Symkevi

Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru

Induktory CYP3A

Tezakaftor a ivakaftor jsou substráty CYP3A použití induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím a tedy snížené účinnosti přípravku
Symkevi a ivakaftoru. Souběžné podávání ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A,
významně snížilo expozici ivakaftoru očekávat, že expozice tezakaftoru se při souběžném podávání se silnými induktory CYP3A také
významně sníží; proto se souběžné podávání se silnými induktory CYP3A nedoporučuje.

Příklady silných induktorů CYP3A zahrnují rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin,
fenytoin a třezalku tečkovanou
Inhibitory CYP3A

Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo expozici tezakaftoru
silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi upravit
Příklady silných inhibitorů CYP3A zahrnují ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol,
telithromycin a klarithromycin.

Farmakokinetické modelování na fyziologickém základě naznačilo, že při souběžném podávání
s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A, se může expozice přibližně 2násobně. Při souběžném podávání s flukonazolem se AUC ivakaftoru zvýšila 3násobně. Při
souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A je nutné dávku přípravku Symkevi
a ivakaftoru upravit
Příklady středně silných inhibitorů CYP3A zahrnují flukonazol, erythromycin a verapamil.

Při souběžném podávání s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně
silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice ivakaftoru a tezakaftoru; proto je třeba vyhnout se
v průběhu léčby jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu
Potenciál tezakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry

Studie in vitro prokázaly, že tezakaftor je substrátem vychytávacího polypeptidu transportujícího
organické anionty P-glykoproteinu BRCPvýznamně ovlivněna souběžně podávanými inhibitory OATP1B1, P-gp nebo BRCP vzhledem k jeho
vysokému součiniteli propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě. Expozice
M2-TEZ použití inhibitorů P-gp s přípravkem Symkevi je proto nutné postupovat s opatrností.

Studie in vitro prokázaly, že ivakaftor není substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Ivakaftor
a jeho metabolity jsou substráty BCRP v podmínkách in vitro. Vzhledem k jeho vysokému součiniteli
propustnosti a nízké pravděpodobnosti vyloučení v intaktní formě se neočekává, že by souběžné
podávání inhibitorů BCRP měnilo expozici ivakaftoru a M1-IVA a obdobně se neočekává, že by
jakékoliv potenciální změny v expozici M6-IVA byly klinicky relevantní.

Ciprofloxacin

Souběžné podávání ciprofloxacinu nemělo vliv na expozici ivakaftoru ani tezakaftoru. Při současném
podávání přípravku Symkevi s ciprofloxacinem není nutná žádná úprava dávky.

Léčivé přípravky ovlivněné působením tezakaftoru a ivakaftoru

Substráty CYP2C
Ivakaftor může inhibovat CYP2C9, proto se při souběžném podávání warfarinu s přípravkem Symkevi
v kombinaci s ivakaftorem doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr normalized ratio, INRglimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.

CYP3A, digoxin a jiné substráty P-gp

Substráty CYP3A

Souběžné podávání s expozici midazolamu. Při souběžném podávání s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem není
nutná úprava dávky substrátů CYP3A.

Digoxin a jiné substráty P-gp

Souběžné podávání s digoxinem, senzitivním substrátem P-gp, zvýšilo expozici digoxinu 1,3násobně,
což odpovídá slabé inhibici P-gp ivakaftorem. Podávání přípravku Symkevi v kombinaci
s ivakaftorem může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou senzitivními substráty
P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při
souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např.
cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se
vhodný monitoring.

Hormonální kontraceptiva

Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl testován s perorálním kontraceptivem s obsahem
estrogenu/progesteronu a bylo zjištěno, že nemá žádný významný vliv na expozice hormonálního
kontraceptiva. Neočekává se, že by přípravek Symkevi a ivakaftor modifikovaly účinnost
hormonálních kontraceptiv.

Substráty OATP1B
Přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem byl testován s pitavastatinem, substrátem OATP1B1,
a bylo zjištěno, že nemá žádný klinicky relevantní vliv na expozici pitavastatinu expozice na základě AUCsubstrátů OATP1B1.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.