Sorafenib viatris

Preklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a
regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice
(založeno na porovnání AUC).
Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech
a zubech při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném
ztluštění femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke
změněným růstovým ploténkám a ve změnách složení dentinu. Podobné účinky u dospělých
psů indukovány nebyly.

Ve standardní sérii genotoxických studií byly získány pozitivní výsledky ve smyslu zvýšení
počtu aberací ve struktuře chromozómů v in vitro analýzách savčích buněk (ovaria čínského
křečíka), při metabolické aktivaci byla pozorována klastogenita. V Amesově testu ani
v mikronukleovém testu u myší in vivo nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro
jeden z intermediátů, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také
přítomen (<0,15 %), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenitu v rámci analýzy
bakteriálních buněk in vitro (Amesův test). Kromě toho obsahovala šarže sorafenibu
testovaná v standardních genotoxických sériích 0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na
fertilitu. Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost,
neboť při studiích opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a
samičích orgánech při expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno
na AUC). Typické změny se projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech,
16
nadvarlatech, prostatě a semenných váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly
centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje folikulů v ovariích. Psi vykazovali
tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším, než při klinické expozici měl
sorafenib embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles
tělesné hmotnosti jak matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství
externích i viscerálních malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosilát může přetrvávat
v životním prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro
životní prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici ve
veřejné hodnotící zprávě (EPAR) tohoto léčivého přípravku (viz bod