Soliris

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AJ
Přípravek Soliris je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, která se váže na
lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka Soliris
obsahuje konstantní lidské regiony a myší regiony určující komplementaritu, přenesené na základní
strukturu z lidských variabilních regionů s lehkými a těžkými řetězci. Přípravek Soliris je složen ze
dvou těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž
jeho molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa.

Přípravek Soliris je produkován na základě exprese v buňkách myšího myelomu a je purifikován afinitní a iontově výměnnou chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také
specifickou virovou inaktivaci a postupy odstranění.

Mechanismus účinku

Ekulizumab, účinná látka přípravku Soliris, je inhibitor terminálního komplementu, který se specificky
a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě
terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální komponenty aktivace
komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance imunokomplexů.

U pacientů s PNH je léčbou přípravkem Soliris blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza.
Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici
intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem u většiny pacientů s PNH.
Dlouhodobé podávání přípravku Soliris u PNH způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické aktivity
vyvolané komplementem.

U pacientů s aHUS je léčbou přípravkem Soliris blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná trombotická mikroangiopatie.
Všichni pacienti, léčení přípravkem Soliris podávaným podle doporučení, vykazovali rychlé a trvalé
snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně
50-100 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici aktivity terminálního komplexu
komplementu u všech pacientů s aHUS.
Dlouhodobé podávání přípravku Soliris u aHUS způsobilo rychlé a trvalé snížení komplementem
zprostředkované trombotické mikroangiopatie.

U pacientů s refrakterní gMG vyvolává nekontrolovaná aktivace terminální fáze komplementové
kaskády na nervosvalových ploténkách lýzu zprostředkovanou komplexem MAC ComplexDlouhodobé podávání přípravku Soliris vede k okamžité, úplné a přetrvávající inhibici aktivity
terminálního komplexu komplementu
U pacientů s NMOSD vede nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu způsobená
autoprotilátkami proti AQP4 ke vzniku zánětu závislého na složkách komplementu MAC attack complexhematoencefalické bariéry, i smrt okolních oligodendrocytů a neuronů. Dlouhodobé podávání
přípravku Soliris vede k okamžité, úplné a trvalé inhibici aktivity terminálního komplexu
komplementu
Klinická účinnost a bezpečnost

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris byla hodnocena u pacientů s PNH a hemolýzou
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Pacienti s PNH byli léčeni přípravkem Soliris také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala
52 týdnů Soliris pacienti dostali meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab
podáván v dávce 600 mg jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán
v dávce 900 mg, a dále byl podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání
studií. Přípravek Soliris byl podáván formou 25–45minutové infuze. Byl také spuštěn pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH možné charakterizovat normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě
přípravkem Soliris.

Ve studii C04-001 nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % průtokovou cytometriírozděleni na osoby léčené přípravkem Soliris pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze červených
krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u pacienta
a výsledky transfuzí a ≤ 7 g/dl u pacientů bez příznaků. Primární parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu
nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinektransfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární parametry.
Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH
červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie
dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léků. Základní
charakteristiky na začátku studie byly vyrovnané
V rámci nekontrolované studie C04-002 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr,
podáván přípravek Soliris po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léky: 63 % pacientů
užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Základní charakteristiky jsou
uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-001 a C C04-001 C04-Parametr Placebo N=44 Soliris N=43 Soliris N=Průměrný věk Pohlaví - ženy Výskyt aplastické anémie nebo
myelodysplastického syndromu v anamnéze 12 Současně podávaná antikoagulancia Současně podávaná léčba steroidy/
Přerušení léčbyPodání červených krvinek oddělených od
plazmy během posledních 12 měsíců
Q317,0 Průměrná hladina hemoglobinu odchylka7,7 Hladiny LDH před zahájením léčby
⠀2234,5počátečním vyšetření-výchozí parametr
46,2 40,5hemolýzy hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty léčenými
placebem rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek > 25 jednotekkvality života spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti a trvání studie nemohly být stanoveny účinky
přípravku Soliris na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD ukončilo 96 z 97 zapojených
pacientů snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin LDH, což mělo za následek
zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu transfuze červených krvinek
a snížení únavy. Viz tabulka 3.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04- C04 Placebo 
N=Soliris 
N=43 P – hodnota
Soliris 
N=97Procento pacientů se
stabilizovanou hladinou
hemoglobinu na konci studie
49 < 0,001 Nehodnoceno
Transfuze červených krvinek
oddělených od plazmy
během léčby 10 0 < 0,001 0 < 0,Pacienti, kteří nepotřebovali
transfuzi během léčby studie hemoglobinu na konci studie
62 5 < 0,001 5 < 0,FACIT-Fatigue účinku
Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do
dlouhodobé rozšířené studie pacientů přervávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby přípravkem Soliris, přičemž
tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených přípravkem Soliris bylo
zaznamenáno méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením
léčby. Tento efekt byl však prokázán v nekontrolovaných studiích.

Registr PNH transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla
definovaná zvýšenou hemolýzou klinického příznaku / souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti břicha,
dušnosti trombózy
V registru PNH bylo u pacientů léčených přípravkem Soliris pozorováno snížení hemolýzy
a souvisejících příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených přípravkem Soliris bez transfuze
erytrocytů v anamnéze k významnému poklesu hodnot LDH tabulka 4zaznamenalo klinicky významná zlepšení ve skóre FACIT-Fatigue a 84 % ve skóre EORTC fatigue
Tabulka 4: Výsledky účinnosti v anamnéze ve studii M07- M07-001
Parametr S přípravkem Soliris Bez transfuze
Počáteční hladina LDH
N=Hladina LDH za 6 měsíců 
⠀丽Počáteční skóre 䘀⠀N=㌲ 
卫摯丽㐴 
䘀

Atypický hemolyticko-uremický syndrom

K hodnocení účinnosti přípravku Soliris v léčbě aHUS byly použity údaje 100 pacientů ve čtyřech
prospektivních kontrolovaných studiích, třech s dospělými a dospívajícími pacienty C08-003A/B, C10-004v jedné retrospektivní studii
Studie C08-002A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty
v časné fázi aHUS s prokázanými klinickými projevy trombotické mikroangiopatie, jako počet
krevních destiček ≤ 150 x 109/l, ačkoliv byla provedena PE/PI a hodnoty LDH a sérového kreatininu
nad horním limitem normy.

Studie C08-003A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty
s aHUS dlouhodobě nemocné, bez jasně prokázaných klinických projevů trombotické mikroangiopatie
a podstupující dlouhodobou PE/PI nejméně 8 týdnů před první dávkouSoliris 26 týdnů a většina pacientů byla zařazena do dlouhodobé, otevřené, rozšířené studie. Všichni
pacienti zařazení v obou prospektivních studiích měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %.

Pacienti byli naočkováni meningokokovou vakcínou před předepsáním přípravku Soliris nebo
dostávali profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky po dobu dvou týdnů po očkování. Ve všech
studiích byla dávka přípravku Soliris pro dospělé a dospívající pacienty s aHUS 900 mg každých
± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté 1 200 mg o 7 ± 2 dny později a pak 1 200 mg každých 14 ± 2 dny po
dobu trvání studie. Přípravek Soliris byl podáván pomocí intravenózních infuzí po dobu 35 minut.
Režim dávkování u pediatrických pacientů a dospívajících, vážících méně než 40 kg, byl stanoven na
základě farmakokinetické tělesné hmotnosti pacienta
Ve studii C08-002A/B primární koncové parametry zahrnovaly změnu v počtu krevních destiček od
výchozího bodu a ve studii C08-003A/B bezpříznakovou trombotickou mikroangiopatii koncové parametry zahrnovaly míru intervence TMA, hematologickou normalizaci, úplnou odpověď
TMA, změny v LDH, funkci ledvin a kvalitu života. Bezpříznaková TMA byl definován jako absence
následujících příznaků po dobu minimálně 12 týdnů: snížení počtu krevních destiček o >25 % oproti
výchozí hodnotě, PE/PI a nové dialýzy. Intervence TMA byla definována jako PE/PI nebo nová
dialýza. Hematologická normalizace byla definována jako normalizace počtu krevních destiček
a hladin LDH, které se udrží ve ≥2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥4 týdnů. Úplná odpověď TMA
byla definována jako hematologická normalizace a snížení sérového kreatininu o ≥ 25 %, které se
udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů.
V tabulce 5 jsou zachyceny základní charakteristiky.

Tabulka 5: Demografie a charakteristika pacientů ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B
ParametrN=Soliris 
N=Čas od první diagnózy do screeningu v měsících,
medián 10 Čas od současných klinických projevů TMA do
screeningu v měsících, medián <1 Počet případů PE/PI při současné manifestaci TMA,
medián 17 Počet případů PE/PI v 7 dnech před první dávkou
ekulizumabu, medián Výchozí hodnota počtu krevních destiček průměr 109 Výchozí hodnota LDH Pacienti bez identifikované mutace, n
Pacientům ve studii aHUS C08-002A/B byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po
dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze
studie. Medián doby trvání terapie přípravkem Soliris ve studii aHUS C08-002A/B byl přibližně
100 týdnů
Po zahájení terapie přípravkem Soliris byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. U všech pacientů byla
po zahájení léčby přípravkem Soliris pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu. Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-002A/B. Všechny parametry
účinnosti se zlepšily nebo se udržely po dobu 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech
účastníků studie. Po prodloužení léčby na více než 26 týdnů dva další pacienti dosáhli a udrželi
kompletní odpověď TMA kvůli normalizaci LDH
Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily
a udržely. Čtyři z pěti pacientů, kteří vyžadovali dialýzu při zařazení do klinické studie, byli v průběhu
léčby přípravkem Soliris schopni dialýzu přerušit a jeden pacient nově dialýzu vyžadoval. Pacienti
udávali zlepšení kvality života
Ve studii aHUS C08-002A/B byla odpověď na léčbu přípravkem Soliris podobná u pacientů
s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich.

Pacientům ve studii aHUS C08-003A/B byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po
dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze
studie. Medián doby trvání terapie přípravkem Soliris ve studii aHUS C08-003A/B byl přibližně
114 týdnů
Ve studii aHUS C08-003A/B byla odpověď na léčbu přípravkem Soliris podobná u pacientů
s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich.
U všech pacientů byla po zahájení léčby přípravkem Soliris pozorována redukce aktivity terminálního
komplexu komplementu. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo zůstaly zachovány po dobu
let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na
více než 26 týdnů šest dalších pacientů dosáhlo a udrželo kompletní odpověď TMA kvůli snížení
kreatininu v séru. Žádný pacient léčený přípravkem Soliris nově nevyžadoval dialýzu. Funkce ledvin,
které byly měřeny pomocí mediánu eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v prospektivních studiích aHUS C08-002A/B a C08-003A/B
C08N=C08N= Ve
26 týdnech
Ve
letechVe
26 týdnech
Ve 2 letechNormalizace počtu krevních destiček 
Všichni pacienti, n Pacienti s abnormální výchozí
hodnotou, n/n
14 13/15
15 13/15
18 1/3
18 1/3 Bezpříznaková TMA, n⠀㘴15 ⠀㘴ᆭ
㠰19 歹Denní výskyt před aplikací
ekulizumabu, medián Denní výskyt při aplikaci
ekulizumabu, medián Hodnota P

0,


P<0,
0,


P<0,
0,


P <0,
0,


P<0,Zlepšení CKD o ≥1 stupeň,
n 10 12 12 Změna eGFR ml/min/1,73 m2: medián
20 Zlepšení eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2,
n 㠠⠀㐷⠀10 ⠀㌳⠰㠠⠀㐰Změna v⠀ᆪ
㜶⠀13 ⠀㐱ᆪ
㜶15 ⠀㘴18 ⠀㘸18 ⠀㘸Úplná odpověď TMA, n⠀ᆪ
㜶11 ⠀㌲Studie C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, která byla vysazena po zahájení léčby ekulizumabem
Studie C08-003: 8 pacientů dostávalo ESA, která byla u 3 z nich vysazena v průběhu léčby ekulizumabem

Studie aHUS C10-004 zahrnovala 41 pacientů, kteří vykazovali známky TMA mikroangiopatielimit normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšený LDH v séru, a aby kreatinin
v séru přesahoval horní limit normálu, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 35 let
komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 35 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI.
Tabulka 7 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů ve
studii aHUS C10-004.


Tabulka 7: Počáteční charakteristika pacientů zahrnutých ve studii aHUS C10-Parametr
Studie aHUS C10-N=Doba od diagnózy aHUS do první dávky studovaného léku
medián 0,79 Doba od současné klinické manifestace TMA do první dávky
studovaného léku Počáteční počet krevních destiček Počáteční hodnota LDH Počáteční hodnota eGFR
Pacientům ve studii aHUS C10-004 byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po dokončení
iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání.

Po zahájení terapie přípravkem Soliris byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. Přípravek Soliris
zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením
průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Ve studii aHUS C10-004 se
průměrný počet krevních destiček jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů 26. týdnu: 252 ± 70 x 109/lpřípravkem Soliris zlepšily. Dvacet z 24 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na začátku studie, bylo
v průběhu léčby přípravkem Soliris schopno dialýzu přerušit. Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti ze
studie aHUS C10-004.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-Parametr účinnosti
Studie aHUS Cve 26.Změna počtu krevních destiček za 26 týdnů Hematologická normalizace, n Medián doby trvání do hematologické normalizace, týdny ㌶
㠸㐶
㄰㬀Kompletní odpověď TMA, n Medián doby trvání do kompletní odpovědi TMA, týdny 㐲
㘀㬀TMA bezpříznakový stav, n 95% CI
37 77; Denní výskyt intervence TMA, medián †† Při léčbě ekulizumabem  
 
〬㘳
　㬀㄀13 týdnů až 86 týdnů
Dlouhodobější léčba přípravkem Soliris u dospělých pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba
přípravkem Soliris trvala déle než 26 týdnů, tři další pacienti kompletní odpovědi TMA a čtyři další pacienti normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti
výchozí hodnotě u 25 z 41 pacientů
Refrakterní generalizovaná myastenia gravis

K hodnocení účinnosti přípravku Soliris v léčbě pacientů s refrakterní gMG byly použity údaje
139 pacientů ze dvou prospektivních kontrolovaných studií otevřené prodloužené studie
Studie ECU-MG-301 kontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 přípravku Soliris u pacientů, u kterých selhaly předchozí
léčby a přetrvaly příznaky. Sto osmnáct období a 117 multicentrické, dlouhodobé, prodloužené studie zkoumající bezpečnost a účinnost, ve které byli
všichni pacienti léčeni přípravkem Soliris.

Ve studii ECU-MG-301 byli pacienti s gMG s pozitivním sérologickým testem na protilátky proti
AChR, třídou klinické klasifikace MGFA a celkovým skóre MG-ADL ≥ 6 randomizováni do skupiny léčené přípravkem Soliris placebem následující předem stanovená kritéria:

1jeden rok, tj. pacient měl stále zhoršený stupeň provádění každodenních úkonů, navzdory léčbě
imunosupresivy

NEBO

2krevní plazmy nebo i.v. Ig, tj. léčba svalové slabosti u pacienta vyžaduje výměnu krevní plazmy nebo
i.v. Ig na pravidelné bázi nejméně každé 3 měsíce po dobu předcházejících 12 měsíců.

Pacienti byli před zahájením léčby přípravkem Soliris očkováni meningokokovou vakcínou nebo jim
byla profylakticky podávána vhodná antibiotika do uplynutí 2 týdnů po vakcinaci. Ve studiích ECU-
MG-301 a ECU-MG-302 byla dávka u dospělých pacientů s refrakterní gMG 900 mg každých 7 dnů
±2 dny po dobu 4 týdnů, následovaná dávkou 1 200 mg v 5. týdnu ±2 dny, potom 1 200 mg každých
14 dnů ±2 dny po dobu trvání studie. Přípravek Soliris byl podáván formou intravenózní infuze po
dobu 35 minut.

V tabulce 9 jsou uvedeny výchozí charakteristiky pacientů s refrakterní gMG zařazených do studie
ECU-MG-301.

Tabulka 9: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii ECU-MG- Soliris Věk vPrůměr Ženy, n Doba trvání MG Průměr Výchozí skóre MG-ADLPrůměr 䴀敤Průměr 䴀敤≥ 3 předchozí terapie imunosupresivy* od
diagnózy, n Počet pacientů s předchozími exacerbacemi
od diagnózy,Počet pacientů s předchozí MG krizí od
diagnózy, n Jakákoli předchozí ventilační podpora od
diagnózy, n Jakákoli předchozí intubace od diagnózy
* Jako imunosupresiva byly použity např. kortikosteroidy, azathioprin, mykofenolát, methotrexát, cyklosporin,
takrolimus nebo cyklofosfamid.
SD – směrodatná odchylka
Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-301 byla změna v celkovém skóre MG-ADL
oproti výchozí hodnotě. Primární analýza MG-ADL proběhla prostřednictvím nejhorší hodnoty testu
ANCOVA, s průměrnými hodnotami, vycházejícími z údajů 125 pacientů ve studii, 56,6 pro Soliris
a 68,3 pro placebo
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre QMG Scoring System, hodnota hlášená lékařem, validováno pro gMGPrimární analýza QMG proběhla prostřednictvím nejhorší hodnoty testu ANCOVA, s průměrnými
hodnotami, vycházejícími z údajů 125 pacientů ve studii, 54,7 pro Soliris a 70,7 pro placebo

Výsledky účinnosti z předem stanovených analýz s opakovanými měřeními provedenými u primárních
a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: ECU-MG-301 Výsledky účinnosti: změna ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě
Cílové
parametry
účinnosti:
změna
celkového skóre
ve 26. týdnu
oproti výchozí
hodnotě
6ROLULV
Q 
Placebo 
Změna sSoliris v porovnání
s placebem –rozdíl
průměrů stanovených
metodou nejmenších
čtverců ppoužití analýzy
s opakovanými
měřenímiMG0,QMG 0,MGC 0,MG0,SEM = střední chyba průměru MGC = škála pro měření myastenie gravis
Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre MG-ADL definován jako pacient,
u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 3 body. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie
ke 26. týdnu byl 59,7 % ve skupině léčené přípravkem Soliris v porovnání s 39,7 % ve skupině
s placebem Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre QMG definován jako pacient,
u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie
ke 26. týdnu byl 45,2 % ve skupině léčené přípravkem Soliris v porovnání s 19 % ve skupině
s placebem
V tabulce 11 je uveden přehled pacientů, kteří v průběhu 26 týdnů studie hlásili klinické zhoršení,
a přehled pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou terapii.

Tabulka 11: Klinické zhoršení a záchranná terapie ve studii ECU-MG-Proměnnáukazatel 
Placebo 
Soliris 
Celkový počet pacientů, kteří hlásili klinické zhoršení n Celkový počet pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou
terapii
n
Ze 125 pacientů zařazených ve studii ECU-MG-301 bylo 117 pacientů následně zařazeno do
dlouhodobé prodloužené studie Pacienti, kteří byli dříve léčeni přípravkem Soliris ve studii ECU-MG-301, prokazovali ve studii ECU-
MG-302 nadále trvalý účinek přípravku Soliris ve všech měřeních QoL15ECU-MG-301 zahájení léčby ekulizumabem a toto zlepšení bylo ve studii ECU-MG-302 udržováno déle než
130 týdnů. Na obrázku 1 je uvedena změna v MG-ADL ECU-MG-301 a po 130 týdnech léčby hodnotou.



Obrázek 1: Průměrné změny v MG-ADL Ve studii ECU-MG-302 měli lékaři možnost upravit základní léčbu imunosupresivy. V tomto režimu
bylo pozorováno snížení denní dávky alespoň 1 imunosupresiva u 65 % pacientů; u 43,6 % pacientů
byla dříve zahájená léčba imunosupresivy ukončena. Nejčastějším důvodem změny terapie
imunosupresivy bylo zlepšení příznaků MG.

Dvacet dva přípravkem Soliris v klinických hodnoceních. Ve vztahu k věku nebyly pozorovány zásadní rozdíly
v bezpečnosti a účinnosti.

Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra

K hodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Soliris v léčbě pacientů s NMOSD byly použity údaje
od 143 pacientů z jedné kontrolované studie pokračovali v otevřené prodloužené studii
Studie ECU-NMO-301 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná,
multicentrická studie fáze 3 přípravku Soliris u pacientů s NMOSD.

Ve studii ECU-NMO-301 byli pacienti s NMOSD s pozitivním sérologickým testem na protilátky
proti AQP4, kteří měli v anamnéze nejméně 2 relapsy onemocnění v posledních 12 měsících nebo
relapsy onemocnění v posledních 24 měsících s nejméně 1 relapsem v průběhu 12 měsíců před
screeningem a skóre dle rozšířené stupnice stavu invalidity EDSSplacebem stabilní dávce s výjimkou rituximabu a mitoxantronu.

Pacienti byli buď minimálně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem Soliris očkováni
meningokokovou vakcínou nebo jim byla profylakticky podávána vhodná antibiotika do uplynutí
týdnů po vakcinaci. V programu klinického vývoje ekulizumabu pro NMOSD byla dávka přípravku
Soliris u dospělých pacientů s NMOSD 900 mg každých 7 ± 2 dny po dobu 4 týdnů, po nichž
následovalo 1 200 mg v 5. týdnu ± 2 dny, poté 1 200 mg každých 14 dnů ± 2 dny během trvání studie.
Přípravek Soliris byl podáván ve formě intravenózní infuze po dobu 35 minut.
Většina podání první dávky zkoušeného léku byl 45 let.

Tabulka 12: Anamnéza onemocnění pacienta a základní charakteristiky ve studii
ECU-NMO-Proměnná Statistika Placebo Anamnéza NMOSD
Věk v době
počátečních
klinických projevů
NMOSD Průměr
⠀卄Medián 38,0 35,5䴀klinických projevů
NMOSD do první
dávky zkoušeného
léku 3U
$P
U
7,䴀敤䴀onemocnění v době
24 měsíců před
screeningem
3U
$P
U
Medián 1,92Výchozí skóre
EDSS
Průměr
⠀卄Medián 4,00 4,00 4,Min; Max 1,0; 6,5Bez počátečního
užívání ISTZkratky: ARR = posuzovaná míra relapsu, EDSS = rozšířená stupnice stavu invalidity IST = imunosupresivní léčba optica a onemocnění jejího širšího spektra deviation
Primárním cílovým parametrem studie ECU-NMO-301 byla doba do prvního relapsu ve studii, který
posuzovala nezávislá komise, pro niž byly léčebné skupiny zaslepené. Byl pozorován významný vliv
na dobu do prvního posouzeného relapsu ve studii při léčbě ekulizumabem ve srovnání s placebem
léčených přípravkem Soliris a souběžnou terapií IST nebo bez souběžné terapie IST bylo
zaznamenáno podobné prodloužení doby do prvního posouzeného relapsu ve studii.





Obrázek 2: Odhady funkce přežití podle Kaplana-Meiera vzhledem k době do prvního
posouzeného relapsu ve studii ECU-NMO-301 posouzeného komisí - celkový analyzovaný
soubor
Poznámka: Pacienti, u kterých se během studie nevyskytl relaps onemocnění posouzený komisí, byli na konci studijního
období vyřazeni.
Stratifikované analýzy jsou založeny na čtyřech randomizačních stratech:
vysoké skóre EDSS Na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhadu mezních hodnot výsledku.
Na základě komplementární log-log transformace.
Na základě stratifikovaného log-rank testu.
Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Waldův interval spolehlivosti.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti Status Scale
Podíl posouzené roční míry relapsu onemocnění byl pro ekulizumab 0,045 u pacientů léčených ekulizumabem o 95,5 % oproti pacientům léčených placebem
Tabulka 13: Posouzená roční míra relapsu onemocnění ve studii ECU-NMO-301 - celkový
analyzovaný soubor
Proměnná Statistika Placebo Celkový počet relapsů onemocnění Součet 21 Celkový počet pacientoroků ve
studijním období n 52,41 171,Upravená posouzená ARRa
Míra výskytu 0,35095% CI 0,199; 0,616 0,005; 0,Účinek léčbya
Poměr míry výskytu
⠀před screeningem.
Zkratky: ARR = roční míra relapsů onemocnění interval

Ve srovnání s pacienty léčenými placebem u pacientů léčených přípravkem Soliris snížila léčba
ekulizumabem roční míru hospitalizací kortikosteroidů k léčbě akutních relapsů plazmy
Distribuce změn od začátku do konce studie u dalších sekundárních cílových parametrů byla ve
prospěch léčby ekulizumabem oproti placebu u všech parametrů: neurologické poruchy [p = 0,0597] a modifikovaná Rankinova škála mRS [nominální p = 0,0154]evropského dotazníku kvality života EQ-5D VAS [nominální p = 0,0309] a index standardního
evropského dotazníku kvality života EQ-5D [nominální p = 0,0077]
Finální analýza studie ECU-NMO-302 prokazuje statisticky i klinicky významné snížení hodnot ARR
v průběhu studie změny mediánu
Ve studii ECU-NMO-302 měli lékaři možnost upravit základní léčbu imunosupresivy. V tomto režimu
bylo nejčastěji provedenou změnou snížení dávky imunosupresiva, tato změna imunosupresivní
terapie byla provedena u 21,0 % pacientů. Navíc byla dříve zahájená léčba imunosupresivy
u 15,1 % pacientů ukončena.

Přípravek Soliris s NMOSD.

Pediatrická populace

Paroxysmální noční hemoglobinurie

Celkem 7 pediatrických pacientů s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg 69,8 kg
Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením
intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému
poklesu nebo eliminaci krevní transfuze a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkové funkce.
Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností
pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií
Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07- P – hodnota
Střední hodnota
Změna LDH oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu -771 -60 0,0156 0,Změna volného hemoglobinu v plazmě
oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu-10,3 aberantích buněkZměna skóre podle škály PedsQL餀12. týdnu 12. WêGQXhodnotě ve 12.0,8 hodnotě ve 12.5,5 Atypický hemolyticko-uremický syndrom

Celkem 15 pediatrickým pacientům studii aHUS C09-001r. Z toho 47 % pacientům byla identifikována mutace v regulačních faktorech
komplementu nebo autoprotilátky. Medián času od stanovení diagnózy aHUS do prvního podání
přípravku Soliris byl 14 měsíců trombotické mikroangiopatie do prvního podání přípravku Soliris byl 1 měsíc 16 měsícůmladších 2 let
Shrnuto, výsledky účinnosti se u těchto pediatrických pacientů jevily konzistentní s tím, co bylo
pozorováno u pacientů zařazených do aHUS pivotních studií C08-002 a C08-003 léčby přípravkem Soliris nepotřeboval žádný pediatrický pacient novou dialýzu.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů zařazených do studie aHUS C09-001r
Parametr účinnosti <2 roky ⡮<12 lekrevních destiček, n 㐠⠀㠰Kompletní TMA odpověď, n
⠀┩ 
medián Před ekulizumabem
Při léčbě ekulizumabem 
 
 
<1  
 
<1  
 
<1 Pacienti se zlepšením eGFR
≥ 
U pediatrických pacientů s kratší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace
trombotické mikroangiopatie ekulizumabem dosažena kontrola stavu a zlepšení funkcí ledvin
U pediatrických pacientů s delší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace TMA před
podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu. Nicméně
funkce ledvin nebyla vzhledem k nevratnému poškození ledvin zlepšena
Tabulka 16: Výsledky účinnosti léčby u pediatrických pacientů ve studii C09-001r vzhledem
k délce trvání těžké klinické manifestace probíhající trombotické mikroangiopatie Délka trvání probíhající těžké klinické
manifestace TMA 
<2 měsíce 
N=10 >2 měsíce 
N=5 Normalizace počtu krevních destiček 9 TMA bezpříznakový stav 8 Kompletní TMA odpověď 7 *jeden pacient dosáhl zlepšení eGFR po transplantaci ledviny

Celkem 22 pediatrickým a dospívajícím pacientům Soliris ve studii aHUS C10-003.

Ve studii C10-003 bylo nutné, aby pacienti zahrnutí do studie měli počet krevních destiček < dolní
limit normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšený LDH v séru nad horní limit
normálu, a aby hladina kreatininu v séru ≥ 97. percentil pro daný věk, bez potřeby chronické dialýzy.
Medián věku pacientů byl 6,5 roku C10-003 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti procent pacientů byla identifikována mutace
regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 10 pacientů dostávalo před
ekulizumabem PE/PI. Tabulka 17 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené
s onemocněním u pacientů zahrnutých do studie aHUS C10-003.

Tabulka 17: Výchozí charakteristiky pediatrických a dospívajících pacientů zahrnutých ve
studii aHUS C10-Parametr
měsíc až <12 let

Všichni pacienti 
⡎㴀 
studovaného léku Doba od současné klinické manifestace TMA do
první dávky studovaného léku 0,23 Počáteční počet krevních destiček medián Počáteční hodnota LDH maxPočáteční hodnota eGFR medián
Pacientům ve studii aHUS C10-003 byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po dokončení
iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání. Po
zahájení terapie přípravkem Soliris byla u všech pacientů pozorována redukce aktivity terminálního
komplexu komplementu. Přípravek Soliris zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované
komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem
a 26. týdnem léčby. Průměrný počet krevních destiček 281 ± 123 x 109/l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů destiček eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily. Devět z 11 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na
počátku studie, již dialýzu nepotřebovali po 15. dni léčby ekulizumabem ve studii. Odpověď byla
podobná napříč věkovým spektrem od 5 měsíců do 17 let věku. Ve studii aHUS C10-003 byla
odpověď na přípravek Soliris podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících
proteiny regulačních faktorů komplementu nebo autoprotilátkami proti faktoru H a u pacientů bez
těchto mutací nebo autoprotilátek.

Tabulka 18 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-003.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-Parametr účinnosti
měsíc až <12 let
ve 26.Všichni pacienti 
⠀一㴀ve 26.䴀normalizace, týdny 35 18 35 Kompletní odpověď TMA, n Medián doby trvání kompletní odpovědi TMA,
týdny 40 14 37 TMA bezpříznakový stav, n 95% CI 
17 nehodnoceno
21 77; Před ekulizumabem, medián
Při léčbě ekulizumabem, medián  
0.4 Zlepšení eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n Změna eGFR 26 týdnů, medián Zlepšení CKD o ≥ 1 stupeň, n Stav bez potřeby PE/PI, n Stav bez potřeby nové dialýzy, n 95% CI
16 18 nehodnoceno
20 22 85; 1 V době uzávěrky údajů dávka až 88 týdnů
Dlouhodobější léčba přípravkem Soliris u pediatrických a dospívajících pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných
zlepšení. Když léčba přípravkem Soliris trvala déle než 26 týdnů, jeden další pacient celkemhematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR
o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti výchozí hodnotě u 19 z 22 pacientů Soliris nepotřeboval žádný pacient novou dialýzu.

Generalizovaná refrakterní myastenia gravis

Ve studii ECU-MG-303 byl přípravek Soliris podáván celkem 11 pediatrickým pacientům s refrakterní
gMG. Medián 91,2 kgstudie byli pacienti s refrakterní gMG a platilo u nich jedno nebo více následujících kritérií:
1. Neúspěšná léčba ≥ 1 rok s nejméně 1 IST, definovaná jako: každodenních aktivit, nebo 2. Jejich onemocnění vyžaduje udržovací PE nebo IVIg ke kontrole symptomů stav vyžaduje pravidelnou PE nebo IVIg k léčbě svalové slabosti alespoň jednou za 3 měsíce
v posledních 12 měsících před screeningemVýchozí charakteristiky pediatrických pacientů s refrakterní gMG zařazených do studie ECUMG-jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii ECU-MG-
Ekulizumab Žena n Doba trvání MG MG do prvního podání zkoušeného
léku [roky@
3U
$P
U Medián 3,99 Výchozí celkové skóre MG-ADL Průměr䴀敤5Ⰰ0 㐀Ⰰ　
　㬀Výchozí celkové skóre QMG Průměr䴀敤ᆭⰀ7 15,0 Klasifikace MGFA při s捲敥䥉䥉䥉䥡 
䥉䥢 
　 
　 
偡včetně MG krize od diagnózy
Ne
Ano
Exacerbace
MG krize
n
Dlouhodobá léčba摯⁳䅮一Početzačátku studie
n Pacienti s jakoukoli
imunosupresivní terapiía na začátku
studie Kortikosteroidy
Azathioprin
Mofetil-mykofenolát
Takrolimus
n
aImunosupresivní terapie zahrnovaly kortikosteroidy, azatioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, metotrexát, mofetil-
mykofenolát nebo takrolimus. Žádní pacienti neužívali na začátku studie cyklosporin, cyklofosfamid ani
methotrexát.
Zkratky: IVIg = intravenózně podávaný imunoglobulin; max = maximum; MG = myastenia gravis;
MG-ADL = Profil každodenních aktivit při myastenii gravis MGFA = Americká nadace pro myastenii gravis min = minimum; QMG = kvantitativní skóre závažnosti myastenie gravis score for disease severity
Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-303 byla změna celkového skóre QMG v čase
oproti výchozí hodnotě nezávisle na záchranné terapii. Pediatričtí pacienti léčení přípravkem Soliris
vykazovali statisticky významné zlepšení celkového skóre QMG oproti výchozí hodnotě po celou
dobu primárního hodnocení léčby v délce 26 týdnů. Výsledky primárních a sekundárních cílových
parametrů studie ECU-MG-303 jsou uvedeny v tabulce 20.

Účinnost léčby přípravkem Soliris u pediatrických pacientů s refrakterní gMG odpovídala účinnosti
pozorované u dospělých pacientů s refrakterní gMG zařazených do pivotní studie ECU-MG-Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii ECU-MG-Cílové parametry účinnosti: Změna celkového
skóre oproti výchozí hodnotě ve 26. týdnu
Průměr stanovený
metodou
nejmenších čtverců
95% CI
QMG -5,8 na = Celkové skóre MG-ADL⠀Celkové skóre MGC⠀na = an je počet pacientů v 26. týdnu
Zkratky: CI = interval spolehlivosti gravis SEM = střední chyba průměru analog scale
Ve studii ECU-MG-303 byl klinický respondér v celkových skóre QMG a MG-ADL definován jako
pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů, resp. o 3 body oproti výchozí hodnotě. Podíl
klinických respondérů v celkových skóre QMG a MG-ADL v 26. týdnu nezávisle na záchranné terapii
byl 70 %, resp. 50 %. Deset pacientů, kteří dokončili návštěvu v 26. týdnu, dosáhli ve 26. týdnu
vylepšeného postintervenčního statutu MGFA. Sedm manifestace refrakterní gMG.

U 1 pacienta zhoršení a 24. týdnem studie. Z tohoto důvodu a na základě rozhodnutí lékaře nebyly u tohoto pacienta po
20. týdnu provedeny testy QMG, MG-ADL ani další hodnocení účinnosti a pacient nevstoupil do
období prodloužení léčby.

Během období primárního hodnocení léčby u pediatrických pacientů s refrakterní MG ECU-MG-303
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Přípravek Soliris nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s NMOSD.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Soliris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě NMOSD o použití u pediatrické populace viz bod 4.2