Tarka

Interakce s verapamilem
V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp).
Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení
plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení
plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na
lékové interakce.
Souběžné podávání verapamilu a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím
cytochromu CYP3A4 nebo přípravků, které jsou substráty P-gp, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím souběžně podávaných léčivých přípravků. Vyšší plazmatické
koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení
terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (40%), bez efektu na
poločas
Aditivní hypotenzní efekt.
Terazosin zvýšení AUC (24%) a Cmax terazosinu (25%)
Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na plazmatickou clearance
flekainidu (10 %),
žádný efekt na plazmatickou clearance
verapamilu
Viz bod (Zvláštní
upozornění a opatření).
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu (35%) Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií
se může vyskytnout plicní
edém.
Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové clearance o 20% Snížení clearance bylo nižší
u kuřáků (11%).
Antikonvulziva/ Anti-epileptika
Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (46%) u pacientů
s refrakterní parciální epilepsií
Zvýšené hladiny
karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí
účinky způsobené
karbamazepinem jako
diplopie, bolesti hlavy,
ataxii nebo závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací verapamilu
Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (15%) Žádný vliv na hladinu
aktivního metabolitu
desipraminu.
Antidiabetika
Glyburid zvýšení Cmax ( 28%), AUC (26%) glyburidu
Metformin současné podávání verapamilu s metforminem
může snížit účinnost metforminu

Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (2,0krát) a Cmax
terazosinu (1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu (viz
SPC kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamilu
Erythromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Rifampicin snížení AUC (97%), Cmax ( 94%) a perorální
dostupnosti (92%) verapamilu
Může být snížen účinek
snížení tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104%) a Cmax (61%) doxorubicinu
při perorálním podání verapamilu
U pacientů s malobuněčným
karcinomem plic.
Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamilu (5krát)
Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu o  3,4krát
Midazolam zvýšení AUC (3krát) a Cmax (2krát)
midazolamu

Beta blokátory
Metoprolol zvýšení AUC ( 32,5%) a Cmax (41%)
metoprololu u anginosních pacientů
Viz bod „Zvláštní
upozornění a opatření pro
použití“. Propranolol zvýšení AUC (65%) a Cmax (94%)
propranololu u anginosních pacientů
Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance (27%) a
mimoledvinové clearance (29%) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu o 44%,
zvýšení C12h digoxinu o 53%, zvýšení Css
digoxinu o 44% a zvýšení AUC digoxinu o
50%
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod „Zvláštní
upozornění a opatření pro
použití“.
Antagonisté H2 receptorů
Cimetidin zvýšení AUC R- (25%) a S- (40%) verapamilu
s korespondujícím snížením clearance R- a S-
verapamilu

Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o 45%
Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 krát a zvýšení
Cmax ~2,3krát
Verapamil: zvýšení Cthrough ~2,3krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky everolimu je
nezbytné
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC~ 2,2krát
S-verapamil zvýšení AUC ~1,5krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky sirolimu je
nezbytné.
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamilu o 43%

Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)

Simvastatin zvýšení AUC (2,6 krát) a Cmax (4,6krát)
simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (20%) a zvýšení Cmax (24%)
almotriptanu

Urikosurika
Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (3krát) a snížení
biodostupnosti (60%) verapamilu
Může být snížen účinek
snížení tlaku.
Antikoagulancia
Přímo působící perorální
antikoagulancia (DOACs),
např. dabigatranu,
rivaroxaban
možné zvýšení hladin DOACs
Jiné
Grapefruitový džus zvýšení AUC R- (49%) a S- (37%) verapamilu
zvýšení Cmax R- (75%) a S- (51%) verapamilu
Poločas eliminace a
clearance u ledvin není
ovlivněna. Grapefruitový
džus by proto neměl být
požit spolu s verapamilem.
Třezalka tečkovaná snížení AUC R- (78%) a S- (80%) verapamilu
s korespondujícím poklesem Cmax verapamilu



Jiné lékové interakce s verapamilem a další informace o lékových interakcích

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky
verapamilu sníženy.

Intravenózní beta-blokátory
Intravenózní beta-blokátory nesmí být podávány během léčky s přípravkem Tarka (viz bod
Kontraindikace). Kombinace verapamilu s beta-blokátory může způsobit silnou poruchu AV převodu,
která v některých případech může vést až k závažné bradykardii. Může se vyskytnout i závažná
kardiodeprese.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s lithiem
s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Přidání verapamil hydrochloridu nicméně
mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium.
Pacienti, kteří užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Efekt neuromuskulární blokády může být zesílen. Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že
verapamil hydrochlorid může zesilovat aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a
depolarizující).

NSAID (nesteroidní antiflogistika)
Jako u všech antihypertenziv, NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové užívané ve vysokých dávkách
jako protizánětlivý lék tzn. pro úlevu od bolesti) mohou snižovat antihypertenzivní efekt trandolaprilu.
Monitoring krevního tlaku by měl být zvýšen, jakmile je jakýkoli NSAID pacientovi léčenému
trandolaprilem přidán nebo odebrán. Kromě toho bylo popsáno, že u NSAID a ACE inhibitorů se
uplatňuje aditivní efekt na zvýšení draslíku v séru, zatímco funkce ledvin může poklesnout. Tyto
účinky jsou principiálně reversibilní a vyskytují se především u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

NSAID zahrnující kyselinu acetylsalicylovou, pokud se tato neužívá v nízkých dávkách jako inhibitor
krevního srážení, se nesmí podávat s ACE inhibitory u pacientů se srdečním selháním. Současné
použití kyseliny acetylsalicylové s verapamilem může zvýšit profil vedlejších účinků kyseliny
salicylové (může zvýšit riziko krvácení).

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu. Ethanol zvyšuje riziko hypotenze.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů,
kteří užívají verapamil by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Bylo
hlášeno, že současné podávání verapaminu spolu s vysokými dávkami simvastatinu zvyšuje riziko
vzniku myopatie/ rhabdomyolýzy. Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory
HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení
dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Ivabradin
Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné podávání
s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dabigatran
Při současném podání verapamilu s dabigatranem se očekává zvýšení plazmatické koncentrace
dabigatranu. Vzhledem k riziku krvácení je zapotřebí zvýšená opatrnost. Při současném podání
dabigatran-etexilátu (150 mg) a perorálního verapamilu se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak
rozsah této změny se lišil v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu. Expozice
dabigatranu se zvýšila při podání verapamilu 240 mg s prodlouženým uvolňováním (zvýšení Cmax
přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).

Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména
při výskytu krvácení, a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-pg a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena. Některé
údaje naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při
souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky přímých perorálních
antikoagulancií (další informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku perorálních
antikoagulancií).

Lékové interakce s trandolaprilem

S ohledem na obsah trandolaprilové složky jsou možné lékové interakce přípravku Tarka následující:

Inhibitory NEP
Současné podání trandolaprilu s přípravkem obsahujícím sakubitril/valsartan je kontraindikováno,
protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvýšit riziko angioedému. Léčba
přípravkem obsahujícím kombinaci sakubitril/valsartan nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po
užití poslední dávky trandolaprilu. Léčba trandolaprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po
poslední dávce kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.3 a 4.4). Současné užití jiných inhibitorů
NEP (např. racekadotrilu) a trandolaprilu může také zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.4).

Terapie diuretiky
Kombinace s diuretiky nebo jinými antihypertenzivy může zesílit antihypertenzní odpověď na
trandolapril.
Kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid, triamteren) nebo suplementace kalia mohou zvýšit
riziko hyperkalémie, zvláště v případě selhávání ledvin. Trandoplapril může zmírnit ztráty kalia
způsobené thiazidovými typy diuretik.

Ostatní léčivé látky, spojované se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol,
známý také jako trimethoprim/sulfamethoxazol): pacienti užívající souběžně heparin nebo
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Terapie antidiabetiky
Jako u všech ACE inhibitorů může společné užívání s látkami k potlačení diabetu (insulin či perorální
hypoglykemizující léky) vést ke zvýšení hypoglykemizujícího účinku těchto látek a tím k vyššímu
riziku hypoglykémie.

Lithium
Trandolapril může snížit eliminaci lithia. Hladiny lithia v séru je třeba sledovat.

Zlato
U pacientů léčených současně ACE inhibitory zahrnující i přípravek Tarka a injekčním zlatem
(natrium-aurothiomalát) byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí
oblišeje, nauseu, zvracení a hypotenzi).

Jiné
V průběhu terapie ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během dialýzy přes
vysokoprůtokovou polyakrylonitril-metallylsulfátovou membránu. Stejně jako u jiných
antihypertenziv ze stejné skupiny je potřeba zvýšené opatrnosti při předepisování ACE inhibitorů
dialyzovaným pacientům.

ACE inhibitory mohou zvyšovat antihypertenzní účinek některých inhalačních anestetik.

Společné podávání ACE inhibitorů s allopurinolem, cytostatiky, imunosupresivy, systémovými
kortikoidy nebo prokainamidem může zvýšit riziko leukopenie.

Antacida mohou způsobit sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů.

Antihypertenzní účinky ACE inhibitorů mohou být sníženy působením sympatomimetik. Pacienti
musí být pečlivě sledováni.

Podobně jako u všech antihypertenziv zvyšuje kombinace s neuroleptickými nebo tricyklickými
antidepresivy riziko ortostatické hypotenze.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptin
Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR nebo vildagliptinem (mammalian target of
rapamycin) mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.