Tacforius

Metabolické interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých
přípravků nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může
ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může
přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost
metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka na
transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu a jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou současně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání takrolimu tak,
aby jeho hladiny zůstaly stejné podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4, protože účinky na
expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus

Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluVyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Simultánního používání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, sledujte
funkci ledvin a jiné nežádoucí
účinky a v případě nutnosti
upravte dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazolantibiotika
troleandomycin,
klarithromycin, josamycininhibitory HIV proteáz
sachinavirproteáz boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování bod 4.4Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1-3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení
QT intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.

Pravidelně sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení
QT intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen.
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení
QT intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce bod 4.4Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu
1-2 týdnů od ukončení léčby.
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin
Slabé induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce bod 4.4Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol a kanabidiolu byly hlášeny
zvýšené hladiny takrolimu v krvi.
To může být způsobeno inhibicí
střevního P-glykoproteinu, což
vede ke zvýšené biologické
dostupnosti takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSAID, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a magnesium-
aluminium-hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce bod 4.4Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.
Léčba přímo působícími
antivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobený změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie trombocytopenické purpury
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim
a kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků. Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se
mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované
podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje, a pokud se takrolimus podává pacientům, kteří
předtím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšenou expozici těmto hormonům, je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování
o kontracepčních opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas
pentobarbitalu a antipyrinu.

Kyselina mykofenolová. U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je
nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální
recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na
takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léčivé látky, které zasahují do
enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její
účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat
hladinu kyseliny mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout podávání vakcín se živými oslabenými kmeny bod 4.4