Není známo: Ventrikulární dysfunkce
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze, návaly, periferní arteriální okluzivní choroba
Méně časté: Hypertenzní krize, intermitentní klaudikace, periferní arteriální stenóza,
hematom, arterioskleróza, hypotenze, trombóza
Vzácné: Hemoragický šok
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost, námahová dušnost, epistaxe, orofaryngeální bolest
Méně časté: Plicní edém, pleurální výpotek, intersticiální plicní onemocnění, pleurální
bolest, pleuritida, podráždění hrdla, dysfonie, plicní hypertenze, sípot
Není známo: Faryngolaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, bolest v horní části břicha, zácpa, průjem, zvracení
Časté: Pankreatitida, abdominální diskomfort, abdominální distenze, flatulence,
bolest břicha, dyspepsie, gastritida, gastroezofageální reflux, hemoroidy,
stomatitida
Méně časté: Gastrointestinální krvácení, meléna, ulcerace v ústech, ezofageální bolest,
sucho v ústech, citlivost zubů žaludeční vřed, gingivitida, hiátová hernie, rektální krvácení
Není známo: Perforace gastrointestinálního vředu, hematemeza, jícnový vřed, ulcerózní
ezofagitida, retroperitoneální hemoragie, subileus
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Hyperbilirubinemie Časté: Abnormální jaterní funkce
Méně časté: Hepatotoxicita, toxická hepatitida, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Vyrážka, pruritus, alopecie
Časté: Noční pocení, ekzém, kopřivka, hyperhidróza, kontuze, akné, dermatitida
Méně časté: Exfoliativní vyrážka, poléková vyrážka, bolest kůže, ekchymóza, otok
obličeje, puchýře, kožní cysty, erythema nodosum, hyperkeratóza, petechie,
fotosenzitivita, psoriáza, změna barvy kůže, exfoliace kůže, hyperpigmentace
kůže, hypertrofie kůže, kožní vřed
Vzácné: Erythema multiforme, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, hyperplazie
mazových žláz, atrofie kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Myalgie, artralgie, bolest zad, bolest končetin
Časté: Muskuloskeletální bolest hrudníku, bolest svalů a kostí, bolest šíje, svalová
slabost, svalové křeče, bolest kostí
Méně časté: Muskuloskeletální ztuhlost, otok kloubů, artritida, bolest v boku
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Polakisurie, dysurie
Méně časté: Urgentní močení, nykturie, chromaturie, hematurie, renální selhání, močová
inkontinence
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Erektilní dysfunkce, menoragie
Méně časté: Bolest prsů, gynekomastie, otok bradavky
Vzácné: Indurace prsu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava, pyrexie
Časté: Bolest na hrudi diskomfort, malátnost, astenie a periferní edém, zimnice, onemocnění
podobné chřipce
Méně časté: Otoky obličeje, gravitační otoky, pocit změny tělesné teploty horka, pocit chladuVzácné: Náhlá smrt
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená lipáza
Časté: Snížení hladiny hemoglobinu, zvýšená amyláza v krvi, zvýšená
aspartát-aminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená
gamaglutamyltransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, snížená tělesná
hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená hladina kreatininu, zvýšená
hladina celkového cholesterolu
Méně časté: Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny v
krvi, zvýšená hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi, zvýšení
parathormonu v krvi, zvýšená hladina triacylglycerolů, snížená hladina
globulinů, zvýšená hladina cholesterolu zvýšená hladina troponinu
Vzácné: Snížená hladina glukózy v krvi, snížená hladina inzulinu v krvi, zvýšená
hladina inzulinu v krvi, snížená hladina inzulin C-peptidu
Poznámka: V pediatrických studiích nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlá smrt
Méně časté případy při podávání z humánních důvodů u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické
nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů
s významnými kardiálními rizikovými faktory
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Pediatrická populace

Bezpečnost nilotinibu u pediatrických pacientů s přítomností filadelfského chromozomu 60 měsíců nežádoucích účinků obecně shodná s frekvencí pozorovanou u dospělých, s výjimkou
hyperbilirubinemie/zvýšené hladiny bilirubinu transamináz než u dospělých pacientů. Během léčby je třeba sledovat hladiny bilirubinu a jaterních transamináz

Růstová retardace u pediatrických pacientů
Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u osmi pacientů alespoň dvou hlavních percentilních linií od výchozí hodnotynově diagnostikovaných pacientů a 59,9 měsíců u pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo
imatinib intolerantní Ph+ CML-CPvýchozí hodnoty a tři pacienti Nežádoucí účinky spojené se zpomalením růstu byly hlášeny u 3 pacientů pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný
počet tvrdých tobolek Tasigny v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se
neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno úplné
uzdravení pacienta.

V případě předávkování by měl být pacient pozorován a měla by mu být poskytnuta vhodná podpůrná
léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL
ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku

Nilotinib je účinný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích
i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou
váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity
nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně
leukemických buněk s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib
po perorálním podání samostatně redukuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití.

Farmakodynamické účinky

Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s
výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací
dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML
Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu
BCR-ABL PDGFR KIT
20 69
Klinická účinnost

Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti
nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově
diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli
diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou
hydroxykarbamidu nilotinibu 300 mg dvakrát denně 400 mg jednou denně
Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let
v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. 12,8 % pacientů bylo starších 65 let
v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni
s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem
400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni
s imatinibem 400 mg jednou denněAsiaté.

Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů předčasném ukončení léčby pacienta60 a 72 měsíců léčby terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl
593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a
400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi 12 měsících. MMR byla definovaná jako ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice měřená RQ-PCR, což odpovídá ≥3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí
úrovně. Výskyt MMR ve 12 měsících byl statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát
denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně MMR ve 12 měsících byl také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve
srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně
Procento výskytu MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib
300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %,
12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.

Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5.

Tabulka 5 Výskyt MMR

Nilotinib
300 mg dvakrát
denně
n=Nilotinib
400 mg dvakrát
denně
n=Imatinib
400 mg jednou
denně
n=MMR ve 12 měsících
Odpověď MMR ve 24 měsících
Odpověď MMR ve 36 měsících2
Odpověď MMR ve 48 měsících3
Odpověď MMR v 60 měsících4
Odpověď MMR v 72 měsících5
Odpověď Cochran-Mantel-Haenszelův <0,2 Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve
36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibemchybějících/nehodnotitelných stanovení PCR nebo ukončení před 36. měsícem léčby Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 305 skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát
denně a 119 ve skupině s imatinibem48 měsíců Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 332 skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát
denně a 130 ve skupině s imatinibematypických transkriptů ve výchozím stavu 5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 395 skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg
dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibemvyšetření bodem 72 měsíců

Kumulativní výskyt MMR v různých časových bodech zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů
Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR

























Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstal ve všech časových bodech výskyt MMR
konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.

V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % hodnot BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší poměr
celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární
odpovědi
Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR
v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně
v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou
denně
Podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS v různých
časových bodech, jsou uvedené v tabulce 6 a poměry pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí
≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS během různých časových období, jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3.
Molekulární odpověď ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS odpovídá poklesu hladiny BCR-ABL transkriptů
o ≥4 log, respektive pokles o ≥4,5 log od standardizovaného výchozího stavu.

6 12 18 24 30 36 42 48 54 Měsíce od randomizace
Kumulativní výskyt
MMR, %

66


Během 1 roku
Během 2 let Během 3 let
Během 4 let Během 5 let
55 %; P < 0,0001
71 %; P < 0,0001 73 %; P < 0, 76 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,
60 %
56 % 53 %
44 %
27 %
61 %;
P < 0,0001
70 %; P < 0,0001 73 %; P < 0, 77 %; P < 0,
51 %;
P < 0,Nilotinib 300 mg dvakrát denně Nilotinib 400 mg dvakrát denně Imatinib 400 mg jednou denně Během 6 let
79 %; P < 0,61 %
77 %; P < 0,Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi ≤0,01% ≤0,0032%
Nilotinib 300 mg dvakrát denně
n=Nilotinib
400 mg dvakrát denně
n=Imatinib
400 mg jednou denně
n= ≤0,01 % ≤0,0032 % ≤0,01 % ≤ 0,0032 % ≤0,01 % ≤0,0032 %
Ve 12 měsících 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,Ve 24 měsících 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,Ve 36 měsících 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,Ve 48 měsících 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,V 60 měsících 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,V 72 měsících 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,
Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,01%
























6 12 18 24 30 36 42 48 54 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi
-ABL
≤0.01%
v mezinárodním měřítku

66

39 %; P < 0,50 %; P < 0,56 %; P < 0,66 %; P < 0,42 %
32 %
26 %
18 %
6%
33 %;
P < 0,44 %;
P < 0,50 %; P < 0,63 %;
P < 0,43 %
67 %; P < 0,65 %; P < 0,20 %; P < 0,

15 %; P = 0,Měsíce od randomizace
Nilotinib 300 mg dvakrát denně Nilotinib 400 mg dvakrát denně Imatinib 400 mg jednou denně Během 1 roku
Během 2 let
Během 3 let
Během 4 let
Během 5 let Během 6 let
Obrázek 3 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,0032%
























Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď
po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % dvakrát denně a 88,0 %
Kompletní cytogenetická odpověď základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažený výskyt CCyR ve 12 měsících
pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7.

Podíl dosažení CCyR během 24 měsíců dřívedvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.

6 12 18 24 30 36 42 48 54 66

25 %; P < 0,32 %; P < 0,40 %; P < 0,54 %; P < 0,31 %
23 %
15 %
%
% 19 %; P = 0,28 %;
P = 0,37 %;
P = 0,52 %;
P < 0,33 %
56 %; P < 0,55 %; P < 0,11 %; P < 0,7 %; P < 0, Kumulativní výskyt molekulární odpovědi
4.
-ABL
≤0.0032%
v mezinárodním měřítku

Nilotinib 300 mg dvakrát denně Nilotinib 400 mg dvakrát denně Imatinib 400 mg jednou denně Měsíce od randomizace
Během 1 roku Během 2 let
Během 3 let
Během 4 let
Během 5 let Během 6 let
Tabulka 7 Nejlepší hodnoty CCyR

Nilotinib
300 mg dvakrát
denně
n=Nilotinib
400 mg dvakrát
denně
n=Imatinib
400 mg jednou
denně
n=Během 12 měsíců
Odpověď Žádná odpověď 19,9 22,1 35,CMH test p-hodnoty pro výskyt
odpovědi jednou denně<0,0001 0,0005
Během 24 měsíců
Odpověď Žádná odpověď 13,1 15,3 23,CMH test p-hodnoty pro výskyt
odpovědi jednou denně0,0018 0,0160

Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců
mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % dvakrát denně, 98,7 %
Progrese do akcelerované fáze od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo
blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize
v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně,
u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně.
Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících
byly 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR=0,2457 a stratifikovaný log-rank p=0,mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denněléčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC.

Při zahrnutí klonální evoluce jako kriteria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické
krize během léčby v době hodnocení celkem 25 pacientů denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou
denněklonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % p=0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a
stratifikovaný log-rank p=0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně
Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denněv 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,4632 a stratifikovaný log-rank p=0,0314 mezi
nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibems CML, odhadovaná procenta celkového přežití v 72 měsících byla 97,7 %, 98,5 % a 93,9 %
HR=0,2433 a stratifikovaný log-rank p=0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem
Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi
Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost
nilotinibu u dospělých pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými
větvemi pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na 321 pacientech
v chronické fázi léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP podáván kontinuálně hodinu po aplikaci přípravkuonemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně
bylo povoleno.

Tabulka 8 Trvání expozice nilotinibu

Chronická fáze
n=Akcelerovaná fáze
n=Medián trvání léčby ve dnech

Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi cytogenetické odpovědi progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu
zahrnovala pacienty, kteří přerušili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a nedosáhli velké
cytogenetické odpovědi v době vstupu do studie.

Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib nesnášelo.
Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými
cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u
kterých selhala orgánová transplantace 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla 600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 %
pacientů dostávalo dávky imatinibu 800 mg/den.

Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů

Chronická fáze
Akcelerovaná fáze
Medián doby od diagnózy v měsících
Imatinib
Rezistentní
Netolerující bez MCyR

226 95
109 27 Medián doby léčby imatinibem ve
dnech
Předchozí hydroxyurea 83 % 91 %
Předchozí interferon 58 % 50 %
Předchozí transplantace kostní dřeně 7 % 8 %
* Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.

Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi odpověď signifikantní snížení na <35% Ph+ metafází buněk. Kompletní hematologická odpověď cíl. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi potvrzená hematologická odpověď žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.

Chronická fáze
Výskyt MCyR byl u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během
měsíců doby do dosažení CCyR lehce přesáhl 3 měsíce MCyR 77 % dosažen. Ve 24. měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR
rychleji dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního
celkového přežití pacientů s CML-CP bylo 87 %.

Akcelerovaná fáze
Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR při
léčbě nilotinibem časně 24,2 měsíceodpovědi dříve dosáhli.Výskyt MCyR byl 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve
24. měsíci stále vykazovalo MCyR 63 % dosáhli. Medián trvání MCyR byl 32,7 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního celkového přežití
pacientů s CML-AP bylo70 %.

Výskyty odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Odpovědi u CML

odpovědiChronická fáze

Akcelerovaná fáze

Netoleruj
ící
Rezistent
ní
Celkem
Netolerují
cí
Rezistentn
í
Celkem*
Hematologická
odpověď Souhrnně Kompletní
NEL
Návrat do CP
-
87 -
65 -
-

48 51 50 Cytogenetická
odpověď Velká Kompletní
Částečná
57 49 51 33 29 30 NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně
114 CP pacientů mělo výchozí CHR a nebyli proto hodnotitelní z hlediska kompletní hematologické
odpovědi
* Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.

Data o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byly
také zahrnuty samostatné léčebné větve za účelem hodnotit Tasigna ve skupině pacientů v CP a AP,
kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor
tyrosinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U
11 pacientů v AP, hodnocených z hlediska účinnosti, vedla léčba k HR celkově u 36 % nemocných.

Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v
chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací.
Přípravek Tasigna prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s
rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.

Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi,
kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli
léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí
monitorování hladin BCR-ABL transkriptů skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů Celkem 190 z 215 pacientů molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujících kritérií:
- hodnoty za 4 poslední čtvrtletí - poslední hodnota byla MR 4,5 ABL/ABL ≤0,01 % IS
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení
TFR fáze
Tabulka 11 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem v první linii léčby

Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze Týdny od začátku TFR 48 týdnů 264 týdnů
Pacienti s MMR 98 44,2; 58,9]79[2] 34,5; 48,9Pacienti, kteří ukončili TFR 93 [1] kvůli ztrátě MMR 88 z ostatních důvodů 5 Pacienti, kteří opětovně zahájili léčbu
po ztrátě MMR
86 opětovné dosažení MMR 85 opětovné dosažení MR 4,5 76 [1] Jeden pacient neztratil MMR do 48. týdne, ale ukončil fázi TFR.
[2] U dvou pacientů nebylo hodnocení PCR dostupné v týdnu 264, proto jejich odpověď nebyla
zohledněna v analýze 264. týdne ukončení sběru dat.

Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a
12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní výskyt opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po
opětovném zahájení léčby byl 97,8 % 91,2 %
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]
Obrázek 4 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera analýza























Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké
molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem
V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří
užívali inhibitory tyrosinkinázy více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba
nilotinibem po dobu alespoň 2 letmonitorování hladin BCR-ABL transkriptů skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů Celkem 126 ze 163 pacientů molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujícího kritéria:
- hodnoty za 4 poslední čtvrtletí
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo
ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.

Přežití bez léčby

192 168 0 96 0 72 48 24 312 288 216 240 264 Doba od TFR V riziku : Události
Pat Evt Cen 190 99 Cenzorovaná pozorování
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Tabulka 12 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem po předchozí léčbě imatinibem

Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze Týdny od začátku TFR 48 týdnů 264 týdnů
pacienti s MMR, nepotvrzená ztráta
MR 4,0 a bez opětovné léčby
nilotinibem
73 48,8; 66,7]54 CI: 34,1; 52,0]Pacienti, kteří ukončili TFR 53 74 [1]
kvůli potvrzené ztrátě MR 4,0 nebo
ztrátě MMR
53 z ostatních důvodů 0 Pacienti s opětovně začínající léčbou po
ztrátě MMR nebo potvrzené ztrátě
MR 4,51 opětovné dosažení MR 4,0 48 opětovné dosažení MR 4,5 47 [1] dva pacienti měli MMR PCR hodnocení.

Na základě Kaplan-Meierových analýz byla průměrná doba léčby nilotinibem pro opětovné dosažení
MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů výskyt opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byl 94,9 %

Medián přežití bez léčby
Obrázek 5 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera analýza






















Pat Evt Cen 126 63 Cenzorovaná pozorování
192 168 96 72 48 24 312 288 216 240 264 Doba od TFR
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:V riziku : Události
Přežití bez léčby

Pediatrická populace

V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podán celkem 58 pacientům ve věku od
do <18 let chromozomu a 33 pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní CML v
chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomuzaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg Klíčová data ze studie jsou uvedena v tabulce 13.

Tabulka 13 Souhrn dat hlavní pediatrické studie s nilotinibem

Nově diagnostikovaní Ph+
CML-CP pacienti
Rezistentní nebo intolerantní
Ph+ CML-CP pacienti
Medián doby léčby v měsících,
51,9 Medián dávky 377,0 Relativní síla dávky plánované dávce 230 mg/mdvakrát denně

Medián Počet pacientů s >90% 12 MMR ≤0,1% ISCI60 %, MMR v cyklu 12, MMR v cyklu 66, Medián doby MMR v měsících
5,56 Počet pacientů cyklu 14 Počet pacientů ≤0,0032% ISPotvrzená ztráta MMR u
pacientů, kteří dosáhli MMR
z 19 Žádný z Akutní mutace během léčby Žádný Žádný
Progrese onemocnění během
léčby
pacient dočasně odpovídal
technické definici pro progresi
do AP/BC*
pacient progredoval do
AP/BC po 10,1 měsících léčby
Celkové přežití
Počet případů 0 Úmrtí během léčby 3 Úmrtí během následného
období přežití
Nelze odhadnout Nelze odhadnout
* jeden pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC bazofilních granulocytů13 dní během prvního cyklucyklech léčby nilotinibem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vrcholové koncentrace nilotinibu je dosaženo za 3 hodiny po perorálním podání. Absorpce nilotinibu
po perorálním podání byla přibližně 30 %. Absolutní biologická dostupnost nilotinibu nebyla
stanovena. V porovnání s perorálním roztokem tobolky s nilotinibem přibližně 50 %. Pokud byl zdravým dobrovolníkům podán přípravek Tasigna s
jídlem, zvýšila se Cmax nilotinibu o 112 % a plocha pod křivkou koncentrace v séru srovnání s podáním přípravku Tasigna nalačno. Po podání přípravku Tasigna 30 minut nebo 2 hodiny
po jídle stoupla biologická dostupnost nilotinibu o 29 %, respektive o 15 %
Absorpce nilotinibu s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií.

Distribuce

Poměr krev/plazma nilotinibu je 0,71. Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické
proteiny přibližně 98 %.

Biotransformace

Hlavní metabolické cesty, zjištěné u zdravých dobrovolníků, jsou oxidace a hydroxylace. Nilotinib je
hlavní cirkulující složkou v séru. Žádný z metabolitů nepřispívá významným způsobem k
farmakologické aktivitě nilotinibu. Nilotinib je primárně metabolizován CYP3A4 s možným menším
přispěním CYP2C8.

Eliminace

Po jednorázové dávce radioaktivně značeného nilotinibu zdravým dobrovolníkům bylo více než 90 %
dávky vyloučeno během 7 dnů, a to převážně stolicí 69 % dávky.

Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl
přibližně 17 hodin. Variabilita farmakokinetiky mezi pacienty byla střední až vysoká.

Linearita/nelinearita

Expozice nilotinibu v rovnovážném stavu byla závislá na dávce, při dávkách vyšších než 400 mg
podávaných jednou denně byla systémová expozice méně úměrná dávce. Denní systémová expozice
nilotinibu se 400 mg podávanými dvakrát denně byla v rovnovážném stavu o 35 % vyšší než s dávkou
800 mg podanou jednou denně. Systémová expozice 400 mg dvakrát denně byla přibližně o 13,4 % vyšší oproti dávce 300 mg dvakrát denně. Průměrné
minimální a maximální koncentrace nilotinibu po dobu 12 měsíců byly přibližně o 15,7 % a 14,8 %
vyšší při dávkování 400 mg dvakrát denně oproti dávkování 300 mg dvakrát denně. Při zvýšení dávky
ze 400 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně nebylo zvýšení expozice nilotinibu odpovídající.

Podmínek rovnovážného stavu bylo v zásadě dosaženo za 8 dnů. Zvýšení sérové expozice nilotinibu
mezi první dávkou a rovnovážným stavem bylo přibližně 2násobné při dávkování jednou denně a
3,8násobné při dávkování dvakrát denně.

Biodostupnost/bioekvivalenční studie

Bylo prokázáno, že jednorázové podání 400 mg nilotinibu ve 2 tvrdých tobolkách o síle 200 mg, kde
obsah každé tvrdé tobolky byl rozmíchaný v jedné lžičce jablečné šťávy, bylo bioekvivalentní
jednorázovému podání 2 neporušených tvrdých tobolek o síle 200 mg.

Pediatrická populace

Po podání nilotinibu pediatrickým pacientům v dávce 230 mg/m2 dvakrát denně, zaokrouhleno na
nejbližší 50 mg dávku rovnovážném stavu a clearance nilotinibu jsou u dospělých pacientů léčených dávkou 400 mg dvakrát
denně podobné opakované dávce byla srovnatelná u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do <10 let a ve věku
od ≥ 10 let do <18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nilotinib byl hodnocen farmakologickými studiemi na bezpečnost, toxicitu po opakovaném podání,
genotoxicitu, reprodukční toxicitu, fototoxicitu a kancerogenitu u potkanů a myší.

Farmakologické studie bezpečnosti

Nilotinib neměl účinky na CNS nebo respirační funkce. Výsledky in vitro studie srdeční bezpečnosti
provedené s nilotinibem na izolovaných králičích srdcích neklinicky naznačovaly možnost
prodloužení QT intervalu: byla zřejmá blokáda hERG proudů a prodloužení trvání akčního potenciálu.
Žádné účinky nebyly pozorovány při vyšetření EKG u psů nebo opic léčených až 39 týdnů nebo ve
speciální telemetrické studii u psů.

Studie toxicity po opakovaných dávkách

Studie toxicity po opakovaném podávání psům až po dobu 4 týdnů a makakům jávským po podávání
až 9 týdnů ukázaly, že játra jsou primárním orgánem toxicity nilotinibu. Změny zahrnují zvýšení
alaninaminotransferázy a aktivity alkalické fosfatázy a histopatologické nálezy hyperplazie/hypertrofie sinusoidálních buněk a Kupfferových buněk, hyperplazie žlučovodů a
periportální fibrózaplně reverzibilní a histologické změny částečně reverzibilní. Expozice při nejnižších dávkových
hladinách, při kterých byly pozorovány účinky na játra, byly nižší než expozice u člověka při dávce
800 mg/den. U myší nebo potkanů, léčených až 26 týdnů, byly pozorovány pouze malé změny na
játrech. U potkanů, psů a opic bylo pozorováno převážně reverzibilní zvýšení hladin cholesterolu.

Studie genotoxicity

Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitro a na savčích modelech in vitro a in vivo s
metabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu nilotinibu.

Studie kancerogenity

Ve 2leté studii kancerogenity u potkanů byla hlavním orgánem, kde vznikaly jiné než neoplastické
léze, děloha hyperplazieExpozice nilotinibu v ustáleném stavu u člověka
Ve studii kancerogenity u myší 30, 100 a 300 mg/kg/den, byly pozorovány kožní papilomy/karcinomy při dávce 300 mg/kg, což
představuje přibližně 30- až 40násobek expozice u člověka dávce 800 mg/den přibližně 10- až 20násobek expozice u člověka při maximální schválené dávce 800 mg/den dávkování 400 mg 2x dennědásní/odontogenního epitelu řezáků
Studie reprodukční toxicity a fertility

Nilotinib neindukoval teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byl embryo- a fetotoxický.
Zvýšení postimplantační ztráty bylo pozorováno jak ve studii fertility, která zahrnovala léčbu samců i
samic, tak ve studii embryotoxicity, která zahrnovala léčbu samic. Embryoletalita a účinky na plod
zygomaticumkrálíků byly přítomny ve studiích embryotoxicity. V pre- a postnatální výzkumné studii u potkanů
expozice nilotinibu u matek způsobila snížení tělesné hmotnosti u mláďat spojené se změnami
fyzických vývojových parametrů, stejně jako snížení ukazatelů páření a fertility u potomků. Expozice
nilotinibu u samic, při hladině bez nežádoucích účinků obvykle menší nebo stejná jako u člověka při dávce 800 mg/den.

U samců a samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na počet/mortilitu spermií nebo na fertilitu
až po nejvyšší testovanou dávku, přibližně pětinásobek doporučené dávky pro člověka.

Studie na juvenilních zvířatech

Ve studii zaměřené na sledování vývoje v juvenilním období byl podáván nilotinib perorální sondou
juvenilním potkanům od prvního týdne po narození do časné dospělosti v dávkách 2, 6 a 20 mg/kg/den. Vedle standardních parametů studie bylo provedeno hodnocení
vývojových mezníků, vlivu na CNS, páření a fertilitu. Na základě snížení tělesné hmotnosti obou
pohlaví a zpoždění prepuciální separace u samců hmotnostimg/kg/den. Juvenilní zvířata nevykazovala zvýšenou citlivost na nilotinib při porovnání s dospělými.
Navíc byl profil toxicity u juvenilních potkanů srovnatelný s profilem toxicity zjištěným u dospělých
potkanů.

Studie fototoxicity

Bylo zjištěno, že nilotinib, který absorbuje světlo v pásmu UV-B a UV-A, je distribuován do kůže a
má fototoxický potenciál in vitro, ale tento účinek nebyl pozorován in vivo. Proto se riziko, že
nilotinib bude příčinou fotosenzitivity u pacientů, považuje ze velmi nízké.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Krospovidon typ A
Poloxamer Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý
Tiskařský inkoust
Šelak Černý oxid železitý Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Krospovidon typ A
Poloxamer Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý
Tiskařský inkoust
Šelak
Černý oxid železitý Butanol
Propylenglykol
Bezvodý ethanol
Isopropylalkohol
Koncentrovaný roztok amoniaku

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Krospovidon typ A
Poloxamer Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý
Tiskařský inkoust
Šelak Bezvodý ethanol
Isopropylalkohol
Butanol
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný
Červený oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Tasigna je dostupný v následujících velikostech balení:

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky

PVC/PVDC/Al blistry
Balení obsahující 120 tvrdých tobolek
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky

PVC/PVDC/Al blistry
• Jednodávková balení obsahující 28 tvrdých tobolek tobolky• Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek po 40
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky

PVC/PVDC/Al blistry
• Jednodávková balení obsahující 28 tvrdých tobolek v pouzdře.
• Jednodávková balení obsahující 28 tvrdých tobolek tobolky• Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek • Vícečetná balení obsahující 112 tvrdých tobolek po 40
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Tasigna 50 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/
Tasigna 150 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/422/005-EU/1/07/422/009-EU/1/07/
Tasigna 200 mg tvrdé tobolky

EU/1/07/EU/1/07/EU/1/07/422/007-EU/1/07/422/011-EU/1/07/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 20. září

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

50 mg tvrdé tobolky
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

Lek d.d., PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, Slovinsko

150 mg tvrdé tobolky, 200 mg tvrdé tobolky
Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 50 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace - viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

120 tvrdých tobolek

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/015 120 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRVKU

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 50 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

40 tvrdých tobolek. Neprodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/015 120 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM




MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 50 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA JEDNOTKOVÉHO BALENÍ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tvrdých tobolek
40 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/005 28 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/009 40 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek Vícečetné balení: 120 tvrdých tobolek Vícečetné balení: 392 tvrdých tobolek

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/006 112 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/010 120 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/013 392 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRVKU

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně.
40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení. Neprodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/006 112 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/010 120 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/013 392 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 150 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA, JEDNOTKOVÉ BALENÍ KRABIČKA, JEDNOTKOVÉ BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tvrdých tobolek
40 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/001 PVC/PVDC/Al [v pouzdře] 28 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/007 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 28 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/011 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 40 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek Vícečetné balení: 112 tvrdých tobolek Vícečetné balení: 120 tvrdých tobolek Vícečetné balení: 392 tvrdých tobolek

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Al [v pouzdře] 112 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 112 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/012 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 120 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/014 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 392 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNITŘNÍ POUZDRO VÍCEČETNÉHO BALENÍ VNITŘNÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRVKU

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky
nilotinibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktózu, další informace – viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 4 pouzdra. Neprodávat samostatně.
28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 4 krabičky. Neprodávat samostatně.
40 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 3 krabičky. Neprodávat samostatně.
28 tvrdých tobolek. Součást vícečetného balení obsahujícího 14 krabiček. Neprodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Al [v pouzdře] 112 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 112 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/012 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 120 tvrdých tobolek
EU/1/07/422/014 PVC/PVDC/Al [v krabičce] 392 tvrdých tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tasigna 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Tasigna 50 mg, 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky
nilotinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tasigna a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tasigna užívat
3. Jak se přípravek Tasigna užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tasigna uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Tasigna a k čemu se používá


Co je Tasigna
Tasigna je přípravek, který obsahuje léčivou látku nazvanou nilotinib.

K čemu se Tasigna používá
Tasigna se používá k léčbě leukemie nazývané chronická myeloidní leukemie s přítomností
filadelfského chromozomu příliš mnoho abnormálních bílých krvinek.

Tasigna se používá u dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou CML nebo u pacientů
s CML, u kterých již není předchozí léčba zahrnující imatinib účinná. Používá se také u dospělých a
dětských pacientů, u kterých se při předchozí léčbě objevily závažné nežádoucí účinky a nemohou
v této léčbě pokračovat.

Jak Tasigna účinkuje
U pacientů s CML spouští změna v DNA abnormální bílé krvinky. Přípravek Tasigna tento signál blokuje, a tak zastavuje produkci těchto
buněk.


Sledování během léčby přípravkem Tasigna
Během léčby budete pravidelně vyšetřován- počet krvinek ve Vašem těle přípravek Tasigna snášíte.
- funkci slinivky břišní a jater ve Vašem těle, aby se zjistilo, jak přípravek Tasigna snášíte.
- hladinu elektrolytů ve Vašem těle - hladinu cukru a tuků v krvi.
Rovněž Vám bude kontrolován srdeční rytmus pomocí přístroje, který měří elektrickou aktivitu srdce

Váš lékař bude pravidelně vyhodnocovat léčbu a rozhodne, zda byste mělnadále užívat. Pokud Vám řekne, abyste přestalsledovat a pokud to bude nezbytné, může znovu rozhodnout o opětovném užívání přípravku Tasigna.

Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se toho, jak přípravek Tasigna účinkuje, nebo proč Vám či
Vašemu dítěti byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tasigna užívat

Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této
příbalové informaci.

Neužívejte Tasignu
- jestliže jste alergickýv bodě 6Jestliže si myslíte, že byste mohlpřípravek Tasigna užívat.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Tasigna se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- pokud u Vás dříve došlo ke kardiovaskulárním příhodám srdeční příhoda mozku kvůli bolesti při chůzijako je vysoký krevní tlak - jestliže máte srdeční poruchou, jako je abnormální vedení elektrického signálu nazývaného
„prodloužení QT intervalu“.
- jestliže jste léčenovlivňují tepovou frekvenci srdce Tasigna- jestliže trpíte nedostatkem draslíku nebo hořčíku.
- jestliže máte onemocnění jater nebo slinivky břišní.
- jestliže máte příznaky jako snadný vznik modřin, pocit únavy nebo dušnost nebo jste prodělal/a
opakované infekce.
- jestliže jste prodělal/a chirurgický zákrok zahrnující odstranění celého žaludku gastrektomie- pokud jste někdy mělv současné době. Přípravek TASIGNA může hepatitidu B znovu aktivovat, což může
v některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří
s ohledem na možný výskyt známek této infekce.
Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, řekněte to svému lékaři.


Během léčby Tasignou
- pokud omdléváte přípravkem, řekněte to okamžitě svému lékaři, protože může jít o příznak vážné srdeční
choroby. Prodloužení QT intervalu nebo nepravidelný srdeční tep mohou vést k náhlému úmrtí.
Méně časté případy náhlého úmrtí byly hlášeny u pacientů, kteří užívali přípravek Tasigna.
- pokud u Vás došlo k náhlému bušení srdce, závažné svalové slabosti nebo ochrnutí, záchvatům
nebo náhlým změnám v myšlení nebo míře bdělosti, řekněte to okamžitě svému lékaři,
protože může jít o příznak rychlého ničení nádorových buněk zvaný syndrom nádorového
rozpadu. U pacientů léčených přípravkem Tasigna byly zjištěny vzácné případy syndromu
nádorového rozpadu.
- pokud se u Vás objevila bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, strnulost nebo slabost, potíže
s chůzí nebo řečí, bolest, bledost nebo pocit chladu v končetinách, okamžitě informujte svého
lékaře, protože může jít o příznak kardiovaskulární příhody. Závažné kardiovaskulární příhody
zahrnující potíže s přívodem krve do dolních končetin onemocněnís přívodem krve do mozku přípravek Tasigna. Lékař by Vám měl vyhodnotit hladinu tuků zahájením léčby i během léčby.
- pokud u Vás dojde k otokům rukou nebo nohou, celkovým otokům nebo k rychlému nárůstu
tělesné hmotnosti, sdělte to svému lékaři, protože může jít o příznaky závažného zadržování
tekutin. Příznaky závažného zadržování tekutin byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem
Tasigna méně často.
Pokud je Vaše dítě léčeno přípravkem Tasigna a vztahuje se na něj něco z výše uvedeného, okamžitě
informujte lékaře.

Děti a dospívající
Přípravek Tasigna je určen k léčbě dětí a dospívajících s CML. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním
tohoto přípravku u dětí do 2 let. Neexistují žádné zkušenosti s užíváním přípravku Tasigna u dětí do
10 let s nově diagnostikovanou CML a jsou jen omezené zkušenosti u pacientů s CML ve věku do
let, u kterých již není předchozí léčba účinná.

U některých dětí a dospívajících užívající přípravek Tasigna může být pozorován pomalejší růst, než
je obvyklé. Lékař bude při pravidelných návštěvách růst sledovat.


Další léčivé přípravky a Tasigna
Tasigna se může navzájem ovlivňovat s některými jinými léky.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval- antiarytmika – užívaná k léčbě nepravidelného tlukotu srdce;
- chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, moxifloxacin – přípravky, které
mohou mít nechtěný účinek na elektrickou aktivitu srdce;
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin – užívané k léčbě infekcí;
- ritonavir – lék ze skupiny „antiproteáz“, užívaný k léčbě HIV;
- karbamazepin, fenobarbital, fenytoin – užívané k léčbě epilepsie;
- rifampicin – užívaný k léčbě tuberkulózy;
- třezalka tečkovaná – rostlinný přípravek, užívaný k léčbě deprese a jiných stavů jako Hypericum perforatum- midazolam – užívaný ke zmírnění úzkosti před chirurgickým zákrokem;
- alfentanil a fentanyl – užívané k léčbě bolesti a ke zklidnění před a během chirurgického
zákroku nebo léčebných procedur;
- cyklosporin, sirolimus a takrolimus – léky, které potlačují “sebeobrannou” schopnost těla a boj
proti infekcím a jsou často užívané k prevenci odmítnutí jako jsou játra, srdce a ledviny;
- dihydroergotamin a ergotamin – užívané k léčbě demence;
- lovastatin, simvastatin – užívané k léčbě vysoké hladiny tuků v krvi;
- warfarin – užívaný k léčbě poruchy krevní srážlivosti - astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy dihydroergotamin
Tyto léky byste nemělléků, může Vám lékař předepsat jiný alternativní lék.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka v případě, že užíváte statiny cholesterolu v krvisvalových problémů způsobených statiny, které mohou ve vzácných případech vést k závažnému
rozpadu svalů
Před započetím léčby přípravkem Tasigna informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte
antacida, což jsou léky proti pálení žáhy. Tyto léky musí být užívány odděleně od přípravku Tasigna:
- blokátory H2, které snižují tvorbu kyseliny v žaludku. Blokátory H2 mají být užívány přibližně
10 hodin před a přibližně 2 hodiny poté, kdy jste užil- antacida, která obsahují hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý a simetikon, které neutralizují
vysokou kyselost v žaludku. Tato antacida mají být užívána přibližně 2 hodiny před nebo
přibližně 2 hodiny poté, kdy jste užil
Jestliže již užíváte přípravek Tasigna a bude Vám předepisován k užívání nový byste lékaře informovat o tom, že jste ještě tento lék společně s přípravkem Tasigna neužíval
Přípravek Tasigna s jídlem a pitím
Přípravek Tasigna neužívejte s jídlem. Jídlo může zvýšit vstřebávání přípravku Tasigna, a tak zvýšit
množství přípravku Tasigna v krvi až na škodlivou hladinu. Nepijte grapefruitovou šťávu ani nejezte
grapefruit. To může zvýšit množství přípravku Tasigna v krvi až ke škodlivé hladině.

Těhotenství a kojení
- Tasigna se nedoporučuje podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Pokud
jste těhotná, nebo si myslíte, že můžete být těhotná, řekněte to svému lékaři, který s Vámi
prodiskutuje, zda můžete užívat tento přípravek během těhotenství.
- Ženám, které mohou otěhotnět, se doporučuje používat během léčby a dva týdny po ukončení
léčby velmi účinné prostředky proti možnosti početí.
- Během léčby přípravkem Tasigna a dva týdny po poslední dávce se kojení nedoporučuje.
Pokud kojíte, řekněte to svému lékaři.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se u Vás objeví po užití tohoto přípravku nežádoucí účinky které by u Vás mohly ovlivnit schopnost bezpečně řídit nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje,
měl
Tasigna obsahuje laktózu
Tento přípravek obsahuje laktózu nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Tasigna užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaké množství přípravku Tasigna se užívá

Dospělí
- Pacienti s nově diagnostikovanou CML: Doporučená dávka je 600 mg denně. Této dávky je
dosaženo užitím dvou 150 mg tvrdých tobolek dvakrát denně.
- Pacientů s CML, u kterých již není předchozí léčba účinná: Doporučená dávka je 800 mg
denně. Této dávky je dosaženo užitím dvou 200 mg tvrdých tobolek dvakrát denně.

Děti a dospívající
- Dávka podaná Vašemu dítěti závisí na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Lékař vypočítá správnou
dávku a řekne Vám, které tobolky přípravku Tasigna a kolik jich máte svému dítěti podat.
Celková denní dávka, kterou podáváte svému dítěti, nesmí překročit 800 mg.

Lékař Vám může předepsat nižší dávku v závislosti na Vaší odpovědi na léčbu.

Starší lidé Tasigna mohou užívat lidé ve věku 65 let a více ve stejných dávkách jako ostatní dospělí.

Kdy užívat přípravek Tasigna
Tvrdé tobolky užívejte:
- dvakrát denně - nejméně 2 hodiny po jakémkoli jídle;
- potom počkejte 1 hodinu, než budete znovu jíst.
Pokud máte dotazy, kdy máte přípravek užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Užívání
přípravku Tasigna každý den ve stejnou dobu Vám pomůže si zapamatovat, kdy máte tvrdé tobolky
užít.


Jak se Tasigna užívá
- Tvrdé tobolky polykejte celé a zapíjejte je vodou.
- Tvrdé tobolky neužívejte dohromady s žádným jídlem.
- Tvrdé tobolky otevřete pouze v případě, že je nemůžete spolknout. V tomto případě můžete
rozmíchat obsah každé tvrdé tobolky v jedné čajové lžičce jablečné šťávy okamžitě užít. Neužívejte více než jednu čajovou lžičku s každou tvrdou tobolkou a
nepoužívejte jinou potravu než jablečnou šťávu.

Jak dlouho se Tasigna užívá
Pokračujte v užívání přípravku Tasigna tak dlouho, jak Vám řekl lékař. Toto je dlouhodobá léčba.
Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek.
Lékař může na základě určitých kritérií rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Tasigna.
Jestliže máte dotazy, jak dlouho bude užívání přípravku Tasigna trvat, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užilJestliže jste užiltvrdé tobolky, okamžitě vyhledejte lékaře nebo nemocniční zařízení, abyste se mohlporadit. Ukažte jim balení tvrdých tobolek a tuto příbalovou informaci. Může být nutné lékařské
ošetření.

Jestliže jste zapomnělPokud jste vynechalnásledující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to Váš lékař neřekne. Při ukončení léčby přípravkem
Tasigna bez doporučení lékaře riskujete zhoršení svého onemocnění, což může mít život ohrožující
následky. Pokud zvažujete ukončení léčby Tasignou, poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou
a/nebo lékárníkem.

Jestliže Váš lékař doporučí přerušit léčbu přípravkem Tasigna
Lékař Vám bude pravidelně vyhodnocovat léčbu pomocí konkrétního diagnostického testu a rozhodne,
zda byste mělTasigna užívat, bude i nadále CML sledovat, a to před, během i po přerušení léčby. A pokud to bude
nezbytné, může znovu rozhodnout o opětovném užívání přípravku Tasigna.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků jsou lehké až středně těžké a obvykle vymizí za
několik dnů až týdnů léčby.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.
- známky muskuloskeletální bolesti: bolest kloubů a svalů
- známky srdečních poruch: bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, vysoký nebo nízký krevní tlak,
nepravidelný srdeční rytmus tepu- známky ucpání tepny: bolest, nepříjemný pocit, slabost nebo křeče ve svalech nohou, které
mohou být způsobeny sníženým průtokem krve, vředy na nohou nebo pažích, které se hojí
pomalu nebo vůbec a znatelné změny barvy postižené nohy, paže, prstů u nohou nebo rukou
- známky nedostatečné činnosti štítné žlázy: nárůst tělesné hmotnosti, únava, vypadávání vlasů,
svalová slabost, pocit chladu
- známky zvýšené činnosti štítné žlázy: rychlý srdeční tep, vypouklé oči, úbytek tělesné hmotnosti,
otok v přední části krku
- známky poruch ledvin nebo močových cest: žízeň, suchá kůže, podrážděnost, tmavá moč, snížené
vylučování moči, potíže a bolest při močení, přehnaný pocit potřeby močit, krev v moči,
abnormální barva moči
- známky vysoké hladiny cukru v krvi: nadměrná žízeň, vysoký výdej moči, zvýšená chuť k jídlu s
úbytkem tělesné hmotnosti, únava
- známky vertiga: závratě nebo pocit točení hlavy
- známky pankreatitidy břicha
- známky kožních poruch: bolestivé červené bulky, bolest kůže, zarudnutí kůže, olupování nebo
puchýře
- známky zadržování vody v těle: rychlý nárůst tělesné hmotnosti, otoky rukou, kotníků, nohou
nebo obličeje
- známky migrény: silná bolest hlavy často doprovázená pocitem na zvracení a citlivostí na světlo
- známky krevních poruch: horečka, snadná tvorba modřin nebo nevysvětlitelné krvácení, těžké
nebo časté infekce, nevysvětlitelná slabost
- známky sraženin v žíle: otok a bolest v jedné části těla
- známky poruch nervového systému: slabost nebo ochrnutí končetin nebo obličeje, potíže s
mluvením, silná bolest hlavy, vidění, cítění nebo slyšení věcí, které neexistují, změny zraku,
ztráta vědomí, zmatenost, dezorientace, třes, pocit brnění, bolest nebo necitlivost prstů na rukou a
nohou
- známky plicních poruch: potíže s dýcháním nebo bolestivé dýchání, kašel, sípot s horečkou nebo
bez horečky, otoky chodidel nebo nohou
- známky poruch trávicího ústrojí: bolest břicha, pocit na zvracení nebo krvavá stolice, zácpa, pálení žáhy, reflux žaludeční kyseliny, vyklenuté břicho
- známky poruch jater: žlutá kůže a oči, pocit na zvracení zbarvená moč
- známky infekce jater: návrat onemocnění - známky očních poruch: poruchy zraku včetně rozmazaného vidění, dvojitého vidění nebo
vnímaní záblesků světla, snížená ostrost nebo ztráta zraku, krev v oku, zvýšená citlivost očí na
světlo, bolest oka, zarudnutí, svědění nebo podráždění, pocit suchého oka, otok nebo svědění
očních víček
- známky nerovnováhy elektrolytů: pocit na zvracení zakalená moč, únava a/nebo kloubní potíže spojené s abnormálními výsledky krevních testů jsou vysoké hladiny draslíku, kyseliny močové a fosforu a nízké hladiny vápníkuOkamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených nežádoucích
účinků.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté - průjem
- bolest hlavy
- nedostatek energie
- bolest svalů
- svědění, vyrážka
- nevolnost
- zácpa
- zvracení
- padání vlasů
- bolest končetin, bolest kostí a bolest páteře po přerušení léčby přípravkem Tasigna
- zpomalený růst u dětí a dospívajících
- infekce horních cest dýchacích včetně bolesti v krku a rýmy nebo ucpaného nosu, kýchání
- nízká hladina krvinek - vysoká hladina lipázy - vysoká hladina bilirubinu - vysoká hladina alaninaminotransferázy
Některé nežádoucí účinky jsou časté - zápal plic
- bolest břicha, nepříjemné pocity po jídle, plynatost, otok nebo nadýmání břicha
- bolest kostí, křeče svalů
- bolest - suchá kůže, akné, snížená citlivost kůže
- snížení nebo zvýšení tělesné hmotnosti
- nespavost, deprese, úzkost
- noční poty, nadměrné pocení
- celkově špatný pocit
- krvácení z nosu
- známky dny: bolestivé a oteklé klouby
- neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci
- příznaky podobné chřipce
- bolest krku
- bronchitida - bolest ucha, slyšení zvuků nazývané tinitus- hemoroidy
- silná menstruace
- svědění u vlasových folikulů
- ústní nebo poševní moučnivka - známky konjunktivitidy - podráždění očí, červené oči
- známky hypertenze: vysoký krevní tlak, bolest hlavy, závratě
- zrudnutí
- známky okluzivního onemocnění periferních tepen: bolest, nepříjemné pocity, slabost nebo
křeče ve svalech nohou, které mohou být způsobeny sníženým průtokem krve, vředy na nohou
nebo pažích, které se hojí pomalu nebo vůbec a znatelné změny barvy nebo teploty prstech nohou nebo rukou- dušnost - vředy v ústech se zánětem dásní - vysoká hladina amylázy - vysoká hladina kreatininu v krvi - vysoká hladina alkalické fosfatázy nebo kreatinfosfokinázy v krvi
- vysoká hladina aspartátaminotransferázy - vysoká hladina gamaglutamyltransferázy - známky leukopenie nebo neutropenie: nízký počet bílých krvinek
- zvýšení počtu krevních destiček nebo bílých krvinek v krvi
- nízká hladina hořčíku, draslíku, sodíku, vápníku nebo fosforu v krvi
- zvýšená hladina draslíku, vápníku nebo fosforu v krvi
- vysoká hladina tuků v krvi - vysoká hladina kyseliny močové v krvi

Některé nežádoucí účinky jsou méně časté - alergie - sucho v ústech
- bolest prsů
- bolest nebo nepříjemné pocity na jedné straně těla
- zvýšení chuti k jídlu
- zvětšení prsů u mužů
- infekce herpetickými viry
- svalová a kloubní ztuhlost, otok kloubů
- pocit změn tělesné teploty - porucha chuti
- časté močení
- známky zánětu žaludeční sliznice: bolest břicha, pocit na zvracení nadýmání břicha
- ztráta paměti
- kožní cysta, ztenčení nebo ztluštění kůže, ztluštění vnější vrstvy kůže, změna barvy kůže
- známky psoriázy: ztluštělé červené/stříbrné skvrny na kůži
- zvýšená citlivost kůže na světlo
- potíže se sluchem
- zánět kloubů
- únik moči
- zánět střev - anální absces - otok bradavek
- známky syndromu neklidných nohou doprovázené nepříjemnými pocity- známky sepse: horečka, bolest na hrudi, zvýšená/snížená srdeční frekvence, dušnost nebo
zrychlené dýchání
- kožní infekce - kožní bradavice
- zvýšení počtu specifických typů bílých krvinek - známky lymfopenie: nízký počet bílých krvinek
- vysoká hladina parathormonu v krvi - vysoká hladina laktátdehydrogenázy - známky nízké hladiny cukru v krvi: pocit na zvracení, pocení, slabost, závratě, třes, bolest hlavy
- dehydratace
- abnormální hladina tuku v krvi
- mimovolní třes - potíže se soustředěním
- nepříjemný a abnormální pocit při dotyku - slabost - pocit necitlivosti nebo brnění v prstech na rukou a nohou - ochrnutí některého svalu v obličeji
- červená skvrna v očním bělmu způsobená prasklými krevními cévami - krev v očích - podráždění očí
- známky srdečního záchvatu nepravidelný srdeční tep
- známky srdečního šelestu: únava, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest na hrudi,
bušení srdce
- plísňová infekce nohou
- známky srdečního selhání: dušnost, potíže s dýcháním vleže, otoky chodidel nebo nohou
- bolest za hrudní kostí - známky hypertenzní krize: silná bolest hlavy, závratě, pocit na zvracení - bolest a slabost nohou způsobená chůzí - známky zúžení tepen končetin: možný vysoký krevní tlak, bolestivé křeče v jedné nebo obou
kyčlích, stehnech nebo lýtkových svalech po určitých činnostech, jako je chůze nebo chůze do
schodů, necitlivost nebo slabost nohou
- modřiny - tukové usazeniny v tepnách, které mohou způsobit ucpání - známky nízkého krevního tlaku - známky plicního edému: dušnost
- známky pleurálního výpotku: nahromadění tekutiny mezi vrstvami tkáně, které vyplňují prostor
mezi plícemi a hrudní dutinu krev- známky intersticiálního plicního onemocnění: kašel, potíže s dýcháním, bolestivé dýchání
- známky pleurické bolesti: bolest na hrudi
- známky zánětu pohrudnice: kašel, bolestivé dýchání
- chrapot
- známky plicní hypertenze: vysoký krevní tlak v plicních tepnách
- sípot
- citlivé zuby
- známky zánětu dásní - vysoká hladina močoviny v krvi - změna krevních bílkovin - vysoká hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi
- vysoká hladina troponinů v krvi

Některé nežádoucí účinky jsou vzácné - zarudnutí a/nebo otoky a případně olupování kůže na dlaních a ploskách nohou syndrom ruka-noha- bradavice v ústech
- pocit tvrdnutí nebo ztuhlosti v prsou
- zánět štítné žlázy - podrážděná nebo depresivní nálada
- známky sekundární hyperparatyreózy: bolest kostí a kloubů, nadměrné močení, bolest břicha,
slabost, únava
- známky zúžení tepen v mozku: částečná nebo úplná ztráta zraku, dvojité vidění, vertigo točení- otok mozku - známky zánětu zrakového nervu: rozmazané vidění, ztráta zraku
- známky srdeční dysfunkce hlavy, bolest, bušení srdce
- nízká nebo vysoká hladina inzulínu v krvi - nízká hladina inzulínu C-peptidu v krvi - náhlá smrt

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny s četností není známo z dostupných údajů určit- známky srdeční dysfunkce nepravidelný srdeční tep, nepříjemné pocity na hrudi, točení hlavy, bolest, bušení srdce,
nadměrné močení, otoky nohou, kotníků a břicha.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Tasignu uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
- Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
- Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo má viditelné
známky porušení.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Tasigna obsahuje
- Léčivou látkou je nilotinibum.

- Jedna 50mg tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 50 mg monohydricumDalšími složkami jsou:
Obsah tobolky: Monohydrát laktosy, krospovidon typ A, poloxamer 188, koloidní bezvodý oxid
křemičitý a magnesium-stearát
Složení tobolky: Želatina, oxidu titaničitý železitý Potisk tobolky: Šelak roztok amoniaku

- Jedna 150mg tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 150 mg monohydricumDalšími složkami jsou:
Obsah tobolky: Monohydrát laktosy, krospovidon typ A, poloxamer 188, koloidní bezvodý oxid
křemičitý a magnesium-stearát
Složení tobolky: Želatina, oxidu titaničitý železitý Potisk tobolky: Šelak ethanol, isopropylalkohol a koncentrovaný roztok amoniaku

- Jedna 200mg tvrdá tobolka obsahuje nilotinibum 200 mg monohydricumDalšími složkami jsou:
Obsah tobolky: Monohydrát laktosy, krospovidon typ A, poloxamer 188, koloidní bezvodý oxid
křemičitý a magnesium-stearát
Složení tobolky: Želatina, oxidu titaničitý Potisk tobolky: Šelak koncentrovaný roztok amoniaku, hydroxid draselný a červený oxid železitý
Jak Tasigna vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tasigna 50 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky jsou červené/světle žluté. Na
každé tvrdé tobolce je černý potisk Přípravek Tasigna 150 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky jsou červené. Na každé tvrdé
tobolce je černý potisk Přípravek Tasigna 200 mg je dodáván jako tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky jsou světle žluté. Na každé
tvrdé tobolce je červený potisk
Přípravek Tasigna 50 mg je dostupný v balení obsahující 120 tvrdých tobolek Přípravek Tasigna 150 mg tvrdé tobolky je dostupný v baleních obsahujících 28 nebo 40 tvrdých
tobolek a ve vícečetných baleních 112 tvrdých tobolek 28 tvrdých tobolektobolekPřípravek Tasigna 200 mg tvrdé tobolky je dostupný v pouzdře obsahujících 28 tvrdých tobolek a v
krabičce obsahující 28 nebo 40 tvrdých tobolek. Tasigna je také dostupná ve vícečetných baleních po
112 tvrdých tobolkách 112 tvrdých tobolek tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße D-90429 Norimberk
Německo

Lek d.d, PE PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava, Slovinsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.