Scemblix

Absorpce

Asciminib se rychle vstřebává, přičemž medián maximální plazmatické hladiny hodiny po perorálním podání a to nezávisle na dávce. Geometrický průměr v ustáleném stavu je 793 ng/ml dvakrát denně. Modely PBPK předpovídají, že absorpce asciminibu je přibližně 100%, zatímco
biologická dostupnost je přibližně 73%.

Biologická dostupnost asciminibu může být snížena souběžným perorálním podáváním léčivých
přípravků obsahujících hydroxypropyl-β-cyklodextrin jako pomocnou látku. Souběžné podávání
opakovaných dávek perorálního roztoku itrakonazolu obsahujícího hydroxypropyl-β-cyklodextrin v
celkové dávce 8 g s dávkou 40 mg asciminibu snížilo AUCinf asciminibu u zdravých jedinců o 40,2 %.

Vliv potravy
Konzumace jídla snižuje biologickou dostupnost asciminibu, přičemž jídlo s vysokým obsahem tuku
má větší dopad na farmakokinetiku asciminibu než jídlo s nízkým obsahem tuku. AUC asciminibu je
snížena o 62,3 % s jídlem s vysokým obsahem tuku a o 30 % s jídlem s nízkým obsahem tuku ve
srovnání se stavem nalačno
Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy je zdánlivý distribuční objem asciminibu v ustáleném
stavu 111 litrů. Dle údajů in vitro je Asciminib distribuován hlavně do plazmy, s průměrným poměrem
krev/plazma 0,58, nezávisle na dávce. Asciminib se z 97,3 % váže na lidské plazmatické proteiny a to
nezávisle na dávce.

Biotransformace

Asciminib je primárně metabolizován oxidací zprostředkovanou CYP3A4 a glukuronidací
zprostředkovanou UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavní složkou cirkulující v plazmě podané dávky
Eliminace

Asciminib je vylučován převážně stolicí s malým přispěním renální cesty. Po perorálním podání jedné
dávky 80 mg asciminibu značeného [14C] bylo 80 % dávky asciminibu nalezeno ve stolici a 11 % v
moči zdravých jedinců. Eliminace nezměněného asciminibu stolicí představuje 56,7 % podané dávky.

Asciminib je vylučován žlučí prostřednictvím BCRP proteinu, který způsobuje odolnost nádorů prsu.

Na základě populační farmakokinetické analýzy je celková perorální clearance 6,31 l/hod. Poločas eliminace asciminibu je 5,2 hodin při dávce 40 mg dvakrát denně.

Linearita/nelinearita

Asciminib vykazuje s dávkou mírné více než proporcionální zvýšení expozice v ustáleném stavu

Geometrický průměr akumulace je přibližně dvojnásobný. Rovnovážného stavu je dosaženo během
dnů při dávce 40 mg dvakrát denně.

Hodnocení potenciálu pro lékové interakce in vitro

Enzymy CYP450 a UGT
Asciminib v koncentracích, které jsou dosaženy v plazmě při 40 mg dvakrát denně, reverzibilně
inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro.

Transportéry
Asciminib je substrátem BCRP a P-gp.

Asciminib inhibuje BCRP a P-gp s hodnotami Ki 24,3 a 21,7 μmol v uvedeném pořadí.

Různé eliminační dráhy
Asciminib je metabolizován několika cestami včetně enzymů CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a
vylučován do žluči transportérem BCRP. Léčivé přípravky inhibující nebo indukující dráhy CYP3A4,
UGT a BCRP mohou změnit expozici asciminibu.

Zvláštní populace

Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Systémová expozice asciminibu není v žádném klinicky relevantním rozsahu ovlivněna pohlavím,
rasou nebo tělesnou hmotností.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena specializovaná studie týkající se poruchy funkce ledvin zahrnující 6 jedinců s
normální funkcí ledvin poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu jednorázové dávky 40 mg asciminibu se AUCinf asciminibu zvýšila o 56 % a Cmax o 8 % u jedinců s
těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin farmakokinetické modely naznačují zvýšení mediánu ustáleného stavu AUC0-24 h asciminibu o 11,5 %
u jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
Studie zaměřená na sledování vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku asciminibu zahrnovala
jedinců s normální funkcí jater, 8 jedinců s lehkou poruchou funkce jater 5-6 bodůjedinců s těžkou poruchou funkce jater jednorázové dávky 40 mg asciminibu se u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce
jater zvýšila AUCinf asciminibu oproti jedincům s normální funkcí jater o 22 %, 3 % a 66 %, v
uvedeném pořadí