Sertralin vipharm

Farmakoterapeutická skupina: antidepresivum, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI), ATC kód: N06 AB06

Mechanismus účinku
Sertralin je in vitro silným a selektivním inhibitorem zpětného vychytávání neuronálního serotoninu (HT), což v experimentu u zvířat potencuje účinky 5-HT. Na zpětné vychytávání norepinefrinu a
dopaminu účinkuje jen velmi slabě. V klinických dávkách blokuje sertralin vychytávání serotoninu
lidskými trombocyty. U zvířat se nezjistily žádné stimulační, sedativní nebo anticholinergní účinky ani
kardiotoxicita. V kontrolovaných studiích u zdravých dobrovolníků nepůsobil sertralin sedaci ani
neinterferoval s psychomotorickou výkonností. V souladu se selektivní inhibicí vychytávání 5-HT
nezvyšuje sertralin katecholaminergní aktivitu. Nevyznačuje se žádnou afinitou k muskarinovým
(cholinergním), serotoninergním, dopaminergním, adrenergním, histaminergním, GABA nebo
benzodiazepinovým receptorům. Dlouhodobé podávání sertralinu u zvířat bylo spojeno s down regulací
noradrenalinových receptorů mozku, podobně jako je tomu při použití jiných klinicky účinných
antidepresiv a léků proti obsesím.

Neprokázalo se, že by sertralin mohl vést ke zneužívání. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
randomizované studii srovnávající náchylnost ke zneužívání sertralinu, alprazolamu a d-amfetaminu u
lidí sertralin neprokazoval subjektivní účinky ukazující na potenciál ke zneužívání. Navíc osoby ve
studii hodnotily alprazolam i d-amfetamin významně lépe než placebo na základě obliby léku, euforie a
potenciálu zneužívání. Sertralin nepůsobil ani stimulaci ani pocity úzkosti, které jsou při užívání
damfetaminu, či sedaci a psychomotorické zhoršení spojené s alprazolamem. U opic makaků rhesus
trénovaných k samopodávání kokainu sertralin nepůsobil jako pozitivní posilovač (reinforcer) ani nebyl
rozlišujícím podnětem pro d-amfetamin nebo pentobarbital.

Klinická účinnost a bezpečnost

Depresivní porucha
Byla provedena studie, do které byli zařazeni ambulantní pacienti s depresí, kteří reagovali na léčbu
sertralinem 50 – 200 mg denně do konce úvodní 8týdenní otevřené léčebné fáze. Tito pacienti (n=295)
byli randomizováni k pokračování dvojitě zaslepeným způsobem v léčbě sertralinem 50 – 200 mg denně
nebo placebem po dobu 44 týdnů. U pacientů léčených sertralinem byl v porovnání s placebem
pozorován statisticky významně nižší poměr relapsů. Průměrná dávka sertralinu u pacientů, kteří
ukončili studii, byla 70 mg denně. Procento respondérů (pacienti, u kterých nedošlo k relapsu) ze
sertralinového ramene bylo 83,4% a 60,8% z placebového ramene.

Posttraumatická stresová porucha (PTSD)
Kombinovaná data ze 3 studií PTSD v obecné populaci prokázala nižší odpověď na léčbu u mužů v
porovnání se ženami. Ve dvou studiích s obecnou populací byla odpověď na léčbu u mužů i žen v
porovnání s placebem obdobná (ženy: 57,2% vs 34,5%; muži: 53,9% vs 38,2%). Počet mužů a žen v
souhrnné obecné populaci pacientů ve studiích byl 184, resp. 430 a tudíž výsledky u žen jsou robustnější.
Muži měli jiné bazální proměnné parametry (zneužívání více léků, delší léčba, původ traumatu apod.),
které souvisely s nižším efektem.

Elektrofyziologie srdce
Ve specializované detailní studii QTc intervalu prováděné u zdravých dobrovolníků se
supraterapeutickými dávkami (400 mg denně, tj. dvojnásobek maximální doporučené denní dávky) v
rovnovážném stavu byla horní hranice 2stranného 90% IS pro rozdíl v QTcF sertralinu a placeba
stanovený metodou nejmenších čtverců ve stejném čase (11,666 ms) vyšší než předem definovaná
prahová hodnota 10 ms po 4 hodinách od podání dávky. Analýza vztahu expozice a odpovědi poukázala
na slabě pozitivní vztah mezi QTcF a plazmatickými koncentracemi sertralinu [0,036 ms/(ng/ml); p <
0,0001]. Na základě modelu expozice a odpovědi je prahová hodnota klinicky významného prodloužení
QTcF (tj. predikovaný 90% IS překročí 10 ms) nejméně 2,6krát vyšší než průměrné Cmax (86 ng/ml)
po podání nejvyšší doporučené dávky sertralinu (200 mg/den) (viz body 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9).

Obsedantně-kompulzivní porucha u dětí
Bezpečnost a účinnost sertralinu (50-200 mg/den) byla zkoumána při léčbě ambulantně léčených
nedepresivních dětí (6-12 let) a dospívajících (13-17 let) s OCD. Po jednotýdenním, placebem jednoduše
zaslepeném náboru, byla pacientům náhodně přiřazena 12týdenní léčba s flexibilní dávkou buď
sertralinu, nebo placeba. Děti (6-12 let) zahajovaly dávkou 25 mg sertralinu. Pacienti na sertralinu
vykazovali významně lepší zlepšení než pacienti na placebu, podle škály „Children’s Yale-Brown
Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p =0,005)“, „NIMH Global Obsessive Compulsive Scale
(p=0,019)“, a „CGI Improvement (p =0,002)“. Dále byl pozorován trend významného zlepšení u
skupiny se sertralinem než s placebem na škále „CGI Severity (p=0,089)“. V CY-BOCs průměrné
výchozí hodnoty a změna od výchozích hodnot u placeba byly 22,25 ± 6,15, resp. -3,4 ± 0,82, zatímco
u sertralinu průměrné výchozí hodnoty a změna od výchozích hodnot byly 23,36 ± 4,56, resp. -6,8 ±
0,87. Respondérů, definovaných jako pacienti s 25% a vyšším poklesem v CY-BOCs (primární ukazatel
účinnosti) od výchozích hodnot do konečných hodnot, bylo 53% ze skupiny léčené sertralinem v
porovnání s 37% pacientů dostávajících placebo (p=0,03).

Neexistují žádné dlouhodobé klinické studie zkoumající účinnost u pediatrické populace.

Pediatrická populace
U dětí mladších 6 let nejsou dostupné žádné údaje.

Studie bezpečnosti SPRITES po uvedení přípravku na trh
Po schválení byla provedena observační studie 941 pacientů ve věku od 6 do 16 let s cílem zhodnotit
dlouhodobou bezpečnost kognitivního, emocionálního, fyzického a pubertálního zrání po dobu až 3 let
při léčbě sertralinem (s psychoterapií a bez ní) ve srovnání s psychoterapií. Tato studie byla provedena
v klinické praxi u dětí a dospívajících s primární diagnózou obsedantně kompulzivní poruchy, deprese
nebo jiných úzkostných poruch a hodnotila kognici [hodnoceno testem Trails B a indexem metakognice
z Behaviour Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), behaviorální/emocionální regulaci
(hodnoceno indexem behaviorální regulace z BRIEF) a fyzické/pubertální zrání (hodnoceno
standardizovaným indexem výšky/hmotnosti/tělesné hmotnosti (BMI) a Tannerovým stupněm)].
Sertralin je schválen u pediatrické populace pouze u pacientů ve věku 6 let a starších s OCD (viz bod
4.1).

Standardizace každého primárního měření výsledků na základě pohlaví a věkových norem ukázala, že
celkové výsledky byly v souladu s normálním vývojem. U primárních ukazatelů výsledků nebyly
pozorovány žádné statisticky významné rozdíly, s výjimkou hmotnosti. Statisticky významné zjištění
pro standardizovanou hmotnost bylo pozorováno ve srovnávacích analýzách; velikost změny hmotnosti
však byla malá [průměrná (SD) změna standardizovaného z-skóre < 0,5 SD]. Při přírůstku hmotnosti
existoval vztah mezi dávkou a odpovědí.