Sorafenib sandoz

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednorázové dávky sorafenibu mělo za
následek snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo
glukuronidace (např. Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital a dexamethason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho
koncentraci.

Inhibitory CYP3A
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví, nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové
dávky 50 mg sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce
sorafenibu s CYP3A4 inhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nevedlo
ke klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce mg dvakrát denně nemusí být in vivo inhibitorem CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila
změnu v průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro
klinicky významnou in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu
INR u pacientů užívajících warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).


Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, jež jsou
substráty pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto
látek. To ukazuje, že sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů
cytochromu P450. Proto je klinická farmakokinetická interakce sorafenibu se substráty
těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický
význam těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).
In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů
sorafenibem nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem
CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp).
Zvýšení plazmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin nelze při současném
podávání sorafenibu vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými cytostatiky, jako jsou
kupříkladu gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin,
doxorubicin, irinotekan, docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné
dávkování. Sorafenib klinicky významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny,
karboplatiny, oxaliplatiny ani cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

• Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg
dvakrát denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den
podání paklitaxelu/karboplatiny), nemělo za následek výrazné ovlivnění
farmakokinetiky paklitaxelu.

• Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC
= 6) se sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek
47% zvýšení expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení
expozice 6-OH paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, kdy je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a
karboplatinou s třídenní přestávkou v podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení
expozice sorafenibu a paklitaxelu po současném podávání sorafenibu, bez přestávky v
podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1-14 každých dnů) a sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušované podávání)
nemělo za následek žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu
se však zvýšila o 15-50 % a expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto
malého až mírného zvýšení expozice kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se
sorafenibem není znám.

Doxorubicin/irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Když byl podán
s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1,
došlo u SN-38 k vzestupu hodnoty AUC o 67 – 120 % a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o
26 - 42 %. Klinický význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel

Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem
(200 mg dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci
21denního cyklu, s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za
následek zvýšení AUC docetaxelu o 36 - 80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16 - 32 %. Při
současném podávání sorafenibu a doxetacelu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami

Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.Biotransformace a eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých
dobrovolníků, kteří podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu
snížila o 54 %. Účinky jiných antibiotik nebyly studovány, ale pravděpodobně budou záviset
na jejich schopnosti interferovat s mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.