Sitagliptin/metformin hydrochloride accord

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC
kód: A10BD

Přípravek Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord kombinuje dvě antidiabetické léčivé přípravky
s komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu
2: sitagliptin, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 třídy biguanidů.

Sitagliptin

Mechanismus účinku
Sitagliptin je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin
zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-polypeptide, GIPregulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují
GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje
sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou
hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není
potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž
v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se
chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů
sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory
peroxizomů
Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c na lačno FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná
jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla
pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β Model Assessment-βtolerance jídla s častým odebíráním vzorků
Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem

Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin
v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti
ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této
studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo
placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem denněPokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles

u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo
ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu metforminemglykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti
Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s
pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem
nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu s metforminem nebo bez něj průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*

Studie
Střední
⠀┩ 
Střední změna HbA1c
výchozí hodnotou
Střední změna
⠀─瀀潤⠀Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
metforminem%
8,0 -0,7† -0,7†,‡ Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminem%
8,3 -0,6† -0,9†,‡ Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem¶
8,8 -1,2† -0,7†,‡ Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě inzulinem +
metforminem%
8,7 -0,7§ -0,5§,‡
Zahajovací léčba denněmetformin 500 mg
8,8 -1,4† -1,6†,‡ Zahajovací léčba denněmetformin 1 000 mg
8,8 -1,9† -2,1†, ‡ * Celá populace léčených pacientů † Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí
hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
% HbA1c ¶ HbA1c § Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě 1 nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]
V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu
 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou s významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy
a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině
léčené sitagliptinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu glargin s metforminem pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla
37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy
nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24.
týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem
a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u
pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším
procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie

Metformin

Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukózy na periferii,

- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy 4
Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
- - sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii příhod/1 000 pacientoroků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientoroků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 pacientoroků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 pacientoroků, proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,příhod/1 000 pacientoroků, - významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 pacientoroků; dieta samotná 18 příhod/1 000 pacientoroků,
Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥
75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 %
Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s
běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání
Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů







Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr
rizika
p-
hodnota
† N Incidence
na paciento
roků*
N Incidence
na paciento
roků* 
Analýza v populaci všech zařazených pacientů 
Počet pacientů0,98 nefatální infarkt
myokardu, nefatální
cévní mozková
příhoda nebo
hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris839 nefatální infarkt
myokardu nebo
nefatální cévní
mozková příhoda745 Kardiovaskulární úmrtí 380 příhoda nefatální178 nestabilní anginu
pectoris
116 srdeční
selhání‡
228 celkový počet pacientoroků následného sledování† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který
měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených se sitagliptinem/metformin-hydrochloridem u všech podsouborů pediatrické populace s
diabetem mellitem 2. typu
Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání

s metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech
pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR
v porovnání s metforminem. Proto sitagliptin/metformin-hydrochlorid nemá být používán u
pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti pediatrickém použití viz bod 4.2