Runaplax

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější metabolické cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány
žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s
plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej
využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a
plicní embolie a k prevenci jejich recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny
po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg
rivaroxabanu dvakrát denně a od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší
hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8 - 16 hodin po
požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou denně (18 - 30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární
fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1 - 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku)
pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů
se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší
hodnoty (16 - 36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou
denně a u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených 15 mg jednou denně se
hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-
faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval
průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou neoplastinem, přibližně o 1,0 sekundy
během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti
tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4- faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních
testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním
testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a
plazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo nižší.
Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však
klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-faktoru
Xa v mcg/l (viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu
pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test anti-
faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související s
účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min)
nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0-3,0). Střední
doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9% pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4% bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy
III, včetně amiodaronu.
V porovnání s warfarinem dosáhl přípravek non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace "per protocol"
(dle protokolu) v období sledování "on treatment" (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda nebo
systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71% za rok) a u 241 pacientů na
warfarinu (2,16% za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 až 0,96; P<0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi
randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT, se primární cílový parametr vyskytl u 269 pacientů
na rivaroxabanu (2,12% za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42% za rok) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 až
1,03; P<0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu).
Výsledky sekundárních cílových ukazatelů, v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v
Tabulce 4.

Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v
průměru 55% doby (median 58%; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil
napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech
(P=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu bylo Poměr rizik (HR) rivaroxaban versus
warfarin 0,74 (95% CI, 0,49 -1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a méně závažné klinicky významné krvácivé
příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
(15 mg jednou denně u
pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin)

Výskyt příhod (100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)

Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik
HR (95% CI)
p-hodnota,
test pro
superioritu
Cévní mozková
příhoda a systémová
embolizace
nepostihující CNS
(2,12%)
(2,42%)
0,88
(0,74-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51%)
(4,81%)
0,94
(0,84-1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a
infarkt myokardu
(5,24%)
(5,65%)
0,93
(0,83-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda
(1,99%)
(2,22%)
0,90
(0,76-1,07)
0,Systémová
embolizace
nepostihující CNS
(0,16%)
(0,21%)
0,74
(0,42-1,32)
0,Infarkt myokardu (1,02%)
(1,11%)
0,91
(0,72-1,16)
0,

Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg jednou
denně
(15 mg jednou denně u
pacientů se středně
těžkou renální
insuficiencí

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR 2,(terapeutické rozmezí
2,0 až
3,0)


Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Závažné a méně
závažné
klinicky významné
příhody
krvácení
(14,91)
(14,52)
1,(0,96-1,11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1,04 (0,1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50 (0,0,79)
0,Krvácení do kritického
orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69 (0,0,91)
0,Intrakraniální krvácení* (0,49)
(0,74)
0,67 (0,0,93)
0,Pokles hemoglobinu* (2,77)
(2,26)
1,22 (1,1,44)
0,Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo
plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,1,55)
0,Méně závažné klinicky
významné krvácivé
příhody
(11,80)
(11,37)
1,04 (0,1,13)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (1,87)
(2,21)
0,85 (0,1,02)
0,(a) "Safety" populace, "on treatment" (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné


Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi.
Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání s
průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného krvácení
činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na 100 pacientoroků a
intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová
embolie nepostihující CNS byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování z
klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením cílů
(X- VERT) byla provedena u 1504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s
adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod. Byly
sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně tři
týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová embolie
mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5%) pacientů
užívajících rivaroxaban (n=978) a u 5 (1,0%) pacientů užívajících VKA (n=492; RR% 0,5; 95% CI 0,1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u (0,6%) pacientů léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8%) pacientů léčených VKA (n=499), (RR
0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezpečnostní populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a
bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni. Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou
denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) plus inhibitor P2Y12.
Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj.
klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA])
po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance
kreatininu 30 - 49 ml/min) jednou denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou
dávkou VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus
nízká dávka ASA. Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u
109 (15,7 %), 117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95%
CI 0,47-0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,%) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval
významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.


Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech
studiích byla až 21 měsíců.
Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3 týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR
(≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot
PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo
12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na
klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus
definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy,
nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální
plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu /
antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,(0,443 až 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), s

nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického
rozmezí s průměrem 60,3% pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4%, 60,1% a 62,8% doby pro
skupiny s plánovanou léčbou 3,6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin / VKA nebyl jasný vztah mezi
hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2 až 3) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR
rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v
obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3449 pacientů se symptomatickou hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxaban(a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin / VKA(b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1%)
(3,0%)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,2%)
(1,0%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%)
(1,6%)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2%)
(0,3%)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(8,1%)
(8,1%)
Závažné krvácivé příhody (0,8%)
(1,2%)
(a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
(b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,(superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz Tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu /
antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,(0,749 až 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná

krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633 až 1,139), s nominální hodnotou p = 0,275).
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63% pro průměrnou dobu léčby 215 dní a
57%, 62% a 65% doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin / VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,082 pro interakci). V centrech v
nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 až 1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3% (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem / antagonisty vitaminu K (11,4% (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1.1% (26/2412)) než ve
skupině enoxaparin / antagonisté vitaminu K (2.2% (52/2405)) s HR 0,493 (95% CI: 0,308 až 0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban(a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin / VKA(b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1%)
(1,8%)
Symptomatická recidivující PE (1,0%)
(0,8%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(<0,1%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být vyloučena
(0,5%)
(0,3%)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(10,3%)
(11,4%)
Závažné krvácivé příhody (1,1%)
(2,2%)
(a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
(b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledku studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE

Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban(a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin / VKA(b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1%)
(2,3%)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,0%)
(0,9%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%)
(1,1%)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být vyloučena
(0,4%)
(0,3%)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(9,4%)
(10,0%)
Závažné krvácivé příhody (1,0%)
(1,7%)
(a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
(b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému HR 1,75); HRk: 0,886 (0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický prospěch (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s HR 0,771 ((95% CI: 0,614 až 0,967), nominální hodnota p= 0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody)
byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně
v srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně
ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie pokračování léčby a prevence recidivujícího žilního
tromboembolismu u 1197 pacientů
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban(a)
nebo 12 měsíců
N=Placebo
nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3%)
(7,1%)

Symptomatická recidivující plicní embolie (0,3%)
(2,2%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%)
(5,2%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
(0,2%)
(0,2%)
Závažné krvácivé příhody (0,7%)
(0,0%)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
(5,4%)
(1,2%)
(a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
(závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně
ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
(0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %_)

embolie nemůže být
vyloučena
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné krvácení
30 (2,7%) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující
žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5142 pacientů s akutní hlubokou žilní
trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní
antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7%, 1,4% a 0,5%. Ve vstupních
charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a ledvinové
nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza
stratifikovaná dle propensity skóre, mohou reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené
HR srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní
tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a
0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických pacientů

V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s
potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na základě
tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu, jež
byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂ 18 let) s
potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂ 18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂ 12 let, 69 dětí ve
věku 2 roky až ˂ 6 let a 54 dětí ve věku ˂ 2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE; pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem), trombóza
mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů ve skupině
se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-VTE; 171/335 pacientů
ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem). Nejčastější
prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂ 18 let non-CVC-VTE (211 dětí, 76,%), ve věkové kategorii 6 až ˂ 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂ 6 let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a
ve věkové kategorii ˂ 2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve skupině s rivaroxabanem se CVST
nevyskytla u žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve
skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie
trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky). Na konci hlavního léčebného období
studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to bylo
klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle uvážení
zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky po dobu až
měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem bezpečnosti
pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení (clinically relevant
non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně posoudila nezávislá
komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zachycují tabulky 11 a uvedené níže.
Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného méně
závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3%) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %)
pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující VTE plus
závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána

normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla
podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s
rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban
n = 335*
Srovnávací
přípravek
n = 165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací
přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE a
dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů s
výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.


Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K
tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s
rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).