Sorafenib viatris

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednorázové dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
(např. Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a
dexamethason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví, nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové dávky
50 mg sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s
CYP3A4 inhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nevedlo ke
klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitorem CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu
v průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky
významnou in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů
užívajících warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, jež jsou
substráty pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnilo expozici těchto látek. To
ukazuje, že sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450.
Proto je klinická farmakokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů
nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický
význam těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů
sorafenibem nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1Aa CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu P-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení
plasmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin, nelze při současném podávání
sorafenibu vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými cytostatiky, jako jsou například
gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin, irinotekan,
docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib klinicky
významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

o Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg
dvakrát denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), nemělo za následek výrazné ovlivnění farmakokinetiky
paklitaxelu.

o Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6)
se sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47%
zvýšení expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice OH paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, kdy je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou
s třídenní přestávkou podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny),
není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po
současném podávání sorafenibu bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1-14 každých 21 dnů) a
sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušované podávání) nemělo za
následek žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o
15-50 % a expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného
zvýšení expozice kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/Irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Pokud byl podán
s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u
SN-38 k 67–120% vzestupu hodnoty AUC a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26–42 %.
Klinický význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel

Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (mg dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního
cyklu, s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení
AUC docetaxelu o 36–80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16–32 %. Při současném podávání
sorafenibu a doxetacelu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami

Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.Biotransformace a eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých
dobrovolníků, kteří podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o
54 %. Účinky jiných antibiotik nebyly studovány, ale pravděpodobně budou záviset na jejich
schopnosti interferovat s mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.