PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revatio 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sildenafilum 20 mg
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 0,7 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně “PFIZER” a “RVT 20” na straně
druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Léčba dospělých pacientů trpících plicní arteriální hypertenzí třídy II a III podle klasifikace WHO,
s cílem zlepšit fyzickou zdatnost. Byla prokázána účinnost v léčbě primární plicní hypertenze a plicní
hypertenze při onemocnění pojivových tkání.

Pediatrická populace
Léčba pediatrických pacientů ve věku 1-17 let s plicní arteriální hypertenzí. Účinnost ve smyslu
zlepšení fyzické zdatnosti nebo plicní hemodynamiky byla prokázána u primární plicní hypertenze a
plicní hypertenze při vrozené srdeční vadě
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu může zahájit a dále sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní arteriální hypertenze.
V případě zhoršení klinických funkcí navzdory léčbě přípravkem Revatio je třeba zvážit jiné možnosti
léčby.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka je 20 mg 3x denně. Lékař musí poučit pacienta, který zapomene užít dávku
přípravku Revatio, aby užil dávku co nejdříve a poté pokračoval v užívání jako obvykle. Pacient nesmí
užít dvojitou dávku jako náhradu zapomenuté dávky.

Pediatrická populace U pediatrických pacientů ve věku 1-17 let je doporučená dávka při hmotnosti ≤ 20 kg 10 mg 3x denně
a při hmotnosti > 20 kg je 20 mg 3x denně. Vyšší než doporučené dávky se nesmí pediatrickým
pacientům s PAH podávat kde je možné podání 10 mg 3x denně mladším pacientům. Jsou k dispozici jiné lékové formy pro
podání pacientům s hmotností ≤ 20 kg a jiným mladším pacientům, kteří nejsou schopni polykat
tablety.

Použití u pacientů užívajících další léčivé přípravky
Jakékoli úpravě dávky musí předcházet pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika. Úprava dávky
směrem dolů na 20 mg 2x denně je vhodná při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím
inhibitory CYP3A4, jako je erythromycin nebo sachinavir. Snížení dávky na 20 mg 1x denně je
doporučeno při souběžném podání se silnějšími inhibitory CYP3A4 jako je klarithromycin,
telithromycin a nefazodon. Pro užití sildenafilu s nejsilnějšími induktory CYP3A4 viz bod 4.3. Při
souběžném podání s induktory CYP3A4 může existovat potřeba úpravy dávky sildenafilu 4.5
Zvláštní populace

Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů potřeba. Klinická účinnost, měřená porovnáním vzdálenosti
6minutové chůze, může být u starších pacientů nižší.

Poškození ledvin
Úprava dávky při zahájení léčby není potřeba u pacientů s poškozením ledvin, včetně závažného
poškození ledvin zvážit, po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika, úpravu dávky směrem dolů na 20 mg 2x
denně.

Poškození jater
U pacientů s poškozením jater Pouze pokud není léčba dobře snášena, je třeba zvážit po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a
rizika úpravu dávky směrem dolů na 20 mg 2x denně.

Přípravek Revatio je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater
Pediatrická populace Kromě schválených indikací, sildenafil nesmí být používán u novorozenců s perzistující plicní
hypertenzí, protože rizika převažují nad přínosy Revatio u jiných stavů u dětí mladších 1 roku nebyla zjišťována. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Ukončení léčby
Dostupné údaje nenaznačují, že by přerušení léčby přípravkem Revatio bylo spojeno s rebound-
efektem – zhoršením symptomů plicní arteriální hypertenze. Před ukončením léčby je ale vhodné
zvážit postupné snižování dávky, aby se zabránilo případnému vzniku náhlého klinického zhoršení.
Během období vysazování přípravku se doporučuje zvýšená pozornost.

Způsob podání
Přípravek Revatio je určen k perorálnímu podání. Tablety se užívají s odstupem přibližně 6 až 8 hodin,
s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý formě vzhledem k hypotenzivnímu účinku nitrátů
Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi 4.5
Kombinace s nejsilnějšími inhibitory CYP3A4 4.5
Pacienti, kteří v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu zrak u jednoho oka, bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím PDE5 inhibitoru
či nikoli
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována v následujících podskupinách pacientů a jeho užití je proto
kontraindikováno:
Závažné poškození jater,
Nedávná anamnéza cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu,
Závažná hypotenze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku Revatio nebyla zjišťována u pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí
pro závažnou fázi onemocnění nebyl zjišťován u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy I dle WHO. Studie
se sildenafilem byly prováděny u forem plicní arteriální hypertenze: primární při onemocnění pojivové tkáně a PAH při vrozené srdeční vadě u jiných forem PAH není doporučeno.

V dlouhodobé pediatrické rozšířené studii byl u pacientů, kteří užívali vyšší než doporučené dávky,
pozorován zvýšený počet úmrtí. Proto se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat vyšší než
doporučené dávky
Retinitis pigmentosa
Bezpečnost sildenafilu nebyla zjišťována u pacientů se známou dědičnou degenerativní poruchou
retiny, jako je retinitis pigmentosa retiny
Vazodilatační účinek
Při předepisování sildenafilu by měl lékař pečlivě zvážit, zda by pacient s některými onemocněními
mohl být nepříznivě ovlivněn mírným až středně silným vazodilatačním účinkem sildenafilu, např.
pacient s hypotenzí, dehydratací, se závažnou obstrukcí odtoku krve z levé komory nebo autonomní
dysfunkcí
Kardiovaskulární rizikové faktory
Po uvedení sildenafilu na trh v indikaci léčby erektilní dysfunkce, byly hlášeny případy závažných
kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti,
komorové arytmie, mozkového krvácení, tranzitorních ischemických atak, hypertenze a hypotenze.
Tyto příhody se vyskytly v časové souvislosti s užitím sildenafilu. Většina z těchto pacientů, ale ne
všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla
během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu
bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody souvisejí přímo s těmito nebo
jinými faktory.

Priapismus
Sildenafil by měl být užíván s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu angulace, kavernózní fibróza či Peyroneova chorobapredisponující k priapismu
Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence

Vazookluzivní krize u pacientů se srpkovitou anémií
Sildenafil nesmí být podáván pacientům s plicní hypertenzí sekundární k srpkovité anémii.
V klinických studiích byly u pacientů užívajících přípravek Revatio častěji hlášeny příhody
vazookluzivní krize než u pacientů užívajících placebo, což mělo za následek předčasné ukončení
studie.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku. V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně a z observační studie
hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu
možnosti léčby
Alfa-blokátory
Současné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých
pacientů vést k symptomatické hypotenzi posturální hypotenze, měli by pacienti, léčení alfa-blokátory, být před zahájením terapie sildenafilem
hemodynamicky stabilní. Lékaři by měli pacienty poučit, jak se zachovat v případě, že se objeví
příznaky hypotenze.

Krvácivé stavy
Studie provedené na lidských krevních destičkách naznačují, že sildenafil in vitro zesiluje
antiagregační účinky nitroprusidu sodného. Informace o bezpečnosti podávání sildenafilu pacientům
s krvácivými stavy či aktivním peptickým vředem nejsou k dispozici. Proto by těmto pacientům měl
sildenafil být podáván pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika.

Antagonisté vitamínu K
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a zvláště u pacientů s plicní arteriální hypertenzí při
onemocnění pojivové tkáně existuje možnost zvýšení rizika krvácení, je-li sildenafil podán pacientům
již užívajícím antagonistu vitamínu K.

Venookluzivní choroba
O užití sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s plicní venookluzivní chorobou
nejsou k dispozici žádné údaje. Při užití vazodilatačních přípravků u těchto pacientů hlášeny případy život ohrožujícího plicního edému. Proto když se u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí po podání sildenafilu objeví příznaky plicního edému, je třeba vzít v úvahu
přidruženou venookluzivní chorobu.

Informace o pomocných látkách
Potah tablet obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Přípravek Revatio 20 mg potahované tablety obsahuje méně než 1 mmol tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mohou
být informováni, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“.

Užívání sildenafilu s bosentanem
Účinnost sildenafilu u pacientů již léčených bosentanem nebyla přesvědčivě prokázána 5.1
Současné použití s jinými inhibitory PDEBezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5, včetně přípravku Viagra,
nebyla u pacientů s PAH hodnocena. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje bod 4.5
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky ostatních přípravků na sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Pro doporučení dávek viz body
4.2 a 4.3.

In vivo studie
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu
Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
léčby nutná opatrnost.

Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů
s plicní arteriální hypertenzí zjišťována
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3As beta-blokátory byla o 43 % a o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léků neužívali.
Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při dávce 80 mg 3x denně ve srovnání s expozicí při dávce 20 mg
3x denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný ve specificky
navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir
Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3A4 bosentanem.

Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg 2x denně se sildenafilem v dávce 80 mg 3x denně dnů vedlo u zdravých dobrovolníků k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační farmakokinetická
analýza údajů o sildenafilu získaných od dospělých pacientů s PAH v klinických hodnoceních
zahrnujících 12týdenní studii k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně podávaného sildenafilu
v dávce 20 mg třikrát denně, přidaného ke stabilní dávce bosentanu denněkteré bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků
Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450,
při rovnovážném stavu sildenafilu. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu stále kolem 200 ng/ml, v porovnání
s 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným účinkem ritonaviru na
široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné podávání sildenafilu a
ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno
Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, při rovnovážném stavu
sildenafilu a 210% vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl žádný účinek na farmakokinetiku
sachinaviru. Pro doporučení dávek viz bod 4.2.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným inhibitorem
CYP3A4, při rovnovážném stavu systémové expozice sildenafilu dobrovolníků nebyly pozorovány známky vlivu azithromycinu na AUC, Cmax, Tmax, eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních
cirkulujících metabolitů. Není potřeba úprava dávek. Cimetidin pokud byl podáván zdravým dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce 50 mg. Není potřeba
úprava dávek.

Nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol mají zřejmě účinky podobné jako
ritonavir zřejmě účinek mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4 jako je sachinavir nebo erythromycin,
předpokládá se sedminásobný vzestup expozice. Proto jsou-li užívány inhibitory CYP3A4, je
doporučena úprava dávkování, viz bod 4.2.

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí naznačuje, že souběžné
podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může vyústit v další vzestup expozice
sildenafilu ve srovnání s podáním samotných substrátů CYP3A4.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně a může vést
k mírnému vzestupu plazmatických hladin sildenafilu. Není potřeba úprava dávek, nicméně
se nedoporučuje souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy.

Jednotlivá dávka antacid sildenafilu.

Současné podávání perorální antikoncepce na farmakokinetiku sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má
potenciál k závažným interakcím se sildenafilem
Účinky sildenafilu na jiné přípravky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4
Neexistují data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
teofylin a dipyridamol.

In vivo studie
Při podání sildenafilu oba metabolizovány na CYP2C9, nebyly pozorovány žádné interakce.

Sildenafil neměl významný vliv na expozici atorvastatinu usuzovat, že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem
Sildenafil
Sildenafil maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl sildenafil při rovnovážném stavu vzestupu AUC bosentanu u dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem při souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu v menším rozsahu při souběžném podávání s 80 mg sildenafilu 3x denně
Ve specifické studii interakcí, kde byl sildenafil u hypertenzních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplázií prostaty stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin systolického a diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg
v uvedeném pořadí a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg.
Když byly sildenafil a doxazosin podávány současně pacientům stabilizovaným na léčbě
doxazosinem, byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální
hypotenze. Tato hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání
sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých pacientů vést
k symptomatické hypotenzi
Sildenafil jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, v rovnovážném stavu.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno
Sildenafil nemá žádný klinicky významný dopad na plazmatické hladiny perorálních kontraceptiv

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku, a kontracepce u mužů i žen
Vzhledem k nedostatku údajů o účinku přípravku Revatio na těhotné ženy, není doporučeno jeho užití
u žen ve fertilním věku, pokud neužívají vhodnou kontracepční metodu.

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje týkající se použití sildenafilu u těhotných žen. Studie se zvířaty neukazují
žádný přímý nebo nepřímý nežádoucí účinek na těhotenství a vývoj zárodku/plodu. Studie se zvířaty
prokázaly toxicitu týkající se postnatálního vývoje
Vzhledem k nedostatku údajů by v případech, kdy to není nezbytné, neměl být přípravek Revatio
podáván těhotným ženám.

Kojení
Nejsou k dispozici dostatečné a řádně kontrolované studie u kojících žen. Údaje získané od jedné
kojící ženy naznačují, že sildenafil a jeho aktivní metabolit N-desmetylsildenafil jsou vylučovány
do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. K nežádoucím příhodám u kojených dětí nejsou
dostupné žádné klinické údaje, ale nepředpokládá se, že by přijaté množství způsobovalo nějaké
nežádoucí účinky. Předepisující lékaři musí důkladně zvážit klinickou potřebu sildenafilu u matky
a případné nežádoucí účinky na kojené dítě.

Fertilita
Neklinická data neprokázala na základě běžných studií fertility žádné riziko pro člověka
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Revatio má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k tomu, že byly v klinických studiích sildenafilu popsány závratě a poruchy zraku, pacienti
by předtím, než budou řídit či používat stroje, měli být poučeni o tom, jak mohou být přípravkem
Revatio ovlivněni

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V pivotní, placebem kontrolované studii léčby plicní arteriální hypertenze přípravkem Revatio, bylo
randomizováno celkem 207 pacientů k léčbě přípravkem Revatio v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x
denně a 70 pacientů k užívání placeba. Délka léčby byla 12 týdnů. Celková četnost přerušení léčby
ve skupině léčené sildenafilem v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně byla 2,9 %, 3 % resp.
8,5 %, ve srovnání s 2,9 % ve skupině užívající placebo. Z 277 pacientů, kteří dokončili léčbu
v pivotní studii, jich 259 vstoupilo do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg 3x
denně přípravku Revatio 80 mg 3x denně 87 % ze 183 pacientů.

V placebem kontrolované studii s přípravkem Revatio, jako přídatné léčby k intravenózně podanému
epoprostenolu v léčbě plicní arteriální hypertenze, bylo 134 pacientů léčeno přípravkem Revatio
snášenlivostibyla 16 týdnů. Celková četnost přerušení léčby u pacientů léčených sildenafilem/epoprostenolem
z důvodu nežádoucích účinků byla 5,2 % v porovnání s 10,7 % u pacientů užívajících
placebo/epoprostenol. Nově hlášené nežádoucí účinky, které se objevily častěji u skupiny užívající
sildenafil/epoprostenol, byly oční hyperemie, rozmazané vidění, ucpaný nos, noční pocení, bolest zad
a sucho v ústech. Známé nežádoucí účinky – bolest hlavy, návaly, bolest končetin a otok - byly
zaznamenány s vyšší četností u pacientů léčených sildenafilem/ epoprostenolem ve srovnání
s placebem/ epoprostenolem. Ze všech subjektů, které dokončily původní studii, jich 242 vstoupilo
do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg 3x denně a po 3 letech dostávalo
dávku přípravku Revatio 80 mg 3x denně 68 % ze 133 pacientů.

Ve 2 placebem kontrolovaných studiích byly nežádoucí příhody všeobecně mírné až střední
závažnosti. Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě přípravkem Revatio v porovnání s placebem byla bolest hlavy, návaly, dyspepsie, průjem a bolesti končetin.

Ve studii hodnotící účinky různých úrovní dávek sildenafilu byly bezpečnostní údaje pro sildenafil
20 mg 3x denně dávkau dospělých.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce
V následující tabulce 1 jsou shrnuty nežádoucí účinky, které se vyskytly u > 1 % pacientů léčených
přípravkem Revatio a byly častější kombinovaných dat získaných z placebem kontrolovaných studií léčby plicní arteriální hypertenze
při dávkách 20, 40 a 80 mg 3x denně. Jsou seřazeny podle skupin a frekvence časté možné určit
Hlášení ze sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedena kurzívou.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky sildenafilu z placebem kontrolovaných studií léčby PAH a ze
sledování po uvedení přípravku na trh u dospělých

MedDRA třídy orgánových systémů Infekce a infestace
Časté

celulitida, chřipka, bronchitida, sinusitida,
rinitida, gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté anémie
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté retence tekutin
Psychiatrické poruchy
Časté insomnie, úzkost
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté migréna, třes, parestézie, pocity pálení,
hypestezie
Poruchy oka
Časté

krvácení retiny, poškození zraku, rozmazané
vidění, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
podráždění oka, oční hyperemie
Méně časté

Není známo

snížení ostrosti zraku, dvojité vidění,
nepříjemný pocit v oku
nearteritická přední ischemická neuropatie
optického nervu okluze*, poruchy zorného pole*
Poruchy ucha a labyrintu
Časté
Není známo
vertigo
náhlá ztráta sluchu
Cévní poruchy
Velmi časté
Není známo
flush
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté epistaxe, kašel, ucpaný nos
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, dyspepsie
Časté

gastritida, refluxní choroba jícnu, hemoroidy,
abdominální distenze, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté alopecie, erytém, noční pocení
Není známo vyrážka
MedDRA třídy orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

Velmi časté bolest končetin
Časté myalgie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté penilní hemoragie, hematospermie,
gynekomastie
Není známo priapismus, zvýšená erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté horečka
*Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících sildenafil pro léčbu erektilní dysfunkce

Pediatrická populace
V placebem kontrolované studii přípravku Revatio u pacientů ve věku 1-17 let s plicní arteriální
hypertenzí bylo léčeno celkem 174 pacientů 3x denně buď nízkou dávkou s hmotností > 20 kg; žádný pacient s hmotností ≤ 20 kg neužíval nízkou dávkupacientů s hmotností > 45 kgu pacientů s hmotností ≥ 20 - 45 kg, 80 mg u pacientů s hmotností > 45 kg
Profil nežádoucích účinků pozorovaný v této pediatrické studii byl obecně shodný s profilem
pozorovaným u dospělých pozorovány s četností > 1 % oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo, byly horečka horních cest dýchacích u mužských subjektů
Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty léčené sildenafilem pokračovaly ve stejném
léčebném režimu, zatímco subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo byly náhodně
nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu trvání krátkodobé a dlouhodobé studie byly v zásadě
obdobné jako nežádoucí účinky pozorované v krátkodobé studii. Nežádoucími účinky, které byly
hlášeny u > 10 % z 229 subjektů léčených sildenafilem bolest hlavy za mírné a středně závažné.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 94 dávku, 35/74 vysokou dávku. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly hlášeny s frekvencí ≥ 1 % u subjektů
léčených sildenafilem selhání šok
Následující závažné nežádoucí účinky byly považovány za související s léčbou: enterokolitida, křeče,
hypersenzitivita, stridor, hypoxie, neurosenzorická hluchota a komorová arytmie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Ve studiích jednotlivých dávek až do 800 mg u zdravých dobrovolníků byly nežádoucí účinky
podobné těm, které byly pozorované při nižších dávkách, ale jejich míra výskytu a závažnost stoupala.
Při jednotlivé dávce 200 mg byla incidence nežádoucích reakcí vzrůstající závratě, dyspepsie, otok nosní sliznice a porucha zraku
V případě předávkování je vhodné zahájit podle potřeby standardní podpůrnou terapii. Renální dialýza
nezrychluje clearance sildenafilu, protože je silně vázán na bílkoviny plazmy a není vylučován močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky užívané k léčbě erektilní dysfunkce, ATC kód:
G04BE
Mechanismus účinku
Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 zodpovědného za degradaci cGMP. Enzym PDE5 je kromě kavernózního tělíska v penisu přítomen i
ve svalovině plicních cév. Sildenafil tedy v hladkých svalech plicních cév zvyšuje hladinu cGMP a
vede tak k jejich relaxaci. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí to vede k selektivní vazodilataci
plicního řečiště a v menší míře i k systémové vazodilataci.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5. Jeho účinek je mohutnější na PDE5 než
na ostatní známé fosfodiesterázy. Ve srovnání s PDE6, která je zapojena do fototransdukční kaskády
v sítnici, je selektivita k PDE5 10násobná. Selektivita oproti PDE1 je 80násobná a oproti PDE 2, 3, 4,
7, 8, 9, 10 a 11 potom 700násobná. Sildenafil má především více jak 4000násobnou selektivitu
k PDE5 než k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické k cAMP, zapojené do kontroly srdeční
kontraktility.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles systémového krevního tlaku, který ve většině případů
nemá klinické projevy. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně pacientům se systémovou
hypertenzí došlo k poklesu v průměru o 9,4 mmHg a 9,1 mmHg, od výchozích hodnot systolického a
diastolického krevního tlaku vleže. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně pacientům s plicní
arteriální hypertenzí byly pozorovány menší účinky na krevní tlak tlaku o 2 mmHgdiastolického tlaku.

Jednotlivá perorální dávka sildenafilu do výše 100 mg neměla u zdravých dobrovolníků žádné
klinicky významné účinky na EKG. Při chronickém dávkování 80 mg 3x denně pacientům s plicní
arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné významné změny na EKG.

Ve studii zkoumající hemodynamický účinek jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se
závažným onemocněním koronárních tepen průměrný systolický a diastolický tlak v klidu snížen o 7 % a 6 % v porovnání s výchozí hodnotou.
Průměrný plicní systolický tlak byl snížen o 9 %. Sildenafil nevykazoval žádný účinek na srdeční
výdej a nezhoršoval průtok zúženými koronárními tepnami.

U některých testovaných subjektů byla jednu hodinu po užití dávky 100 mg pozorována za použití
Farnsworth-Munsellova testu se 100 odstíny mírná a přechodná porucha rozlišování barev
změny v rozlišení barev je spojen s inhibicí PDE6, která je zapojena do kaskády fototransdukce
v retině. Sildenafil nemá vliv na zrakovou ostrost nebo vnímání kontrastu. V malé, placebem
kontrolované studii pacientů s prokázanou makulární degenerací spojenou s raným věkem nevykazoval sildenafil v jednotlivé dávce 100 mg významný vliv na provedené zrakové testy ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulovaného semaforu, Humphreyho perimetr a fotostres
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí Randomizovaná dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem byla provedena u 278 pacientů s primární
PAH, sekundární PAH při onemocnění pojivové tkáně a PAH po chirurgické korekci vrozené srdeční
vady. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 20 mg sildenafilu, 40 mg
sildenafilu a 80 mg sildenafilu, v dávce 3x denně. Z 278 randomizovaných pacientů 277 obdrželo
alespoň jednu dávku studovaného léku. Studovaná populace se skládala z 68 v rozmezí 100 až 450 metrů včetně s primární plicní hypertenzí, 84 onemocnění pojivové tkáně a 18 po chirurgické korekci vrozené srdeční vady. Studie se účastnilo nejvíce pacientů se třídou II dle
WHO klasifikace 6minutové chůze 378 resp. 326 metrů; méně pacientů bylo se třídou I %studováni.

Sildenafil antikoagulace, digoxinu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika nebo kyslíku. Užití prostacyklinu,
prostacyklinových analogů a antagonistů endotelinových receptorů jako přídatné terapie nebylo
dovoleno, a stejně tak nebylo dovoleno doplňování argininu. Pacienti, kteří dříve selhali v terapii
bosentanem byli ze studie vyloučeni.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze distance, 6MWDpozorováno u všech tří dávkovacích schémat sildenafilu v porovnání s placebem. Prodloužení 6MWD,
korigované o placebo, bylo 45 m v dávce 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně v tomto pořadí. Rozdíl mezi jednotlivými dávkami
sildenafilu nebyl významný. U pacientů s výchozí hodnotou 6MWD < 325 metrů byla pozorována
zlepšená účinnost při použití vyšších dávek 3x denně, o 65 metrů u dávky 40 mg 3x denně a o 87 metrů u dávky 80 mg 3x denně
Při analýze podle funkčních tříd WHO byl u skupiny užívající dávku 20 mg pozorován statisticky
významný nárůst ve 6MWD. U třídy II a třídy III byly pozorovány nárůsty 49 metrů
Zlepšení 6MWD bylo zřetelné po 4 týdnech léčby a tento účinek přetrvával v 8. a 12. týdnu. Výsledky
byly u podskupin všeobecně konzistentní, vzhledem k etiologii pojivové tkáně
Pacienti užívající všechny dávky sildenafilu dosáhli ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo,
statisticky významného snížení středního plicního arteriálního tlaku rezistence sildenafilu 20 mg 3x denně, –3 mmHg 0,000140 mg 3x denně a -320 dyne.sec/cm5 sildenafilu 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denně procentní snížení PVR proporčně větší než snížení systémové vaskulární rezistence sildenafilu na mortalitu není znám.

Vyšší podíl pacientů léčených jednotlivými dávkami sildenafilu užívajících sildenafil v dávce 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denněalespoň o jednu funkční třídu dle WHO v porovnání s placebem 2,92
Dlouhodobá data o přežití u dosud neléčených pacientů
Pacienti zařazeni do pivotní studie měli možnost pokračovat v dlouhodobé rozšířené otevřené studii.
Po 3 letech dostávalo 87 % pacientů dávku 80 mg 3x denně. V pivotní studii bylo přípravkem Revatio
léčeno 207 pacientů a jejich dlouhodobý status přežití byl sledován po dobu nejméně 3 let. V této
populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody 96 % v prvním roce, 91 % v druhém roce a
82 % v třetím roce. Přežití u pacientů WHO funkční třídy II bylo při výchozích hodnotách 99 %
v prvním roce, 91 % v druhém roce a 84 % v třetím roce a u pacientů WHO funkční třídy III bylo při
výchozích hodnotách 94 % v prvním roce, 90 % v druhém roce a 81 % v třetím roce.

Účinnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 276 pacienty s PAH,
kteří byli stabilizováni na léčbě intravenózně podaným epoprostenolem. Mezi pacienty s PAH byli
zařazeni pacienti s primární PAH 21 %26 %randomizováni do skupiny užívající placebo nebo sildenafil s přechodem na 40 mg a posléze na 80 mg, 3x denně, dle snášenlivostis intravenózním epoprostenolem.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze od výchozích
hodnot v 16 týdnu. V porovnání s placebem byl zaznamenán statisticky významný příznivější účinek
sildenafilu na vzdálenost při 6minutové chůzi. Byl zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný,
průměrný nárůst vzdálenosti chůze o 26 metrů ve prospěch sildenafilu 0,0009pozorován léčebný efekt 2,3 metry ve prospěch placeba. U pacientů s primární PAH byl efekt léčby
31,1 metru v porovnání se 7,7 metru u pacientů s PAH při onemocnění pojivových tkání. Rozdíl
ve výsledcích mezi randomizovanými podskupinami mohl být náhodný vzhledem k omezené velikosti
skupin.

Pacienti léčeni sildenafilem dosáhli statisticky významného snížení středního tlaku v plicnici
zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný, průměrný efekt léčby -3,9 mmHg ve prospěch sildenafilu
ukazatelem, definovaným jako doba od randomizace do výskytu prvních příhod klinického zhoršení
epoprostenolemv porovnání s placebem skupině užívající placebo
Dlouhodobá data o přežití ze studie s epoprostenolem
Pacienti zařazeni do studie s přídatnou léčbou epoprostenolem, měli možnost pokračovat
v dlouhodobé rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 68 % pacientů dávku 80 mg 3x denně.
Celkem 134 pacientů bylo léčeno přípravkem Revatio v původní studii a jejich dlouhodobý status
přežití byl hodnocen po nejméně 3 letech. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan/Meierovy
metody po 1 roce 92 %, po 2 letech 81 % a po 3 letech 74 %.

Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 103 klinicky
stabilních subjektů s PAH nejméně tří měsíců. Mezi pacienty s PAH byli zařazeni pacienti s primární PAH a PAH spojenou
s onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem
parametrem účinnosti byla změna 6MWD ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Výsledky ukazují, že
u 6MWD neexistuje žádný významný rozdíl v pozorované průměrné změně od výchozí hodnoty mezi
sildenafilem 20 mg a placebem 1,78 až 29,95
Byly pozorovány rozdíly v 6MWD mezi pacienty s primární PAH a PAH spojenou s onemocněním
pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH 26,39 metru 32,52ve skupině se sildenafilem a 17,50 metru
Celkově byly nežádoucí příhody obecně podobné u obou léčebných skupin oproti bosentanu samotnémuv monoterapii
Vliv na mortalitu u dospělých s PAH
Studie zkoumající vliv různých úrovní dávek sildenafilu na mortalitu u dospělých s PAH byla
provedena poté, co bylo pozorováno vyšší riziko mortality u pediatrických pacientů užívajících
vysokou dávku sildenafilu 3x denně na základě tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími
nižší dávku v dlouhodobém pokračovacím pediatrickém klinickém hodnocení populace – Plicní arteriální hypertenze – Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená s paralelními skupinami u 385 dospělých s PAH.
Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze tří dávkových skupin U většiny subjektů byla etiologie PAH idiopatická třída III demografické údaje o stratifikaci anamnézy léčby PAH a etiologii PAH, stejně jako o kategorie
funkčních tříd WHO.

Míra mortality byla 26,4 % denně a 14,8 %
Pediatrická populace

Plicní arteriální hypertenze

V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
s různými dávkami bylo léčeno 234 subjektů ve věku 1-17 let. Subjekty ženských subjektůsekundární k vrozené srdeční vadě [levo-pravý zkrat 37 %, chirurgicky řešeno 30 %]. V této studii
bylo 63 z 234 dávka = 28; placebo = 16sildenafilu = 40; střední dávka = 38; vysoká dávka = 49; placebo = 44na začátku léčby funkční třídu dle WHO I mělo třídu III prostacyklinu, analogů prostacyklinu a antagonistů endotelinového receptoru, ani náhrady argininu,
nitrátů, alfa-blokátorů a silných inhibitorů CYP450 3A4.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo vyhodnocení účinnosti 16týdenní chronické
léčby perorálně podaným sildenafilem u pediatrických subjektů zlepšit fyzickou zdatnost, měřenou
kardiopulmonálním zátěžovým testem měření funkční třídy dle WHO, změny doprovodné léčby a kvality života.

Subjekty byly alokovány do 1 ze 3 skupin léčených sildenafilem; nízké vysoké Konkrétní dávky podané v rámci skupiny byly závislé na tělesné hmotnosti subjektů užívajících podpůrnou léčbu před zahájením léčby kalciového kanálu, diuretika a/nebo kyslík
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla procentní změna vrcholového příjmu kyslíku
užívajících kombinované dávky cílových parametrů. Průměrné hodnoty výchozího vrcholového příjmu kyslíku ve všech skupinách léčených sildenafilem užívající placebo nebyly statisticky významné sildenafilu a placebem byl 11,33 %
Tabulka 2: % změna vrcholového VO2 oproti výchozím hodnotám korigovaná o placebo, podle
aktivní léčebné skupiny

Léčebná skupina Odhad rozdílu 95% interval spolehlivosti
Nízká dávka
3,
-6,11; 13,Střední dávka
11,
1,72; 20,Vysoká dávka
7,
-1,64; 17,Kombinace skupin
7,-0,19; 15,n=29 ve skupině užívající placebo
Odhady podle ANCOVA s korekcí pro ostatní náhodné proměnné výchozího vrcholového VO2,
etiologie a tělesné hmotnosti skupin.

Pomocí indexu plicní vaskulární rezistence byla pozorována zlepšení závislá na velikosti podané dávky. Skupiny léčené střední a vysokou dávkou
sildenafilu vykazovaly snížení PVRI oproti placebu, o 18 % CI: 14 % až 39 %placebu mPAP oproti výchozím hodnotám v porovnání s placebem, o -3,5 mmHg 7,3 mmHg žádný rozdíl léčených sildenafilem, oproti placebu: 10 % u nízké, 4 % u střední a 15 % u vysoké dávky.

Významná zlepšení funkční třídy byla prokázána pouze u subjektů léčených sildenafilem ve vysokých
dávkách v porovnání s placebem. Poměr šancí v porovnání s placebem byl 0,6 1,56; 13,10
Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo
byly náhodně nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem; subjekty s hmotností ≤ 20 kg byly
zařazeny do skupin užívajících střední nebo vysokou dávku s hmotností > 20 kg byly zařazeny do skupin užívajících nízkou, střední nebo vysokou dávku
střední, resp. vysokou dávku zařazeno 55, 74, resp. 100 subjektů. V krátkodobé i dlouhodobé studii se
celková doba léčby od dvojitého zaslepení u jednotlivých subjektů pohybovala od 3 do 3129 dní.
Ve skupině léčené sildenafilem byla střední doba léčby sildenafilem 1696 dní po dvojitém zaslepení dostávaly placebo a nebyly léčeny v dlouhodobé pokračující studii
Odhad přežití ve 3. roce dle Kaplan-Meierovy metody u pacientů s výchozí tělesnou hmotností > kg byl 94 % ve skupině s nízkou dávkou, 93 % ve skupině se střední dávkou a 85 % ve skupině
s vysokou dávkou; u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≤ 20 kg byl 94 % ve skupině se střední
dávkou a 93 % ve skupině s vysokou dávkou
V průběhu provádění studie bylo hlášeno celkem 42 případů úmrtí, v průběhu studie, nebo i během
následného sledování přežití. K 37 případům úmrtí došlo dříve, než bylo u subjektů rozhodnuto
o snížení titrace na nižší dávkování na základě pozorované nerovnováhy v parametru mortality
s rostoucími dávkami sildenafilu. Mezi těmito 37 případy úmrtí byly počty ve skupinách s nízkou, střední, resp. vysokou dávkou sildenafilu 5/55 22/100 a 2 případy ve skupině s vysokou dávkoudoporučené dávky se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat
Po 1 roce od zahájení placebem kontrolované studie byl zjišťován vrcholový VO2. Ze subjektů
léčených sildenafilem vývojově schopných podstoupit test CPET nevykázalo 59 ze 114 zhoršení vrcholového VO2 od zahájení léčby sildenafilem. Podobně 191 z 229 subjektů užívajících sildenafil buď udrželo, nebo zlepšilo svou funkční třídu dle WHO při hodnocení po roce
léčby.

Perzistující plicní hypertenze novorozenců

V randomizované, dvojitě slepé, dvouramenné, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
bylo hodnoceno 59 novorozenců s perzistující plicní hypertenzí respiračním selháním Primárním cílem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti i.v. podaného sildenafilu v kombinaci
s inhalačně podaným oxidem dusnatým
Dalšími přidruženými primárními cílovými parametry byly míra selhání léčby, definovaná jako
potřeba další léčby cílené na PPHN, potřeba extrakorporeální membránové oxygenace úmrtí v průběhu studie; a trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní medikace u pacientů bez
selhání léčby. Rozdíl v selhání léčby nebyl mezi léčebnými skupinami statisticky významný u skupiny iNO + i.v. sildenafil vs. 20,0 % u skupiny iNO + placebobylo v obou léčebných skupinách průměrné trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní
medikace stejné, přibližně 4,1 den.

Ve skupině léčené iNO + i.v. sildenafil byly hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 22 pacientů a závažné nežádoucí příhody u 7 hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 19 u 2 léčené iNO + i.v. sildenafil byly hypotenze anémie a abstinenční syndrom ve skupině léčené iNO + placebo pneumotorax hyperbilirubinémie, zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu a hypotenze
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických hladin se dosahuje během
30 až 120 minut biologická dostupnost je 41 % stoupá AUC a Cmax v rozsahu dávek 20 - 40 mg úměrně dávce. Po perorální dávce 80 mg 3 denně byl
pozorován o něco vyšší než proporční vzestup plazmatických hladin. U pacientů s plicní arteriální
hypertenzí je perorální biologická dostupnost sildenafilu po podání dávky 80 mg 3x denně průměrně
o 43 % vyšší
Pokud je sildenafil užíván s jídlem, je míra absorpce snížena, s průměrným zpožděním Tmax o 60 minut
a průměrným poklesem Cmax o 29 %, stupeň absorpce ale nebyl významně ovlivněn o 11 %
Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu pro distribuci do tkání. Po perorální dávce 20 mg 3 denně jsou průměrné maximální plazmatické
hladiny sildenafilu v rovnovážném stavu přibližně 113 ng/ml. Sildenafil a jeho hlavní cirkulující N-
demetylovaný metabolit se váží na plazmatické bílkoviny přibližně z 96 %. Vazba na bílkoviny
plazmy není závislá na celkové koncentraci.

Biotransformace
Sildenafil je odbouráván především jaterními mikrozomálními izoenzymy CYP3A4 CYP2C9 metabolit má profil fosfodiesterázové aktivity podobný sildenafilu a in vitro účinek na PDE5 přibližně
50 % ve srovnání s mateřskou látkou. N-demetylovaný metabolit je dále metabolizován s terminálním
poločasem přibližně 4 hodiny. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí jsou plazmatické koncentrace
u N-demetylovaného metabolitu přibližně 72% koncentrace sildenafilu při dávkování 20 mg 3 denně
znám.

Eliminace
Celková tělesná clearance sildenafilu je 41 l/hod s výsledným koncovým poločasem 3 - 5 hodin.
Po perorálním nebo intravenózním podání je sildenafil vylučován jako metabolity převážně ve stolici
dávky
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci k vyšším plazmatickým hladinám sildenafilu přibližně o 90 % a jeho aktivního N-demetylovaného
metabolitu, v porovnání s mladšími zdravými dobrovolníky rozdílům ve vazbě na plazmatické bílkoviny byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace
sildenafilu přibližně 40 %.

Renální insuficience
U dobrovolníků s mírným až středním poškozením ledvin nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednotlivé 50 mg dávky změněna. U dobrovolníků
s těžkým stupněm poškození ledvin snížena, což vedlo k průměrnému vzestupu AUC a Cmax o 100 % a 88 % ve srovnání s věkově
odpovídajícími dobrovolníky bez renálního poškození. Navíc byly u pacientů s těžkým poškozením
ledvin významně zvýšeny hodnoty AUC a Cmax pro N-demetylovaný metabolit o 200 % a 79 %,
v porovnání se subjekty s normální renální funkcí.

Jaterní insuficience
U dobrovolníků s mírnou až střední jaterní cirhózou snížena, což vedlo k vzestupu AUC věku bez poškození jater. Navíc byly u subjektů s cirhózou hodnoty AUC a Cmax N-demetylovaného
metabolitu výrazně zvýšené o 154 % a 87 %, v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí.
Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkým poškozením jater nebyla studována.

Populační farmakokinetika
Průměrné koncentrace rovnovážného stavu byly u pacientů s plicní arteriální hypertenzí v rozsahu
studovaných dávek 20 - 80 mg 3 denně o 20 - 50 % vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Cmin byla ve srovnání se zdravými dobrovolníky dvojnásobná. Tyto závěry naznačují nižší clearance
a/nebo vyšší perorální biologickou dostupnost sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve
srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pediatrická populace
Na základě analýzy farmakokinetického profilu sildenafilu u pacientů zahrnutých v pediatrických
klinických studiích, se tělesná hmotnost ukázala být prediktorem expozice u dětí. Hodnoty poločasu
plazmatické koncentrace sildenafilu jsou odhadovány na 4,2 - 4,4 hodiny u tělesné hmotnosti 10 - kg a nevykazovaly žádný rozdíl, který by mohl být klinicky významný. Cmax po jednorázovém podání
20 mg sildenafilu p.o. byl odhadnut na 49 ng/ml u pacienta vážícího 70 kg, 104 ng/ml u pacienta
vážícího 20 kg a 165 ng/ml u pacienta vážícího 10 kg. Cmax po jednorázovém podání 10 mg sildenafilu
p.o. byla odhadnuta na 24 ng/ml u pacienta vážícího 70 kg, 53 ng/ml u pacienta vážícího 20 kg a
85 ng/ml u pacienta vážícího 10 kg. Tmax byl odhadnut na přibližně 1 hodinu a byl téměř nezávislý
na tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a
vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U mláďat potkanů, která byla pre- a postnatálně léčena sildenafilem v dávce 60 mg/kg, byla
při expozici přibližně 50x vyšší než je očekávaná expozice u člověka při dávce 20 mg 3x denně,
pozorována snížená velikost vrhu, nižší hmotnost mláďat v den narození a snížené přežití po 4 dnech.
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány při expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U zvířat nebyly při klinicky relevantních expozicích pozorovány žádné nežádoucí účinky, potenciálně
klinicky významné, které by rovněž nebyly pozorovány v klinických studiích.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potah
Hypromelosa
Oxid titaničitý Monohydrát laktosy
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry obsahující 90 tablet.
Velikost balení je 90 tablet v krabičce.
90 x 1 tableta v PVC/Al perforovaném jednodávkovém blistru.

PVC/Al blistry obsahující 300 tablet.
Velikost balení je 300 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/EU/1/05/EU/1/05/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. října Datum posledního prodloužení registrace: 23. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revatio 0,8 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr roztoku obsahuje sildenafilum 0,8 mg obsahuje 12,5 ml roztoku
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Revatio injekční roztok je určen k léčbě dospělých pacientů arteriální hypertenzí, kterým byl předepsán přípravek Revatio v perorální formě, ale dočasně nemohou
perorální přípravek užívat, a jinak jsou klinicky i hemodynamicky stabilní.

Přípravek Revatio tablety je určen k léčbě dospělých pacientů trpících plicní arteriální hypertenzí třídy
II a III podle klasifikace WHO, s cílem zlepšit fyzickou zdatnost. Byla prokázána účinnost v léčbě
primární plicní hypertenze a plicní hypertenze při onemocnění pojivových tkání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu může zahájit a dále sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní arteriální hypertenze.
V případě zhoršení klinických funkcí navzdory léčbě přípravkem Revatio je třeba zvážit jiné možnosti
léčby.

Přípravek Revatio injekční roztok je možné podat pouze pacientům, kterým byl předepsán přípravek
Revatio tablety, jako náhrada perorálního podání v podmínkách, kdy dočasně nemohou perorální léčbu
přípravkem Revatio užívat.

Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 12,5 ml
Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka je 10 mg
Dávka 10 mg přípravku Revatio injekční roztok je určena k zajištění expozice sildenafilu a jeho N-
demetylovaného metabolitu a farmakologických účinků srovnatelných s dávkou 20 mg podanou p.o..

Použití u pacientů užívajících další léčivé přípravky
Jakékoli úpravě dávky musí předcházet pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika. Úprava dávky
směrem dolů na 20 mg 2x denně je vhodná při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím
inhibitory CYP3A4, jako je erythromycin nebo sachinavir. Snížení dávky na 20 mg 1x denně je
doporučeno při souběžném podání se silnějšími inhibitory CYP3A4 jako je klarithromycin,
telithromycin a nefazodon. Pro užití sildenafilu s nejsilnějšími induktory CYP3A4 viz bod 4.3. Při
souběžném podání s induktory CYP3A4 může existovat potřeba úpravy dávky sildenafilu 4.5
Zvláštní populace

Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů potřeba. Klinická účinnost, měřená porovnáním vzdálenosti
6minutové chůze, může být u starších pacientů nižší.

Poškození ledvin
Úprava dávky při zahájení léčby není potřeba u pacientů s poškozením ledvin, včetně závažného
poškození ledvin zvážit, po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika, úpravu dávky směrem dolů na 20 mg 2x
denně.

Poškození jater
U pacientů s poškozením jater Pouze pokud není léčba dobře snášena, je třeba zvážit po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a
rizika úpravu dávky směrem dolů na 20 mg 2x denně.

Přípravek Revatio je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater
Pediatrická populace
Přípravek Revatio injekční roztok není doporučen k použití u dětí mladších 18 let vzhledem
k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti. Kromě schválených indikací, sildenafil nesmí být
používán u novorozenců s perzistující plicní hypertenzí, protože rizika převažují nad přínosy 5.1
Ukončení léčby
Dostupné údaje nenaznačují, že by přerušení p.o. léčby přípravkem Revatio bylo spojeno s rebound-
efektem – zhoršením symptomů plicní arteriální hypertenze. Před ukončením léčby je ale vhodné
zvážit postupné snižování dávky, aby se zabránilo případnému vzniku náhlého klinického zhoršení.
Během období vysazování přípravku se doporučuje zvýšená pozornost.

Způsob podání
Přípravek Revatio injekční roztok je určen k intravenóznímu podání jako bolus. Viz bod 6.6 pro
instrukce k použití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý formě vzhledem k hypotenzivnímu účinku nitrátů
Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi 4.5
Kombinace s nejsilnějšími inhibitory CYP3A4 4.5
Pacienti, kteří v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu zrak u jednoho oka, bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím PDE5 inhibitoru
či nikoli
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována v následujících podskupinách pacientů a jeho užití je proto
kontraindikováno:
Závažné poškození jater,
Nedávná anamnéza cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu,
Závažná hypotenze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nejsou k dispozici údaje o užití sildenafilu podávaného i.v. u pacientů klinicky nebo hemodynamicky
nestabilních. Proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Účinnost přípravku Revatio nebyla zjišťována u pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí
pro závažnou fázi onemocnění nebyl zjišťován u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy I dle WHO. Studie se
sildenafilem byly prováděny u forem plicní arteriální hypertenze: primární při onemocnění pojivové tkáně a PAH při vrozené srdeční vadě u jiných forem PAH není doporučeno.

Retinitis pigmentosa
Bezpečnost sildenafilu nebyla zjišťována u pacientů se známou dědičnou degenerativní poruchou
retiny, jako je Retinitis pigmentosa retiny
Vazodilatační účinek
Při předepisování sildenafilu by měl lékař pečlivě zvážit, zda by pacient s některými onemocněními
mohl být nepříznivě ovlivněn mírným až středně silným vazodilatačním účinkem sildenafilu, např.
pacient s hypotenzí, dehydratací, se závažnou obstrukcí odtoku krve z levé komory nebo autonomní
dysfunkcí
Kardiovaskulární rizikové faktory
Po uvedení sildenafilu na trh v indikaci léčby erektilní dysfunkce, byly hlášeny případy závažných
kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti,
komorové arytmie, mozkového krvácení, tranzitorních ischemických atak, hypertenze a hypotenze.
Tyto příhody se vyskytly v časové souvislosti s užitím sildenafilu. Většina z těchto pacientů, ale ne
všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla
během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu
bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody souvisejí přímo s těmito nebo
jinými faktory.

Priapismus
Sildenafil by měl být užíván s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu angulace, kavernózní fibróza či Peyroneova chorobapredisponující k priapismu
Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence

Vazookluzivní krize u pacientů se srpkovitou anémií
Sildenafil nesmí být podáván pacientům s plicní hypertenzí sekundární k srpkovité anémii.
V klinických studiích byly u pacientů užívajících přípravek Revatio častěji hlášeny příhody
vazookluzivní krize než u pacientů užívajících placebo, což mělo za následek předčasné ukončení
studie.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku. V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně a z observační studie
hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu
možnosti léčby
Alfa-blokátory
Současné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých
pacientů vést k symptomatické hypotenzi posturální hypotenze, měli by pacienti, léčení alfa-blokátory, být před zahájením terapie sildenafilem
hemodynamicky stabilní. Lékaři by měli pacienty poučit, jak se zachovat v případě, že se objeví
příznaky hypotenze.

Krvácivé stavy
Studie provedené na lidských krevních destičkách naznačují, že sildenafil in vitro zesiluje
antiagregační účinky nitroprusidu sodného. Informace o bezpečnosti podávání sildenafilu pacientům
s krvácivými stavy či aktivním peptickým vředem nejsou k dispozici. Proto by těmto pacientům měl
sildenafil být podáván pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika.

Antagonisté vitamínu K
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a zvláště u pacientů s plicní arteriální hypertenzí při
onemocnění pojivové tkáně existuje možnost zvýšení rizika krvácení, je-li sildenafil podán pacientům
již užívajícím antagonistu vitamínu K.

Venookluzivní choroba
O užití sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s plicní venookluzivní chorobou
nejsou k dispozici žádné údaje. Při užití vazodilatačních přípravků u těchto pacientů hlášeny případy život ohrožujícího plicního edému. Proto když se u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí po podání sildenafilu objeví příznaky plicního edému, je třeba vzít v úvahu
přidruženou venookluzivní chorobu.

Užívání sildenafilu s bosentanem
Účinnost sildenafilu u pacientů již léčených bosentanem nebyla přesvědčivě prokázána 5.1
Současné použití s jinými inhibitory PDEBezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5, včetně přípravku Viagra,
nebyla u pacientů s PAH hodnocena. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje bod 4.5
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Není-li uvedeno jinak, studie lékových interakcí byly provedeny se zdravými dobrovolníky – muži,
užívajícími sildenafil p.o.. Tyto výsledky jsou relevantní i pro další populace a cesty podání.

Účinky ostatních přípravků na i.v. sildenafil
Odhady vycházející z farmakokinetických modelů naznačují, že lékových interakcí s inhibitory
CYP3A4 bude méně než těch pozorovaných u p.o. sildenafilu. Závažnost těchto interakcí lze očekávat
nižší pro i.v. sildenafil, protože interakce p.o. sildenafilu jsou alespoň z části ovlivněné first pass
efektem metabolizmu.

Účinky ostatních přípravků na p.o. sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Pro doporučení dávek viz body
4.2 a 4.3.

In vivo studie
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu
Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
léčby nutná opatrnost.

Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů
s plicní arteriální hypertenzí zjišťována
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku p.o. sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3As beta-blokátory byla o 43 % a o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léků neužívali.
Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při p.o. dávce 80 mg 3x denně ve srovnání s expozicí při p.o. dávce
20 mg 3x denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný
ve specificky navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 inhibitorů CYP3A4, např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir
Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku p.o. sildenafilu u pacientů
s plicní arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3Abosentanem.

Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg 2x denně se sildenafilem v p.o. dávce 80 mg 3x denně po dobu 6 dnů vedlo u zdravých dobrovolníků k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační
farmakokinetická analýza údajů o sildenafilu získaných od dospělých pacientů s PAH v klinických
hodnoceních zahrnujících 12týdenní studii k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně
podávaného sildenafilu v dávce 20 mg třikrát denně, přidaného ke stabilní dávce bosentanu 125 mg dvakrát denněpodobné tomu, které bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků
Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450,
při rovnovážném stavu sildenafilu. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu stále kolem 200 ng/ml, v porovnání
s 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným účinkem ritonaviru na
široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné podávání sildenafilu a
ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno
Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, při rovnovážném stavu
sildenafilu a 210% vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl žádný účinek na farmakokinetiku
sachinaviru. Pro doporučení dávek viz body 4.2 a 4.3.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg p.o. sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným
inhibitorem CYP3A4, při rovnovážném stavu vzestupu systémové expozice sildenafilu mužských dobrovolníků nebyly pozorovány známky vlivu azithromycinu hlavních cirkulujících metabolitů. Není potřeba úprava dávek. Cimetidin cytochromu P450 a nespecifický inhibitor CYP3A4, způsoboval 56% vzestup plazmatických
koncentrací sildenafilu, pokud byl podáván zdravým dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce
50 mg. Není potřeba úprava dávek.

Nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol mají zřejmě účinky podobné jako
ritonavir zřejmě účinek mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4 jako je sachinavir nebo erythromycin,
předpokládá se sedminásobný vzestup expozice. Proto jsou-li užívány inhibitory CYP3A4, je
doporučena úprava dávkování viz bod 4.2.

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí užívajících p.o. sildenafil
naznačuje, že souběžné podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může vyústit v další
vzestup expozice sildenafilu ve srovnání s podáním samotných substrátů CYP3A4.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně a může vést
k mírnému vzestupu plazmatických hladin p.o. sildenafilu. Není potřeba úprava dávek, nicméně
se nedoporučuje souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy.

Jednotlivá dávka antacid p.o. sildenafilu.

Současné podávání perorální antikoncepce na farmakokinetiku p.o. sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má
potenciál k závažným interakcím se sildenafilem
Účinky p.o. sildenafilu na jiné přípravky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 150 M
Neexistují data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
teofylin a dipyridamol.

In vivo studie
Při podání p.o. sildenafilu jsou oba metabolizovány na CYP2C9, nebyly pozorovány žádné interakce.

Sildenafil p.o. neměl významný vliv na expozici atorvastatinu usuzovat, že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem acenokumarolem.

Sildenafil p.o. acetylsalicylovou
Sildenafil p.o. s průměrnou maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl p.o. sildenafil při rovnovážném stavu k 50% vzestupu AUC bosentanu ze studie u dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem ukázala při souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu bosentanu v menším rozsahu dobrovolníků při souběžném podávání s 80 mg sildenafilu 3x denně
Ve specifické studii interakcí, kde byl p.o. sildenafil u hypertenzivních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplázií prostaty stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin systolického a diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg
v uvedeném pořadí a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg.
Když byly sildenafil a doxazosin podávány současně pacientům stabilizovaným na léčbě
doxazosinem, byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální
hypotenze. Tato hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání
sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých pacientů vést
k symptomatické hypotenzi
Sildenafil jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, v rovnovážném stavu.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno
Sildenafil p.o. nemá žádný klinicky významný dopad na plazmatické hladiny perorálních kontraceptiv

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku a kontracepce u mužů i žen
Vzhledem k nedostatku údajů o účinku přípravku Revatio na těhotné ženy, není doporučeno jeho užití
u žen ve fertilním věku, pokud neužívají vhodnou kontracepční metodu.

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje týkající se použití sildenafilu u těhotných žen. Studie se zvířaty neukazují
žádný přímý nebo nepřímý nežádoucí účinek na těhotenství a vývoj zárodku/plodu. Studie se zvířaty
prokázaly toxicitu týkající se postnatálního vývoje
Vzhledem k nedostatku údajů by v případech, kdy to není nezbytné, neměl být přípravek Revatio
podáván těhotným ženám.

Kojení
Nejsou k dispozici dostatečné a řádně kontrolované studie u kojících žen. Údaje získané od jedné
kojící ženy naznačují, že sildenafil a jeho aktivní metabolit N-desmetylsildenafil jsou vylučovány
do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. K nežádoucím příhodám u kojených dětí nejsou
dostupné žádné klinické údaje, ale nepředpokládá se, že by přijaté množství způsobovalo nějaké
nežádoucí účinky. Předepisující lékaři musí důkladně zvážit klinickou potřebu sildenafilu u matky
a případné nežádoucí účinky na kojené dítě.

Fertilita
Neklinická data neprokázala na základě běžných studií fertility žádné riziko pro člověka
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Revatio má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k tomu, že byly v klinických studiích sildenafilu popsány závratě a poruchy zraku, pacienti
by předtím, než budou řídit či používat stroje, měli být poučeni o tom, jak mohou být přípravkem
Revatio ovlivněni.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky vyplývající z léčby přípravkem Revatio podaným i.v. jsou podobné těm
pozorovaným při léčbě přípravkem Revatio podaným p.o.. Vzhledem k tomu, že o použití přípravku
Revatio podaného i.v. jsou pouze omezené údaje, a farmakokinetické modely naznačují, že při podání
20 mg p.o. a 10 mg i.v. se dosahuje podobných plazmatických expozic, jsou bezpečnostní informace
pro přípravek Revatio podaný i.v. podpořené údaji o přípravku Revatio podaného p.o.

Intravenózní podání
10mg dávka přípravku Revatio injekční roztok předpovídá zajištění celkové expozice volného
sildenafilu a jeho N-demetylovaného metabolitu a jejich kombinovaného farmakologického účinku
srovnatelného s účinky 20mg dávky podané p.o.

Otevřená studie A1481262 v 1 centru, s jednou dávkou zjišťovala bezpečnost, tolerabilitu
a farmakokinetiku jednorázové intravenózní dávky sildenafilu s PAH, kteří již užívali a byli stabilní na dávce přípravku Revatio 20 mg 3x denně podané p.o..

Celkově bylo zařazeno a dokončilo studii 10 pacientů s PAH. Střední změny v systolickém
a diastolickém krevním tlaku měřeném ve stoje byly malé hodnotám za 2 hodiny. S těmito změnami nebyly spojeny příznaky hypotenze. Střední změny
srdečního tepu byly klinicky nevýznamné. 2 subjekty zaznamenaly celkem 3 nežádoucí účinky
u subjektu se závažnou ischemickou kardiomyopatií, který prodělal komorovou fibrilaci a zemřel dnů po podání poslední dávky studijní medikace; tento účinek byl vyhodnocen jako nesouvisející
se studijní medikací.

Perorální podání
V pivotní, placebem kontrolované studii léčby plicní arteriální hypertenze přípravkem Revatio, bylo
randomizováno celkem 207 pacientů k léčbě přípravkem Revatio podaným p.o. v dávkách 20 mg,
40 mg a 80 mg 3x denně a 70 pacientů k užívání placeba. Délka léčby byla 12 týdnů. Celková četnost
přerušení léčby ve skupině léčené sildenafilem v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně byla 2,9 %,
% resp. 8,5 %, ve srovnání s 2,9 % ve skupině užívající placebo. Z 277 pacientů, kteří dokončili
léčbu v pivotní studii, jich 259 vstoupilo do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do mg 3x denně přípravku Revatio 80 mg 3x denně 87 % ze 183 pacientů.

V placebem kontrolované studii s přípravkem Revatio, jako přídatné léčby k intravenózně podanému
epoprostenolu v léčbě plicní arteriální hypertenze, bylo 134 pacientů léčeno přípravkem Revatio
podaným p.o. denně, dle snášenlivostiDélka léčby byla 16 týdnů. Celková četnost přerušení léčby u pacientů léčených
sildenafilem/epoprostenolem z důvodu nežádoucích účinků byla 5,2 % v porovnání s 10,7 % u
pacientů užívajících placebo/epoprostenol. Nově hlášené nežádoucí účinky, které se objevily častěji
u skupiny užívající sildenafil/epoprostenol, byly oční hyperemie, rozmazané vidění, ucpaný nos, noční
pocení, bolest zad a sucho v ústech. Známé nežádoucí účinky – bolest hlavy, návaly, bolest končetin a
otok - byly zaznamenány s vyšší četností u pacientů léčených sildenafilem/ epoprostenolem
ve srovnání s placebem/ epoprostenolem. Ze všech subjektů, které dokončily původní studii, jich vstoupilo do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg 3x denně a po 3 letech
dostávalo dávku přípravku Revatio 80 mg 3x denně 68 % ze 133 pacientů.

Ve 2 placebem kontrolovaných studiích s přípravkem Revatio podaným p.o. byly nežádoucí příhody
všeobecně mírné až střední závažnosti. Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě přípravkem
Revatio bolesti končetin.

Ve studii hodnotící účinky různých úrovní dávek sildenafilu byly bezpečnostní údaje pro sildenafil
20 mg 3x denně dávkau dospělých.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce
V následující tabulce 1 jsou shrnuty nežádoucí účinky, které se vyskytly u > 1 % pacientů léčených
přípravkem Revatio a byly častější kombinovaných dat získaných z placebem kontrolovaných studií léčby plicní arteriální hypertenze
při p.o. dávkách 20, 40 a 80 mg 3x denně. Jsou seřazeny podle skupin a frekvence 1/10není možné určitzávažnosti.

Hlášení ze sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedena kurzívou.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky sildenafilu z placebem kontrolovaných studií léčby PAH a ze
sledování po uvedení přípravku na trh u dospělých

MedDRA třídy orgánových systémů Infekce a infestace
Časté

celulitida, chřipka, bronchitida, sinusitida,
rinitida, gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté anémie
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté retence tekutin
Psychiatrické poruchy
Časté insomnie, úzkost
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté

migréna, třes, parestézie, pocity pálení,
hypestezie
MedDRA třídy orgánových systémů Poruchy oka
Časté

krvácení retiny, poškození zraku, rozmazané
vidění, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
podráždění oka, oční hyperemie
Méně časté

Není známo

snížení ostrosti zraku, dvojité vidění,
nepříjemný pocit v oku
nearteritická přední ischemická neuropatie
optického nervu okluze*, poruchy zorného pole*
Poruchy ucha a labyrintu
Časté
Není známo
vertigo
náhlá ztráta sluchu
Cévní poruchy
Velmi časté
Není známo
flush
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté epistaxe, kašel, ucpaný nos
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, dyspepsie
Časté

gastritida, refluxní choroba jícnu, hemoroidy,
abdominální distenze, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté alopecie, erytém, noční pocení
Není známo vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

Velmi časté bolest končetin
Časté myalgie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté penilní hemoragie, hematospermie,
gynekomastie
Není známo priapismus, zvýšená erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté horečka
*Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících sildenafil pro léčbu erektilní dysfunkce

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Ve studiích jednotlivých p.o. dávek až do 800 mg u zdravých dobrovolníků byly nežádoucí účinky
podobné těm, které byly pozorované při nižších dávkách, ale jejich míra výskytu a závažnost stoupala.
Při jednotlivé p.o. dávce 200 mg byla incidence nežádoucích reakcí vzrůstající závratě, dyspepsie, otok nosní sliznice a porucha zraku
V případě předávkování je vhodné zahájit podle potřeby standardní podpůrnou terapii. Renální dialýza
nezrychluje clearance sildenafilu, protože je silně vázán na bílkoviny plazmy a není vylučován močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky užívané k léčbě erektilní dysfunkce, ATC kód:
G04BE
Mechanismus účinku
Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 zodpovědného za degradaci cGMP. Enzym PDE5 je kromě kavernózního tělíska v penisu přítomen i
ve svalovině plicních cév. Sildenafil tedy v hladkých svalech plicních cév zvyšuje hladinu cGMP a
vede tak k jejich relaxaci. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí to vede k selektivní vazodilataci
plicního řečiště a v menší míře i k systémové vazodilataci.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5. Jeho účinek je mohutnější na PDE5 než
na ostatní známé fosfodiesterázy. Ve srovnání s PDE6, která je zapojena do fototransdukční kaskády
v sítnici, je selektivita k PDE5 10násobná. Selektivita oproti PDE1 je 80násobná a oproti PDE 2, 3, 4,
7, 8, 9, 10 a 11 potom 700násobná. Sildenafil má především více jak 4000násobnou selektivitu
k PDE5 než k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické k cAMP, zapojené do kontroly srdeční
kontraktility.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles systémového krevního tlaku, který ve většině případů
nemá klinické projevy. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně p.o. pacientům se systémovou
hypertenzí došlo k poklesu v průměru o 9,4 mmHg a 9,1 mmHg, od výchozích hodnot systolického a
diastolického krevního tlaku vleže. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně p.o. pacientům s plicní
arteriální hypertenzí byly pozorovány menší účinky na krevní tlak tlaku o 2 mmHgani diastolického tlaku.

Jednotlivá perorální dávka sildenafilu do výše 100 mg neměla u zdravých dobrovolníků žádné
klinicky významné účinky na EKG. Při chronickém dávkování 80 mg 3x denně pacientům s plicní
arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné významné změny na EKG.

Ve studii zkoumající hemodynamický účinek jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se
závažným onemocněním koronárních tepen průměrný systolický a diastolický tlak v klidu snížen o 7 % a 6 % v porovnání s výchozí hodnotou.
Průměrný plicní systolický tlak byl snížen o 9 %. Sildenafil nevykazoval žádný účinek na srdeční
výdej a nezhoršoval průtok zúženými koronárními tepnami.

U některých testovaných subjektů byla jednu hodinu po užití dávky 100 mg pozorována za použití
Farnsworth-Munsellova testu se 100 odstíny mírná a přechodná porucha rozlišování barev
změny v rozlišení barev je spojen s inhibicí PDE6, která je zapojena do kaskády fototransdukce
v retině. Sildenafil nemá vliv na zrakovou ostrost nebo vnímání kontrastu. V malé, placebem
kontrolované studii pacientů s prokázanou makulární degenerací spojenou s raným věkem nevykazoval sildenafil v jednotlivé dávce 100 mg významný vliv na provedené zrakové testy ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulovaného semaforu, Humphreyho perimetr a fotostres
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost sildenafilu podaného i.v. u dospělých pacientů s PAH
10mg dávka přípravku Revatio injekční roztok předpokládá zajištění celkové expozice volného
sildenafilu a jeho N-demetylovaného metabolitu a jejich kombinovaného farmakologického účinku
srovnatelného s účinky 20mg dávky podané p.o.. Tento odhad je založen pouze na farmakokinetických
údajích demetylovanému metabolitu pozorované po opakovaném i.v. podání přípravku Revatio nebyly
zjišťovány. Nebyly provedeny žádné studie pro potvrzení srovnatelné účinnosti obou lékových forem.

Otevřená studie A1481262 v 1 centru, s jednou dávkou zjišťovala bezpečnost, tolerabilitu a
farmakokinetiku jednorázové intravenózní dávky sildenafilu s PAH, kteří již užívali a byli stabilní na dávce přípravku Revatio 20 mg 3x denně podané p.o..

Celkově bylo zařazeno a dokončilo studii 10 pacientů. 8 subjektů užívalo bosentan a 1 subjekt užíval
treprostinil navíc k bosentanu a přípravku Revatio. Po podání dávky byl po 30, 60, 120, 180 a minutách měřen krevní tlak v sedě a ve stoje a srdeční tep. Střední změny oproti původním hodnotám
krevního tlaku vsedě byly nejvyšší po 1 hodině, -9,1 mmHg měřeném ve stoje byly malé
Účinnost sildenafilu podaného p.o. u dospělých pacientů s PAH
Randomizovaná dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem byla provedena u 278 pacientů s primární
PAH, sekundární PAH při onemocnění pojivové tkáně a PAH po chirurgické korekci vrozené srdeční
vady. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 20 mg sildenafilu, 40 mg
sildenafilu a 80 mg sildenafilu, v dávce 3x denně. Z 278 randomizovaných pacientů 277 obdrželo
alespoň jednu dávku studovaného léku. Studovaná populace se skládala z 68 v rozmezí 100 až 450 metrů včetně s primární plicní hypertenzí, 84 onemocnění pojivové tkáně a 18 po chirurgické korekci vrozené srdeční vady. Studie se účastnilo nejvíce pacientů se třídou II dle
WHO klasifikace 6minutové chůze 378 resp. 326 metrů; méně pacientů bylo se třídou I %studováni.

Sildenafil antikoagulace, digoxinu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika nebo kyslíku. Užití prostacyklinu,
prostacyklinových analogů a antagonistů endotelinových receptorů jako přídatné terapie nebylo
dovoleno, a stejně tak nebylo dovoleno doplňování argininu. Pacienti, kteří dříve selhali v terapii
bosentanem byli ze studie vyloučeni.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze distance, 6MWDpozorováno u všech tří dávkovacích schémat sildenafilu v porovnání s placebem. Prodloužení 6MWD,
korigované o placebo, bylo 45 m v dávce 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně v tomto pořadí. Rozdíl mezi jednotlivými dávkami
sildenafilu nebyl významný. U pacientů s výchozí hodnotou 6MWD < 325 metrů byla pozorována
zlepšená účinnost při použití vyšších dávek 3x denně, o 65 metrů u dávky 40 mg 3x denně a o 87 metrů u dávky 80 mg 3x denně
Při analýze podle funkčních tříd WHO byl u skupiny užívající dávku 20 mg pozorován statisticky
významný nárůst ve 6MWD. U třídy II a třídy III byly pozorovány nárůsty o 49 metrů
Zlepšení 6MWD bylo zřetelné po 4 týdnech léčby a tento účinek přetrvával v 8. a 12. týdnu. Výsledky
byly u podskupin všeobecně konzistentní, vzhledem k etiologii pojivové tkáně
Pacienti užívající všechny dávky sildenafilu dosáhli ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo,
statisticky významného snížení středního plicního arteriálního tlaku rezistence u sildenafilu 20 mg 3x denně, –3 mmHg 0,000140 mg 3x denně a -320 dyne.sec/cm5 sildenafilu 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denně procentní snížení PVR proporčně větší než snížení systémové vaskulární rezistence sildenafilu na mortalitu není znám.

Vyšší podíl pacientů léčených jednotlivými dávkami sildenafilu užívajících sildenafil v dávce 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denněalespoň o jednu funkční třídu dle WHO v porovnání s placebem 2,92
Dlouhodobá data o přežití u dosud neléčených pacientů
Pacienti zařazeni do pivotní studie s perorálním podáním měli možnost pokračovat v dlouhodobé
rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 87 % pacientů dávku 80 mg 3x denně. V pivotní studii
bylo přípravkem Revatio léčeno 207 pacientů a jejich dlouhodobý status přežití byl sledován po dobu
nejméně 3 let. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody 96 % v prvním roce,
91 % v druhém roce a 82 % v třetím roce. Přežití u pacientů WHO funkční třídy II bylo při výchozích
hodnotách 99 % v prvním roce, 91 % v druhém roce a 84 % v třetím roce a u pacientů WHO funkční
třídy III bylo při výchozích hodnotách 94 % v prvním roce, 90 % v druhém roce a 81 % v třetím roce.

Účinnost sildenafilu podaného p.o. u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 276 pacienty s PAH,
kteří byli stabilizováni na léčbě intravenózně podaným epoprostenolem. Mezi pacienty s PAH byli
zařazeni pacienti s primární PAH 21 %26 %randomizováni do skupiny užívající placebo nebo sildenafil s přechodem na 40 mg a posléze na 80 mg, 3x denně, dle snášenlivostis intravenózním epoprostenolem.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze od výchozích
hodnot v 16 týdnu. V porovnání s placebem byl zaznamenán statisticky významný příznivější účinek
sildenafilu na vzdálenost při 6minutové chůzi. Byl zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný,
průměrný nárůst vzdálenosti chůze o 26 metrů ve prospěch sildenafilu 0,0009pozorován léčebný efekt 2,3 metry ve prospěch placeba. U pacientů s primární PAH byl efekt léčby
31,1 metru v porovnání se 7,7 metru u pacientů s PAH při onemocnění pojivových tkání. Rozdíl
ve výsledcích mezi randomizovanými podskupinami mohl být náhodný vzhledem k omezené velikosti
skupin.

Pacienti léčeni sildenafilem dosáhli statisticky významného snížení středního tlaku v plicnici
zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný, průměrný efekt léčby -3,9 mmHg ve prospěch sildenafilu
ukazatelem, definovaným jako doba od randomizace do zaznamenání prvních příznaků klinického
zhoršení změnu léčby epoprostenolemPAH v porovnání s placebem ve skupině užívající placebo
Dlouhodobá data o přežití ze studie s epoprostenolem
Pacienti zařazeni do studie s přídatnou léčbou epoprostenolem, měli možnost pokračovat
v dlouhodobé rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 68 % pacientů dávku 80 mg 3x denně.
Celkem 134 pacientů bylo léčeno přípravkem Revatio v původní studii a jejich dlouhodobý status
přežití byl hodnocen po nejméně 3 letech. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan/Meierovy
metody po 1 roce 92 %, po 2 letech 81 % a po 3 letech 74 %.

Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 103 klinicky
stabilních subjektů s PAH nejméně tří měsíců. Mezi pacienty s PAH byli zařazeni pacienti s primární PAH a PAH spojenou
s onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem
parametrem účinnosti byla změna 6MWD ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Výsledky ukazují, že
u 6MWD neexistuje žádný významný rozdíl v pozorované průměrné změně od výchozí hodnoty mezi
sildenafilem 20 mg a placebem 1,78 až 29,95
Byly pozorovány rozdíly v 6MWD mezi pacienty s primární PAH a PAH spojenou s onemocněním
pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH 26,39 metru 32,52ve skupině se sildenafilem a 17,50 metru
Celkově byly nežádoucí příhody obecně podobné u obou léčebných skupin oproti bosentanu samotnémuv monoterapii
Vliv na mortalitu u dospělých s PAH
Studie zkoumající vliv různých úrovní dávek sildenafilu na mortalitu u dospělých s PAH byla
provedena poté, co bylo pozorováno vyšší riziko mortality u pediatrických pacientů užívajících
vysokou dávku sildenafilu 3x denně na základě tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími
nižší dávku v dlouhodobém pokračovacím pediatrickém klinickém hodnocení.

Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená s paralelními skupinami u 385 dospělých s PAH.
Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze tří dávkových skupin U většiny subjektů byla etiologie PAH idiopatická třída III demografické údaje o stratifikaci anamnézy léčby PAH a etiologii PAH, stejně jako o kategorie
funkčních tříd WHO.

Míra mortality byla 26,4 % denně a 14,8 %
Pediatrická populace

Perzistující plicní hypertenze novorozenců

V randomizované, dvojitě slepé, dvouramenné, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
bylo hodnoceno 59 novorozenců s perzistující plicní hypertenzí respiračním selháním Primárním cílem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti i.v. podaného sildenafilu v kombinaci
s inhalačně podaným oxidem dusnatým
Dalšími přidruženými primárními cílovými parametry byly míra selhání léčby, definovaná jako
potřeba další léčby cílené na PPHN, potřeba extrakorporeální membránové oxygenace úmrtí v průběhu studie; a trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní medikace u pacientů bez
selhání léčby. Rozdíl v selhání léčby nebyl mezi léčebnými skupinami statisticky významný u skupiny iNO + i.v. sildenafil vs. 20,0 % u skupiny iNO + placebobylo v obou léčebných skupinách průměrné trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní
medikace stejné, přibližně 4,1 den.

Ve skupině léčené iNO + i.v. sildenafil byly hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 22 pacientů a závažné nežádoucí příhody u 7 hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 19 u 2 léčené iNO + i.v. sildenafil byly hypotenze anémie a abstinenční syndrom ve skupině léčené iNO + placebo pneumotorax hyperbilirubinémie, zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu a hypotenze
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost je 41 % metabolitu byla 30,8 ng/ml a AUC
Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu distribuci do tkání. Po perorální dávce 20 mg 3 denně jsou průměrné maximální plazmatické hladiny
sildenafilu v rovnovážném stavu přibližně 113 ng/ml. Sildenafil a jeho hlavní cirkulující N-
demetylovaný metabolit se váží na plazmatické bílkoviny přibližně z 96 %. Vazba na bílkoviny
plazmy není závislá na celkové koncentraci.

Biotransformace
Sildenafil je odbouráván především jaterními mikrozomálními izoenzymy CYP3A4 CYP2C9 metabolit má profil fosfodiesterázové aktivity podobný sildenafilu a in vitro účinek na PDE5 přibližně
50 % ve srovnání s mateřskou látkou. N-demetylovaný metabolit je dále metabolizován s terminálním
poločasem přibližně 4 hodiny. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí jsou plazmatické koncentrace
u N-demetylovaného metabolitu přibližně 72 % koncentrace sildenafilu při dávkování 20 mg 3 denně
p.o. není znám. U zdravých dobrovolníků jsou plazmatické hladiny N-demetylovaného metabolitu po i.v.
podání výrazně nižší než ty pozorované po p.o. podání. Plazmatické koncentrace N-demetylovaného
metabolitu v ustáleném stavu jsou přibližně 16 % hladin sildenafilu po i.v. podání a 61 % po p.o.
podání.

Eliminace
Celková tělesná clearance sildenafilu je 41 l/hod s výsledným koncovým poločasem 3-5 hodin.
Po perorálním nebo intravenózním podání je sildenafil vylučován jako metabolity převážně ve stolici
dávky
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci k vyšším plazmatickým hladinám sildenafilu přibližně o 90 % a jeho aktivního N-4demetylovaného
metabolitu, v porovnání s mladšími zdravými dobrovolníky rozdílům ve vazbě na plazmatické bílkoviny byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace
sildenafilu přibližně 40 %.

Renální insuficience
U dobrovolníků s mírným až středním poškozením ledvin nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednotlivé 50 mg dávky změněna. U dobrovolníků
s těžkým stupněm poškození ledvin snížena, což vedlo k průměrnému vzestupu AUC a Cmax o 100 % a 88 % ve srovnání s věkově
odpovídajícími dobrovolníky bez renálního poškození. Navíc byly u pacientů s těžkým poškozením
ledvin významně zvýšeny hodnoty AUC a Cmax pro N-demetylovaný metabolit o 200 % a 79 %,
v porovnání se subjekty s normální renální funkcí.

Jaterní insuficience
U dobrovolníků s mírnou až střední jaterní cirhózou sildenafilu snížena, což vedlo k vzestupu AUC odpovídajícího věku bez poškození jater. Navíc byly u subjektů s cirhózou hodnoty AUC a Cmax N-
demetylovaného metabolitu výrazně zvýšené o 154 % a 87 %, v porovnání se subjekty s normální
jaterní funkcí. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkým poškozením jater nebyla studována.

Populační farmakokinetika
Průměrné koncentrace rovnovážného stavu byly u pacientů s plicní arteriální hypertenzí v rozsahu
studovaných p.o. dávek 20 - 80 mg 3 denně o 20 - 50 % vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Cmin byla ve srovnání se zdravými dobrovolníky dvojnásobná. Tyto závěry naznačují nižší clearance
a/nebo vyšší perorální biologickou dostupnost sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí
ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a
vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U mláďat potkanů, která byla pre- a postnatálně léčena sildenafilem v dávce 60 mg/kg, byla
při expozici přibližně 50x vyšší než je očekávaná i.v. expozice u člověka při dávce 10 mg 3x denně,
pozorována snížená velikost vrhu, nižší hmotnost mláďat v den narození a snížené přežití po 4 dnech.
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány při expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U zvířat nebyly při klinicky relevantních expozicích pozorovány žádné nežádoucí účinky, potenciálně
klinicky významné, které by rovněž nebyly pozorovány v klinických studiích.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glukosa
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo intravenózními rozpouštědly
kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Jedno balení obsahuje jednu 20ml průhlednou lahvičku ze skla typu I, s chlorobutylovou pryžovou
zátkou a hliníkovým krytem.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Tento léčivý přípravek před použitím nevyžaduje rozpouštění ani ředění.

Jedna 20ml lahvička obsahuje 10 mg sildenafilu v objemu 12,5 ml a podává se intravenózně jako bolus.

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána s následujícími rozpouštědly

5% roztok glukózy
roztok chloridu sodného 9 mg/ml Ringerův roztok s mléčnanem sodným
roztok 5% glukózy/0,45% chloridu sodného
roztok 5% glukózy/Ringerův roztok s mléčnanem sodným
roztok 5% glukózy/20 mEq chloridu draselného

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/05/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. října Datum posledního prodloužení registrace: 23. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr perorální suspenze sildenafilum 10 mg citrasJedna lahvička rekonstituované perorální suspenze sildenafili citras
Pomocné látky se známým účinkem
Jeden mililitr rekonstituované perorální suspenze obsahuje 250 mg sorbitolu.
Jeden mililitr rekonstituované perorální suspenze obsahuje 1 mg natrium-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi
Bílý až téměř bílý prášek


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Léčba dospělých pacientů trpících plicní arteriální hypertenzí třídy II a III podle klasifikace WHO,
s cílem zlepšit fyzickou zdatnost. Byla prokázána účinnost v léčbě primární plicní hypertenze a plicní
hypertenze při onemocnění pojivových tkání.

Pediatrická populace
Léčba pediatrických pacientů ve věku 1-17 let s plicní arteriální hypertenzí. Účinnost ve smyslu
zlepšení fyzické zdatnosti nebo plicní hemodynamiky byla prokázána u primární plicní hypertenze a
plicní hypertenze při vrozené srdeční vadě
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu může zahájit a dále sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní arteriální hypertenze.
V případě zhoršení klinických funkcí navzdory léčbě přípravkem Revatio je třeba zvážit jiné možnosti
léčby.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka je 20 mg 3x denně. Lékař musí poučit pacienta, který zapomene užít dávku
přípravku Revatio, aby užil dávku co nejdříve a poté pokračoval v užívání jako obvykle. Pacient nesmí
užít dvojitou dávku jako náhradu zapomenuté dávky.

Pediatrická populace U pediatrických pacientů ve věku 1-17 let je doporučená dávka při hmotnosti ≤ 20 kg 10 mg rekonstituované suspenze3x denně. Vyšší než doporučené dávky se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat body 4.4 a 5.1
Použití u pacientů užívajících další léčivé přípravky
Jakékoli úpravě dávky musí předcházet pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika. Úprava dávky
směrem dolů na 20 mg 2x denně je vhodná při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím
inhibitory CYP3A4, jako je erythromycin nebo sachinavir. Snížení dávky na 20 mg 1x denně je
doporučeno při souběžném podání se silnějšími inhibitory CYP3A4 jako je klarithromycin,
telithromycin a nefazodon. Pro užití sildenafilu s nejsilnějšími induktory CYP3A4 viz bod 4.3.
Při souběžném podání s induktory CYP3A4 může existovat potřeba úpravy dávky sildenafilu 4.5
Zvláštní populace

Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů potřeba. Klinická účinnost, měřená porovnáním vzdálenosti
6minutové chůze, může být u starších pacientů nižší.

Poškození ledvin
Úprava dávky při zahájení léčby není potřeba u pacientů s poškozením ledvin, včetně závažného
poškození ledvin zvážit, po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika, úpravu dávky směrem dolů na 20 mg
2x denně.

Poškození jater
U pacientů s poškozením jater Pouze pokud není léčba dobře snášena, je třeba zvážit po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a
rizika úpravu dávky směrem dolů na 20 mg 2x denně.

Přípravek Revatio je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater
Pediatrická populace
Kromě schválených indikací, sildenafil nesmí být používán u novorozenců s perzistující plicní
hypertenzí, protože rizika převažují nad přínosy Revatio u jiných stavů u dětí mladších 1 roku nebyla zjišťována. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Ukončení léčby
Dostupné údaje nenaznačují, že by přerušení léčby přípravkem Revatio bylo spojeno s rebound-
efektem – zhoršením symptomů plicní arteriální hypertenze. Před ukončením léčby je ale vhodné
zvážit postupné snižování dávky, aby se zabránilo případnému vzniku náhlého klinického zhoršení.
Během období vysazování přípravku se doporučuje zvýšená pozornost.

Způsob podání
Přípravek Revatio prášek pro přípravu perorální suspenze je určen pouze k perorálnímu podání.
Naředěná perorální suspenze přibližně 6 až 8 hodin, s jídlem nebo bez jídla.

Před odměřením požadované dávky protřepávejte řádně lahvičku po dobu alespoň 10 sekund.

Pro informace o přípravě léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý formě vzhledem k hypotenzivnímu účinku nitrátů
Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi 4.5
Kombinace s nejsilnějšími inhibitory CYP3A4 4.5
Pacienti, kteří v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu zrak u jednoho oka, bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím PDE5 inhibitoru
či nikoli
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována v následujících podskupinách pacientů, a jeho užití je proto
kontraindikováno:
Závažné poškození jater,
Nedávná anamnéza cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu,
Závažná hypotenze
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku Revatio nebyla zjišťována u pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí
pro závažnou fázi onemocnění nebyl zjišťován u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy I dle WHO. Studie
se sildenafilem byly prováděny u forem plicní arteriální hypertenze: primární při onemocnění pojivové tkáně a PAH při vrozené srdeční vadě u jiných forem PAH není doporučeno.

V dlouhodobé pediatrické rozšířené studii byl u pacientů, kteří užívali vyšší než doporučené dávky,
pozorován zvýšený počet úmrtí. Proto se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat vyšší než
doporučené dávky
Retinitis pigmentosa
Bezpečnost sildenafilu nebyla zjišťována u pacientů se známou dědičnou degenerativní poruchou
retiny, jako je retinitis pigmentosa retiny
Vazodilatační účinek
Při předepisování sildenafilu by měl lékař pečlivě zvážit, zda by pacient s některými onemocněními
mohl být nepříznivě ovlivněn mírným až středně silným vazodilatačním účinkem sildenafilu, např.
pacient s hypotenzí, dehydratací, se závažnou obstrukcí odtoku krve z levé komory nebo autonomní
dysfunkcí
Kardiovaskulární rizikové faktory
Po uvedení sildenafilu na trh v indikaci léčby erektilní dysfunkce, byly hlášeny případy závažných
kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti,
komorové arytmie, mozkového krvácení, tranzitorních ischemických atak, hypertenze a hypotenze.
Tyto příhody se vyskytly v časové souvislosti s užitím sildenafilu. Většina z těchto pacientů, ale ne
všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla
během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu
bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody souvisejí přímo s těmito nebo
jinými faktory.

Priapismus
Sildenafil by měl být užíván s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu angulace, kavernózní fibróza či Peyroneova chorobapredisponující k priapismu
Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence

Vazookluzivní krize u pacientů se srpkovitou anémií
Sildenafil nesmí být podáván pacientům s plicní hypertenzí sekundární k srpkovité anémii.
V klinických studiích byly u pacientů užívajících přípravek Revatio častěji hlášeny příhody
vazookluzivní krize než u pacientů užívajících placebo, což mělo za následek předčasné ukončení
studie.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku. V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně a z observační studie
hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu
možnosti léčby
Alfa-blokátory
Současné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých
pacientů vést k symptomatické hypotenzi posturální hypotenze, měli by pacienti, léčení alfa-blokátory, být před zahájením terapie sildenafilem
hemodynamicky stabilní. Lékaři by měli pacienty poučit, jak se zachovat v případě, že se objeví
příznaky hypotenze.

Krvácivé stavy
Studie provedené na lidských krevních destičkách naznačují, že sildenafil in vitro zesiluje
antiagregační účinky nitroprusidu sodného. Informace o bezpečnosti podávání sildenafilu pacientům
s krvácivými stavy či aktivním peptickým vředem nejsou k dispozici. Proto by těmto pacientům měl
sildenafil být podáván pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika.

Antagonisté vitamínu K
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí a zvláště u pacientů s plicní arteriální hypertenzí při
onemocnění pojivové tkáně existuje možnost zvýšení rizika krvácení, je-li sildenafil podán pacientům
již užívajícím antagonistu vitamínu K.

Venookluzivní choroba
O užití sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s plicní venookluzivní chorobou
nejsou k dispozici žádné údaje. Při užití vazodilatačních přípravků u těchto pacientů hlášeny případy život ohrožujícího plicního edému. Proto když se u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí po podání sildenafilu objeví příznaky plicního edému, je třeba vzít v úvahu
přidruženou venookluzivní chorobu.

Informace o pomocných látkách
Přípravek Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje sorbitol, který je zdrojem
fruktózy. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy
Přípravek Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje 1 mg natrium-benzoátu v mililitru
rekonstituované perorální suspenze. Benzoáty mohou zvyšovat hladiny nekonjugovaného bilirubinu
uvolněním bilirubinu z albuminu, což může zesílit novorozenecký ikterus. Novorozenecká
hyperbilirubinemie může vést ke kernikteru a encefalopatii.

Přípravek Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje méně než 1 mmol v mililitru rekonstituované perorální suspenze, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pacienti
s dietou s nízkým obsahem sodíku mohou být informováni, že tento léčivý přípravek je v podstatě „bez
sodíku“.
Užívání sildenafilu s bosentanem
Účinnost sildenafilu u pacientů již léčených bosentanem nebyla přesvědčivě prokázána 5.1
Současné použití s jinými inhibitory PDEBezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5, včetně přípravku Viagra,
nebyla u pacientů s PAH hodnocena. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje bod 4.5
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky ostatních přípravků na sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Pro doporučení dávek viz body
4.2 a 4.3.

In vivo studie
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu
Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
léčby nutná opatrnost.

Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů
s plicní arteriální hypertenzí zjišťována
Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3As beta-blokátory byla o 43 % a o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léků neužívali.
Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při dávce 80 mg 3x denně ve srovnání s expozicí při dávce 20 mg
3x denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný ve specificky
navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir
Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3A4 bosentanem.

Současné podávání bosentanu v dávce 125 mg 2x denně se sildenafilem v dávce 80 mg 3x denně dnů vedlo u zdravých dobrovolníků k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační farmakokinetická
analýza údajů o sildenafilu získaných od dospělých pacientů s PAH v klinických hodnoceních
zahrnujících 12týdenní studii k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně podávaného sildenafilu
v dávce 20 mg třikrát denně, přidaného ke stabilní dávce bosentanu denněkteré bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků
Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450,
při rovnovážném stavu sildenafilu. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu stále kolem 200 ng/ml, v porovnání
s 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným účinkem ritonaviru na
široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné podávání sildenafilu a
ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno
Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, při rovnovážném stavu
sildenafilu a 210% vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl žádný účinek na farmakokinetiku
sachinaviru. Pro doporučení dávek viz bod 4.2.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným inhibitorem
CYP3A4, při rovnovážném stavu systémové expozice sildenafilu dobrovolníků nebyly pozorovány známky vlivu azithromycinu na AUC, Cmax, Tmax, eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních
cirkulujících metabolitů. Není potřeba úprava dávek. Cimetidin pokud byl podáván zdravým dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce 50 mg. Není potřeba
úprava dávek.

Nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol mají zřejmě účinky podobné jako
ritonavir zřejmě účinek mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4 jako je sachinavir nebo erythromycin,
předpokládá se sedminásobný vzestup expozice. Proto jsou-li užívány inhibitory CYP3A4, je
doporučena úprava dávkování
Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí naznačuje, že souběžné
podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může vyústit v další vzestup expozice
sildenafilu ve srovnání s podáním samotných substrátů CYP3A4.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně a může vést
k mírnému vzestupu plazmatických hladin sildenafilu. Není potřeba úprava dávek, nicméně se
nedoporučuje souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy.

Jednotlivá dávka antacid sildenafilu.

Současné podávání perorální antikoncepce na farmakokinetiku sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má
potenciál k závažným interakcím se sildenafilem
Účinky sildenafilu na jiné přípravky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 150 M
Neexistují data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
teofylin a dipyridamol.

In vivo studie
Při podání sildenafilu oba metabolizovány na CYP2C9, nebyly pozorovány žádné interakce.

Sildenafil neměl významný vliv na expozici atorvastatinu usuzovat, že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem
Sildenafil
Sildenafil maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl sildenafil při rovnovážném stavu vzestupu AUC bosentanu u dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem při souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu v menším rozsahu při souběžném podávání s 80 mg sildenafilu 3x denně
Ve specifické studii interakcí, kde byl sildenafil u hypertenzních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplázií prostaty stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin systolického a diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg
v uvedeném pořadí a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg.
Když byly sildenafil a doxazosin podávány současně pacientům stabilizovaným na léčbě
doxazosinem, byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální
hypotenze. Tato hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání
sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může u některých vnímavých pacientů vést
k symptomatické hypotenzi
Sildenafil jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, v rovnovážném stavu.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolizmus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno
Sildenafil nemá žádný klinicky významný dopad na plazmatické hladiny perorálních kontraceptiv

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku, a kontracepce u mužů i žen
Vzhledem k nedostatku údajů o účinku přípravku Revatio na těhotné ženy, není doporučeno jeho užití
u žen ve fertilním věku, pokud neužívají vhodnou kontracepční metodu.

Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje týkající se použití sildenafilu u těhotných žen. Studie se zvířaty neukazují
žádný přímý nebo nepřímý nežádoucí účinek na těhotenství a vývoj zárodku/plodu. Studie se zvířaty
prokázaly toxicitu týkající se postnatálního vývoje
Vzhledem k nedostatku údajů by v případech, kdy to není nezbytné, neměl být přípravek Revatio
podáván těhotným ženám.

Kojení
Nejsou k dispozici dostatečné a řádně kontrolované studie u kojících žen. Údaje získané od jedné
kojící ženy naznačují, že sildenafil a jeho aktivní metabolit N-desmetylsildenafil jsou vylučovány
do mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. K nežádoucím příhodám u kojených dětí nejsou
dostupné žádné klinické údaje, ale nepředpokládá se, že by přijaté množství způsobovalo nějaké
nežádoucí účinky. Předepisující lékaři musí důkladně zvážit klinickou potřebu sildenafilu u matky
a případné nežádoucí účinky na kojené dítě.

Fertilita
Neklinická data neprokázala na základě běžných studií fertility žádné riziko pro člověka
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Revatio má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k tomu, že byly v klinických studiích sildenafilu popsány závratě a poruchy zraku, pacienti
by předtím, než budou řídit či používat stroje, měli být poučeni o tom, jak mohou být přípravkem
Revatio ovlivněni.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V pivotní, placebem kontrolované studii léčby plicní arteriální hypertenze přípravkem Revatio, bylo
randomizováno celkem 207 pacientů k léčbě přípravkem Revatio v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg
3x denně a 70 pacientů k užívání placeba. Délka léčby byla 12 týdnů. Celková četnost přerušení léčby
ve skupině léčené sildenafilem v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně byla 2,9 %, 3 % resp.
8,5 %, ve srovnání s 2,9 % ve skupině užívající placebo. Z 277 pacientů, kteří dokončili léčbu
v pivotní studii, jich 259 vstoupilo do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg 3x
denně přípravku Revatio 80 mg 3x denně 87 % ze 183 pacientů.

V placebem kontrolované studii s přípravkem Revatio, jako přídatné léčby k intravenózně podanému
epoprostenolu v léčbě plicní arteriální hypertenze, bylo 134 pacientů léčeno přípravkem Revatio
snášenlivostibyla 16 týdnů. Celková četnost přerušení léčby u pacientů léčených sildenafilem/epoprostenolem
z důvodu nežádoucích účinků byla 5,2 % v porovnání s 10,7 % u pacientů užívajících
placebo/epoprostenol. Nově hlášené nežádoucí účinky, které se objevily častěji u skupiny užívající
sildenafil/epoprostenol, byly oční hyperemie, rozmazané vidění, ucpaný nos, noční pocení, bolest zad
a sucho v ústech. Známé nežádoucí účinky – bolest hlavy, návaly, bolest končetin a otok - byly
zaznamenány s vyšší četností u pacientů léčených sildenafilem/ epoprostenolem ve srovnání
s placebem/ epoprostenolem. Ze všech subjektů, které dokončily původní studii, jich 242 vstoupilo
do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg 3x denně a po 3 letech dostávalo
dávku přípravku Revatio 80 mg 3x denně 68 % ze 133 pacientů.

Ve 2 placebem kontrolovaných studiích byly nežádoucí příhody všeobecně mírné až střední
závažnosti. Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě přípravkem Revatio v porovnání s placebem byla bolest hlavy, návaly, dyspepsie, průjem a bolesti končetin.

Ve studii hodnotící účinky různých úrovní dávek sildenafilu byly bezpečnostní údaje pro sildenafil
20 mg 3x denně dávkau dospělých.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce
V následující tabulce 1 jsou shrnuty nežádoucí účinky, které se vyskytly u > 1 % pacientů léčených
přípravkem Revatio a byly častější kombinovaných dat získaných z placebem kontrolovaných studií léčby plicní arteriální hypertenze
při dávkách 20, 40 a 80 mg 3x denně. Jsou seřazeny podle skupin a frekvence časté možné určit
Hlášení ze sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedena kurzívou.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky sildenafilu z placebem kontrolovaných studií léčby PAH a ze
sledování po uvedení přípravku na trh u dospělých

MedDRA třídy orgánových systémů Infekce a infestace
Časté

celulitida, chřipka, bronchitida, sinusitida,
rinitida, gastroenteritida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté anémie
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté retence tekutin
Psychiatrické poruchy
Časté insomnie, úzkost
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté

migréna, třes, parestézie, pocity pálení,
hypestezie
Poruchy oka
Časté

krvácení retiny, poruchy zraku, rozmazané
vidění, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
podráždění oka, oční hyperemie
Méně časté

Není známo

snížení ostrosti zraku, dvojité vidění,
nepříjemný pocit v oku
nearteritická přední ischemická neuropatie
optického nervu okluze* a poruchy zorného pole*
Poruchy ucha a labyrintu
Časté
Není známo
vertigo
náhlá ztráta sluchu
MedDRA třídy orgánových systémů Cévní poruchy
Velmi časté
Není známo
flush
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté epistaxe, kašel, ucpaný nos
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, dyspepsie
Časté

gastritida, refluxní choroba jícnu, hemoroidy,
abdominální distenze, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté alopecie, erytém, noční pocení
Není známo vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

Velmi časté bolest končetin
Časté myalgie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté penilní hemoragie, hematospermie,
gynekomastie
Není známo priapismus, zvýšená erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté horečka
*Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících sildenafil pro léčbu erektilní dysfunkce

Pediatrická populace
V placebem kontrolované studii přípravku Revatio u pacientů ve věku 1 - 17 let s plicní arteriální
hypertenzí bylo léčeno celkem 174 pacientů 3x denně buď nízkou dávkou s hmotností > 20 kg; žádný pacient s hmotností ≤ 20 kg neužíval nízkou dávkus hmotností > 45 kgu pacientů s hmotností ≥ 20 - 45 kg, 80 mg u pacientů s hmotností > 45 kg60 pacientů dostávalo placebo.

Profil nežádoucích účinků pozorovaný v této pediatrické studii byl obecně shodný s profilem
pozorovaným u dospělých pozorovány s četností > 1 % oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo, byly horečka horních cest dýchacích u mužských subjektů
Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty léčené sildenafilem pokračovaly ve stejném
léčebném režimu, zatímco subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo byly náhodně
nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu trvání krátkodobé a dlouhodobé studie byly v zásadě
obdobné jako nežádoucí účinky pozorované v krátkodobé studii. Nežádoucími účinky, které byly
hlášeny u > 10 % z 229 subjektů léčených sildenafilem pacientů, kteří nepokračovali do dlouhodobé studiebolest hlavy za mírné a středně závažné.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 94 Z 94 subjektů nahlašujících závažné nežádoucí účinky jich 14/55 nízkou dávku, 35/74 vysokou dávku. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly hlášeny s frekvencí ≥ 1 % u subjektů
léčených sildenafilem selhání šok
Následující závažné nežádoucí účinky byly považovány za související s léčbou: enterokolitida, křeče,
hypersenzitivita, stridor, hypoxie, neurosenzorická hluchota a komorová arytmie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Ve studiích jednotlivých dávek až do 800 mg u zdravých dobrovolníků byly nežádoucí účinky
podobné těm, které byly pozorované při nižších dávkách, ale jejich míra výskytu a závažnost stoupala.
Při jednotlivé dávce 200 mg byla incidence nežádoucích reakcí vzrůstající závratě, dyspepsie, otok nosní sliznice a porucha zraku
V případě předávkování je vhodné zahájit podle potřeby standardní podpůrnou terapii. Renální dialýza
nezrychluje clearance sildenafilu, protože je silně vázán na bílkoviny plazmy a není vylučován močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky užívané k léčbě erektilní dysfunkce, ATC kód:
G04BE
Mechanismus účinku
Sildenafil je silný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 zodpovědného za degradaci cGMP. Enzym PDE5 je kromě kavernózního tělíska v penisu přítomen i
ve svalovině plicních cév. Sildenafil tedy v hladkých svalech plicních cév zvyšuje hladinu cGMP a
vede tak k jejich relaxaci. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí to vede k selektivní vazodilataci
plicního řečiště a v menší míře i k systémové vazodilataci.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5. Jeho účinek je mohutnější na PDE5 než
na ostatní známé fosfodiesterázy. Ve srovnání s PDE6, která je zapojena do fototransdukční kaskády
v sítnici, je selektivita k PDE5 10násobná. Selektivita oproti PDE1 je 80násobná a oproti PDE 2, 3, 4,
7, 8, 9, 10 a 11 potom 700násobná. Sildenafil má především více jak 4000násobnou selektivitu
k PDE5 než k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické k cAMP, zapojené do kontroly srdeční
kontraktility.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles systémového krevního tlaku, který ve většině případů
nemá klinické projevy. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně pacientům se systémovou
hypertenzí došlo k poklesu v průměru o 9,4 mmHg a 9,1 mmHg, od výchozích hodnot systolického a
diastolického krevního tlaku vleže. Po dlouhodobém podávání 80 mg 3x denně pacientům s plicní
arteriální hypertenzí byly pozorovány menší účinky na krevní tlak tlaku o 2 mmHgdiastolického tlaku.

Jednotlivá perorální dávka sildenafilu do výše 100 mg neměla u zdravých dobrovolníků žádné
klinicky významné účinky na EKG. Při chronickém dávkování 80 mg 3x denně pacientům s plicní
arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné významné změny na EKG.

Ve studii zkoumající hemodynamický účinek jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se
závažným onemocněním koronárních tepen průměrný systolický a diastolický tlak v klidu snížen o 7 % a 6 % v porovnání s výchozí hodnotou.
Průměrný plicní systolický tlak byl snížen o 9 %. Sildenafil nevykazoval žádný účinek na srdeční
výdej a nezhoršoval průtok zúženými koronárními tepnami.

U některých testovaných subjektů byla jednu hodinu po užití dávky 100 mg pozorována za použití
Farnsworth-Munsellova testu se 100 odstíny mírná a přechodná porucha rozlišování barev
změny v rozlišení barev je spojen s inhibicí PDE6, která je zapojena do kaskády fototransdukce
v retině. Sildenafil nemá vliv na zrakovou ostrost nebo vnímání kontrastu. V malé, placebem
kontrolované studii pacientů s prokázanou makulární degenerací spojenou s raným věkem nevykazoval sildenafil v jednotlivé dávce 100 mg významný vliv na provedené zrakové testy ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulovaného semaforu, Humphreyho perimetr a fotostres
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí Randomizovaná dvojitě slepá studie kontrolovaná placebem byla provedena u 278 pacientů s primární
PAH, sekundární PAH při onemocnění pojivové tkáně a PAH po chirurgické korekci vrozené srdeční
vady. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 20 mg sildenafilu, 40 mg
sildenafilu a 80 mg sildenafilu, v dávce 3x denně. Z 278 randomizovaných pacientů 277 obdrželo
alespoň jednu dávku studovaného léku. Studovaná populace se skládala z 68 209 chůze v rozmezí 100 až 450 metrů včetně diagnostikováno s primární plicní hypertenzí, 84 hypertenzí při onemocnění pojivové tkáně a 18 hypertenzí po chirurgické korekci vrozené srdeční vady. Studie se účastnilo nejvíce pacientů se třídou
II dle WHO klasifikace 6minutové chůze 378 resp. 326 metrů; méně pacientů bylo se třídou I %studováni.

Sildenafil antikoagulace, digoxinu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika nebo kyslíku. Užití prostacyklinu,
prostacyklinových analogů a antagonistů endotelinových receptorů jako přídatné terapie nebylo
dovoleno, a stejně tak nebylo dovoleno doplňování argininu. Pacienti, kteří dříve selhali v terapii
bosentanem byli ze studie vyloučeni.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze distance, 6MWDpozorováno u všech tří dávkovacích schémat sildenafilu v porovnání s placebem. Prodloužení 6MWD,
korigované o placebo, bylo 45 m v dávce 20 mg, 40 mg a 80 mg 3x denně v tomto pořadí. Rozdíl mezi jednotlivými dávkami
sildenafilu nebyl významný. U pacientů s výchozí hodnotou 6MWD < 325 metrů byla pozorována
zlepšená účinnost při použití vyšších dávek 3x denně, o 65 metrů u dávky 40 mg 3x denně a o 87 metrů u dávky 80 mg 3x denně
Při analýze podle funkčních tříd WHO byl u skupiny užívající dávku 20 mg pozorován statisticky
významný nárůst ve 6MWD. U třídy II a třídy III byly pozorovány nárůsty o 49 metrů
Zlepšení 6MWD bylo zřetelné po 4 týdnech léčby a tento účinek přetrvával v 8. a 12. týdnu. Výsledky
byly u podskupin všeobecně konzistentní, vzhledem k etiologii pojivové tkáně
Pacienti užívající všechny dávky sildenafilu dosáhli ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo,
statisticky významného snížení středního plicního arteriálního tlaku rezistence sildenafilu 20 mg 3x denně, –3 mmHg 0,000140 mg 3x denně a -320 dyne.sec/cm5 sildenafilu 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denně procentní snížení PVR proporčně větší než snížení systémové vaskulární rezistence sildenafilu na mortalitu není znám.

Vyšší podíl pacientů léčených jednotlivými dávkami sildenafilu užívajících sildenafil v dávce 20 mg, 40 mg resp. 80 mg 3x denněalespoň o jednu funkční třídu dle WHO v porovnání s placebem 2,92
Dlouhodobá data o přežití u dosud neléčených pacientů
Pacienti zařazeni do pivotní studie měli možnost pokračovat v dlouhodobé rozšířené otevřené studii.
Po 3 letech dostávalo 87 % pacientů dávku 80 mg 3x denně. V pivotní studii bylo přípravkem Revatio
léčeno 207 pacientů a jejich dlouhodobý status přežití byl sledován po dobu nejméně 3 let. V této
populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody 96 % v prvním roce, 91 % v druhém roce a
82 % v třetím roce. Přežití u pacientů WHO funkční třídy II bylo při výchozích hodnotách 99 %
v prvním roce, 91 % v druhém roce a 84 % v třetím roce a u pacientů WHO funkční třídy III bylo
při výchozích hodnotách 94 % v prvním roce, 90 % v druhém roce a 81 % v třetím roce.

Účinnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 276 pacienty s PAH,
kteří byli stabilizováni na léčbě intravenózně podaným epoprostenolem. Mezi pacienty s PAH byli
zařazeni pacienti s primární PAH 21 %26 %randomizováni do skupiny užívající placebo nebo sildenafil s přechodem na 40 mg a posléze na 80 mg, 3x denně, dle snášenlivostis intravenózním epoprostenolem.

Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze od výchozích
hodnot v 16 týdnu. V porovnání s placebem byl zaznamenán statisticky významný příznivější účinek
sildenafilu na vzdálenost při 6minutové chůzi. Byl zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný,
průměrný nárůst vzdálenosti chůze o 26 metrů ve prospěch sildenafilu 0,0009pozorován léčebný efekt 2,3 metry ve prospěch placeba. U pacientů s primární PAH byl efekt léčby
31,1 metru v porovnání se 7,7 metru u pacientů s PAH při onemocnění pojivových tkání. Rozdíl
ve výsledcích mezi randomizovanými podskupinami mohl být náhodný vzhledem k omezené velikosti
skupin.

Pacienti léčeni sildenafilem dosáhli statisticky významného snížení středního tlaku v plicnici
zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný, průměrný efekt léčby -3,9 mmHg ve prospěch sildenafilu
ukazatelem, definovaným jako doba od randomizace do výskytu prvních příhod klinického zhoršení
epoprostenolemv porovnání s placebem skupině užívající placebo
Dlouhodobá data o přežití ze studie s epoprostenolem
Pacienti zařazeni do studie s přídatnou léčbou epoprostenolem, měli možnost pokračovat
v dlouhodobé rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 68 % pacientů dávku 80 mg 3x denně.
Celkem 134 pacientů bylo léčeno přípravkem Revatio v původní studii a jejich dlouhodobý status
přežití byl hodnocen po nejméně 3 letech. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan/Meierovy
metody po 1 roce 92 %, po 2 letech 81 % a po 3 letech 74 %.

Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 103 klinicky
stabilních subjektů s PAH nejméně tří měsíců. Mezi pacienty s PAH byli zařazeni pacienti s primární PAH a PAH spojenou
s onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem
parametrem účinnosti byla změna 6MWD ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Výsledky ukazují, že
u 6MWD neexistuje žádný významný rozdíl v pozorované průměrné změně od výchozí hodnoty mezi
sildenafilem 20 mg a placebem 1,78 až 29,95
Byly pozorovány rozdíly v 6MWD mezi pacienty s primární PAH a PAH spojenou s onemocněním
pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH 26,39 metru 32,52ve skupině se sildenafilem a 17,50 metru
Celkově byly nežádoucí příhody obecně podobné u obou léčebných skupin oproti bosentanu samotnémuv monoterapii
Vliv na mortalitu u dospělých s PAH
Studie zkoumající vliv různých úrovní dávek sildenafilu na mortalitu u dospělých s PAH byla
provedena poté, co bylo pozorováno vyšší riziko mortality u pediatrických pacientů užívajících
vysokou dávku sildenafilu 3x denně na základě tělesné hmotnosti ve srovnání s pacienty užívajícími
nižší dávku v dlouhodobém pokračovacím pediatrickém klinickém hodnocení populace – Plicní arteriální hypertenze – Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená s paralelními skupinami u 385 dospělých s PAH.
Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze tří dávkových skupin U většiny subjektů byla etiologie PAH idiopatická třída III demografické údaje o stratifikaci anamnézy léčby PAH a etiologii PAH, stejně jako o kategorie
funkčních tříd WHO.

Míra mortality byla 26,4 % denně a 14,8 %
Pediatrická populace

Plicní arteriální hypertenze

V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
s různými dávkami bylo léčeno 234 subjektů ve věku 1 - 17 let. Subjekty ženských subjektůsekundární k vrozené srdeční vadě [levo-pravý zkrat 37 %, chirurgicky řešeno 30 %]. V této studii
bylo 63 z 234 dávka = 28; placebo = 16sildenafilu = 40; střední dávka = 38; vysoká dávka = 49; placebo = 44na začátku léčby funkční třídu dle WHO I mělo třídu III prostacyklinu, analogů prostacyklinu a antagonistů endotelinového receptoru, ani náhrady argininu,
nitrátů, alfa-blokátorů a silných inhibitorů CYP450 3A4.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo vyhodnocení účinnosti 16týdenní chronické
léčby perorálně podaným sildenafilem u pediatrických subjektů zlepšit fyzickou zdatnost, měřenou
kardiopulmonálním zátěžovým testem měření funkční třídy dle WHO, změny doprovodné léčby a kvality života.

Subjekty byly alokovány do 1 ze 3 skupin léčených sildenafilem; nízké vysoké Konkrétní dávky podané v rámci skupiny byly závislé na tělesné hmotnosti subjektů užívajících podpůrnou léčbu před zahájením léčby kalciového kanálu, diuretika a/nebo kyslík
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla procentní změna vrcholového příjmu kyslíku
užívajících kombinované dávky 106 z 234 subjektů mladší 7 let sekundárních cílových parametrů. Průměrné hodnoty výchozího vrcholového příjmu kyslíku byly srovnatelné ve všech skupinách léčených sildenafilem ve skupině užívající placebo placebodávkou sildenafilu a placebem byl 11,33 %
Tabulka 2: % změna vrcholového VO2 oproti výchozím hodnotám korigovaná o placebo, podle
aktivní léčebné skupiny

Léčebná skupina Odhad rozdílu 95% interval spolehlivosti
Nízká dávka
3,
-6,11; 13,Střední dávka
11,
1,72; 20,Vysoká dávka
7,
-1,64; 17,Kombinace skupin -0,19; 15,n = 29 ve skupině užívající placebo
Odhady podle ANCOVA s korekcí pro ostatní náhodné proměnné výchozího vrcholového VO2,
etiologie a tělesné hmotnosti skupin.

Pomocí indexu plicní vaskulární rezistence byla pozorována zlepšení závislá na velikosti podané dávky. Skupiny léčené střední a vysokou dávkou
sildenafilu vykazovaly snížení PVRI oproti placebu, o 18 % placebu mPAP oproti výchozím hodnotám v porovnání s placebem, o -3,5 mmHg 7,3 mmHg žádný rozdíl léčených sildenafilem, oproti placebu: 10 % u nízké, 4 % u střední a 15 % u vysoké dávky.

Významná zlepšení funkční třídy byla prokázána pouze u subjektů léčených sildenafilem ve vysokých
dávkách v porovnání s placebem. Poměr šancí v porovnání s placebem byl 0,6 1,56; 13,10
Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo
byly náhodně nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem; subjekty s hmotností ≤ 20 kg byly
zařazeny do skupin užívajících střední nebo vysokou dávku s hmotností > 20 kg byly zařazeny do skupin užívajících nízkou, střední nebo vysokou dávku
střední, resp. vysokou dávku zařazeno 55, 74, resp. 100 subjektů. V krátkodobé i dlouhodobé studii se
celková doba léčby od dvojitého zaslepení u jednotlivých subjektů pohybovala od 3 do 3129 dní.
Ve skupině léčené sildenafilem byla střední doba léčby sildenafilem 1696 dní po dvojitém zaslepení dostávaly placebo a nebyly léčeny v dlouhodobé pokračující studii
Odhad přežití ve 3. roce dle Kaplan-Meierovy metody u pacientů s výchozí tělesnou hmotností
> 20 kg byl 94 % ve skupině s nízkou dávkou, 93 % ve skupině se střední dávkou a 85 % ve skupině
s vysokou dávkou; u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≤ 20 kg byl 94 % ve skupině se střední
dávkou a 93 % ve skupině s vysokou dávkou
V průběhu provádění studie bylo hlášeno celkem 42 případů úmrtí, v průběhu studie, nebo i během
následného sledování přežití. K 37 případům úmrtí došlo dříve, než bylo u subjektů rozhodnuto
o snížení titrace na nižší dávkování na základě pozorované nerovnováhy v parametru mortality
s rostoucími dávkami sildenafilu. Mezi těmito 37 případy úmrtí byly počty ve skupinách s nízkou, střední, resp. vysokou dávkou sildenafilu 5/55 22/100 a 2 případy ve skupině s vysokou dávkoudoporučené dávky se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat
Po 1 roce od zahájení placebem kontrolované studie byl zjišťován vrcholový VO2. Ze subjektů
léčených sildenafilem vývojově schopných podstoupit test CPET nevykázalo 59 ze 114 zhoršení vrcholového VO2 od zahájení léčby sildenafilem. Podobně 191 z 229 subjektů užívajících sildenafil buď udrželo, nebo zlepšilo svou funkční třídu dle WHO při hodnocení po roce
léčby.

Perzistující plicní hypertenze novorozenců

V randomizované, dvojitě slepé, dvouramenné, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
bylo hodnoceno 59 novorozenců s perzistující plicní hypertenzí respiračním selháním Primárním cílem bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti i.v. podaného sildenafilu v kombinaci
s inhalačně podaným oxidem dusnatým
Dalšími přidruženými primárními cílovými parametry byly míra selhání léčby, definovaná jako
potřeba další léčby cílené na PPHN, potřeba extrakorporeální membránové oxygenace úmrtí v průběhu studie; a trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní medikace u pacientů bez
selhání léčby. Rozdíl v selhání léčby nebyl mezi léčebnými skupinami statisticky významný u skupiny iNO + i.v. sildenafil vs. 20,0 % u skupiny iNO + placebobylo v obou léčebných skupinách průměrné trvání léčby iNO po zahájení i.v. podávání studijní
medikace stejné, přibližně 4,1 den.

Ve skupině léčené iNO + i.v. sildenafil byly hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 22 pacientů a závažné nežádoucí příhody u 7 hlášeny nežádoucí příhody vyvolané léčbou u 19 u 2 léčené iNO + i.v. sildenafil byly hypotenze anémie a abstinenční syndrom ve skupině léčené iNO + placebo pneumotorax hyperbilirubinémie, zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu a hypotenze
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických hladin se dosahuje během
30 až 120 minut biologická dostupnost je 41 % stoupá AUC a Cmax v rozsahu dávek 20 - 40 mg úměrně dávce. Po perorální dávce 80 mg 3 denně byl
pozorován o něco vyšší než proporční vzestup plazmatických hladin. U pacientů s plicní arteriální
hypertenzí je perorální biologická dostupnost sildenafilu po podání dávky 80 mg 3x denně průměrně
o 43 % vyšší
Pokud je sildenafil užíván s jídlem, je míra absorpce snížena, s průměrným zpožděním Tmax o 60 minut
a průměrným poklesem Cmax o 29 %, stupeň absorpce ale nebyl významně ovlivněn o 11 %
Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu pro distribuci do tkání. Po perorální dávce 20 mg 3 denně jsou průměrné maximální plazmatické
hladiny sildenafilu v rovnovážném stavu přibližně 113 ng/ml. Sildenafil a jeho hlavní cirkulující N-
demetylovaný metabolit se váží na plazmatické bílkoviny přibližně z 96 %. Vazba na bílkoviny
plazmy není závislá na celkové koncentraci.

Biotransformace
Sildenafil je odbouráván především jaterními mikrozomálními izoenzymy CYP3A4 CYP2C9 metabolit má profil fosfodiesterázové aktivity podobný sildenafilu a in vitro účinek na PDE5 přibližně
50 % ve srovnání s mateřskou látkou. N-demetylovaný metabolit je dále metabolizován s terminálním
poločasem přibližně 4 hodiny. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí jsou plazmatické koncentrace
u N-demetylovaného metabolitu přibližně 72 % koncentrace sildenafilu při dávkování 20 mg 3 denně
znám.

Eliminace
Celková tělesná clearance sildenafilu je 41 l/hod s výsledným koncovým poločasem 3-5 hodin.
Po perorálním nebo intravenózním podání je sildenafil vylučován jako metabolity převážně ve stolici
dávky
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci k vyšším plazmatickým hladinám sildenafilu přibližně o 90 % a jeho aktivního N-demetylovaného
metabolitu, v porovnání s mladšími zdravými dobrovolníky rozdílům ve vazbě na plazmatické bílkoviny byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace
sildenafilu přibližně 40 %.

Renální insuficience
U dobrovolníků s mírným až středním poškozením ledvin nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednotlivé 50 mg dávky změněna. U dobrovolníků
s těžkým stupněm poškození ledvin snížena, což vedlo k průměrnému vzestupu AUC a Cmax o 100 % a 88 % ve srovnání s věkově
odpovídajícími dobrovolníky bez renálního poškození. Navíc byly u pacientů s těžkým poškozením
ledvin významně zvýšeny hodnoty AUC a Cmax pro N-demetylovaný metabolit o 200 % a 79 %,
v porovnání se subjekty s normální renální funkcí.

Jaterní insuficience
U dobrovolníků s mírnou až střední jaterní cirhózou sildenafilu snížena, což vedlo k vzestupu AUC odpovídajícího věku bez poškození jater. Navíc byly u subjektů s cirhózou hodnoty AUC a Cmax N-
demetylovaného metabolitu výrazně zvýšené o 154 % a 87 %, v porovnání se subjekty s normální
jaterní funkcí. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkým poškozením jater nebyla studována.

Populační farmakokinetika
Průměrné koncentrace rovnovážného stavu byly u pacientů s plicní arteriální hypertenzí v rozsahu
studovaných dávek 20 - 80 mg 3 denně o 20 - 50 % vyšší ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Cmin byla ve srovnání se zdravými dobrovolníky dvojnásobná. Tyto závěry naznačují nižší clearance
a/nebo vyšší perorální biologickou dostupnost sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve
srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pediatrická populace
Na základě analýzy farmakokinetického profilu sildenafilu u pacientů zahrnutých v pediatrických
klinických studiích, se tělesná hmotnost ukázala být prediktorem expozice u dětí. Hodnoty poločasu
plazmatické koncentrace sildenafilu jsou odhadovány na 4,2 - 4,4 hodiny u tělesné hmotnosti 10 - kg a nevykazovaly žádný rozdíl, který by mohl být klinicky významný. Cmax po jednorázovém podání
20 mg sildenafilu p.o. byl odhadnut na 49 ng/ml u pacienta vážícího 70 kg, 104 ng/ml u pacienta
vážícího 20 kg a 165 ng/ml u pacienta vážícího 10 kg. Cmax po jednorázovém podání 10 mg sildenafilu
p.o. byla odhadnuta na 24 ng/ml u pacienta vážícího 70 kg, 53 ng/ml u pacienta vážícího 20 kg a
85 ng/ml u pacienta vážícího 10 kg. Tmax byl odhadnut na přibližně 1 hodinu a byl téměř nezávislý
na tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a
vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U mláďat potkanů, která byla pre- a postnatálně léčena sildenafilem v dávce 60 mg/kg, byla
při expozici přibližně 50x vyšší než je očekávaná expozice u člověka při dávce 20 mg 3x denně,
pozorována snížená velikost vrhu, nižší hmotnost mláďat v den narození a snížené přežití po 4 dnech.
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány při expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U zvířat nebyly při klinicky relevantních expozicích pozorovány žádné nežádoucí účinky, potenciálně
klinicky významné, které by rovněž nebyly pozorovány v klinických studiích.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek pro perorální suspenzi:
Sorbitol Kyselina citronová
Sukralosa
Natrium-citrát Xanthanová klovatina
Oxid titaničitý Natrium-benzoát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Aroma hroznového vína:
Maltodextrin
Koncentrovaná šťáva z hroznového vína
Arabská klovatina
Koncentrovaná ananasová šťáva
Kyselina citronová
Přírodní aroma

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po rekonstituci: perorální suspenze je stabilní po dobu 30 dnů

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Prášek
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Perorální suspenze
Uchovávejte při teplotě do 30 °C nebo v chladničce Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání po rekonstituci přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

125ml skleněná lahvička jantarové barvy pro perorální suspenzi.

Po naředění obsahuje lahvička 112 ml perorální suspenze, z čehož 90 ml je určeno k podání.

Velikost balení: 1 lahvička

Balení rovněž obsahuje PP odměrku s HDPE pístem a LDPE adaptérem na lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Doporučuje se, aby lékárník suspenzi přípravku Revatio před vydáním pacientovi připravil.

Instrukce k rekonstituci
Poznámka: K rekonstituci obsahu lahvičky je nutné použít celý objem 90 ml na dávku, která má být podána.

1. Poklepejte na lahvičku, aby se prášek uvolnil.
2. Sejměte uzávěr.
3. Za použití přiložené odměrky a podle značky odměřte 30 ml vody a přelijte do lahvičky.
Za použití přiložené odměrky odměřte dalších 30 ml vody a přilijte do lahvičky.


obrázek
4. Vraťte uzávěr a lahvičku důkladně protřepávejte po dobu alespoň 30 sekund.


obrázek
5. Sejměte uzávěr.
6. Za použití přiložené odměrky odměřte dalších 30 ml vody a přilijte do lahvičky. Vždy přidejte
celý objem 90 ml


obrázek
7. Vraťte uzávěr a lahvičku důkladně protřepávejte po dobu alespoň 30 sekund.


obrázek
8. Sejměte uzávěr.
9. Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér dávky perorální dávkovací stříkačkou z lahvičky. Vraťte uzávěr.


obrázek
10. Po naředění prášku vznikne bílá perorální suspenze s příchutí hroznového vína. Na štítek
lahvičky napište datum použitelnosti naředěné perorální suspenze rekonstituované perorální suspenze je 30 dnů od data naředěnínevyužitý přípravek zlikvidovat, nebo vrátit do lékárny.

Instrukce pro použití

1. Před použitím uzavřenou lahvičku naředěné perorální suspenze důkladně protřepávejte po dobu
alespoň 10 sekund. Sejměte uzávěr

obrázek
2. Postavte lahvičku na rovný povrch a vložte konec perorální dávkovací stříkačky do adaptéru



obrázek
3. Otočte lahvičku dnem vzhůru, s perorální dávkovací stříkačkou stále nasazenou. Pomalu
vytáhněte píst perorální dávkovací stříkačky ke značce Vaší dávky dávce 10 mg, natažení 2 ml odpovídá dávce 20 mgkonec pístu byl zároveň s příslušnou značkou na perorální dávkovací stříkačce


obrázek
4. Jsou-li ve stříkačce velké bubliny, zatlačte pomalu píst zpět do stříkačky. Tím dojde k vrácení
léku zpět do lahvičky. Zopakujte krok 3.
5. Otočte lahvičku do původní polohy, s perorální dávkovací stříkačkou stále nasazenou. Vyjměte
perorální dávkovací stříkačku z lahvičky.
6. Vložte konec perorální dávkovací stříkačky do úst. Směřujte konec perorální dávkovací
stříkačky k jedné z tváří. POMALU stlačujte píst perorální dávkovací stříkačky. Nevytlačujte
přípravek příliš rychle. Pokud je přípravek podáván dítěti, ujistěte se před podáním přípravku,
že sedí, nebo je přidrženo ve vzpřímené poloze


obrázek
7. Na lahvičku vraťte uzávěr, adaptér nechte v lahvičce. Vypláchněte perorální dávkovací
stříkačku podle doporučení uvedeného níže.

Čištění a skladování stříkačky:
1. Stříkačku je nutné propláchnout po každém použití. Vytáhněte ze stříkačky píst a obě části
propláchněte ve vodě.
2. Obě části osušte. Nasaďte píst zpět do stříkačky. Uchovávejte ji na bezpečném čistém místě
spolu s lékem.

Po naředění se doporučuje perorální suspenzi podávat pouze perorální dávkovací stříkačkou
přiloženou v balení. Pro podrobnější návod k použití viz příbalová informace.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/05/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. října Datum posledního prodloužení registrace: 23. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Jméno a adresa výrobce odpovědného

Fareva Amboise
Zone Industrielle
29 Route des Industries
37530 Pocé-sur-Cisse
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky.
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení PSUR a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revatio 20 mg potahované tablety
sildenafilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tableta obsahuje sildenafilum 20 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy.
Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

90 potahovaných tablet
90 x 1 potahovaná tableta
300 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/05/EU/1/05/EU/1/05/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Revatio 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH

VNITŘNÍ OBAL/BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revatio 20 mg tablety
sildenafilum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revatio 0,8 mg/ml injekční roztok
sildenafilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jeden mililitr roztoku obsahuje sildenafilum 0,8 mg Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 12,5 ml roztoku

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje glukózu a vodu pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Injekční roztok
injekční lahvička 10 mg /12,5 ml


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/05/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Revatio 0,8 mg/ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revatio 0,8 mg/ml injekční roztok
sildenafilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jeden mililitr roztoku obsahuje sildenafilum 0,8 mg Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 12,5 ml roztoku

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje glukózu a vodu pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Injekční roztok

injekční lahvička 10 mg /12,5 ml


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/05/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL/KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
sildenafilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Po rekonstituci obsahuje jedna lahvička sildenafilum 1,12 gramu konečným objemem 112 ml.
Jeden mililitr rekonstituované suspenze obsahuje sildenafilum 10 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mezi další složky patří sorbitol Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro perorální suspenzi
lahvička
adaptér na lahvičku, 1 odměrka a 1 perorální dávkovací stříkačka


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím lahvičku důkladně protřepejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

Instrukce k rekonstituci:
Poklepejte na lahvičku, aby se prášek uvolnil a sejměte uzávěr.
Přidejte celkově 90 ml vody důkladně protřepejte a přidejte zbývajících 30 ml.
Sejměte znovu uzávěr a do hrdla lahvičky nasaďte adaptér. Poznámka: Použitelné 30 dní po
rekonstituci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Prášek: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

Po rekonstituci: Uchovávejte při teplotě do 30 C nebo v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C. Chraňte
před mrazem. Po 30 dnech od rekonstituce nevyužitou suspenzi zlikvidujte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV
Rivium Westlaan 2909 LD Capelle aan den IJssel
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/05/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Revatio 10 mg/ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
sildenafilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Po rekonstituci obsahuje jedna lahvička sildenafilum 1,12 gramu konečným objemem 112 ml.
Jeden mililitr rekonstituované suspenze obsahuje sildenafilum 10 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mezi další složky patří sorbitol Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro perorální suspenzi


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím lahvičku důkladně protřepejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

Instrukce k rekonstituci:
Poklepejte na lahvičku, aby se prášek uvolnil a sejměte uzávěr.
Přidejte celkově 90 ml důkladně protřepejte a přidejte zbývajících 30 ml.
Sejměte znovu uzávěr a do hrdla lahvičky nasaďte adaptér. Poznámka: Použitelné 30 dní po
rekonstituci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Prášek: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před vlhkostí.

Po rekonstituci: Uchovávejte při teplotě do 30 C nebo v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C. Chraňte
před mrazem. Po 30 dnech od rekonstituce nevyužitou suspenzi zlikvidujte.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/05/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Revatio 20 mg potahované tablety
sildenafilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Revatio a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat
3. Jak se přípravek Revatio užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Revatio uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Revatio a k čemu se používá

Přípravek Revatio obsahuje léčivou látku, která patří do skupiny léků nazývaných inhibitory
fosfodiesterázy 5 Přípravek Revatio snižuje krevní tlak v plicích rozšířením plicních cév.
Přípravek Revatio se používá k léčbě dospělých a dětí a dospívajících ve věku 1-17 let s vysokým
krevním tlakem v krevních cévách v plicích

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat

Neužívejte přípravek Revatio

- jestliže jste alergický
- jestliže užíváte léky obsahující nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit.
Tyto léky se často užívají jako úleva od příznaků bolesti na hrudi Revatio může nebezpečně zvýšit účinek těchto léků. Informujte svého lékaře, pokud kterýkoliv
z těchto léků užíváte. Pokud si nejste jistý
- jestliže užíváte riocigvát. Tento lék se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze krevního tlaku v plicíchtlaku v plicích sekundárních krevních sraženinbylo prokázáno, že zvyšují hypotenzní účinek tohoto léku. Pokud užíváte riocigvát nebo si
nejste jistý
- jestliže jste nedávno měljater nebo velmi nízký tlak
- jestliže užíváte přípravky k léčbě mykotických infekcí, obsahující ketokonazol nebo itrakonazol
nebo léky obsahující ritonavir
- jestliže jste přišelnazývá nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Revatio se poraďte se svým lékařem, pokud
- je Vaše choroba způsobena uzavřenou nebo zúženou žílou v plicích spíše než uzavřenou nebo
zúženou tepnou.
- máte závažné srdeční potíže.
- trpíte poruchou funkce srdečních komor.
- máte vysoký krevní tlak v plicních cévách.
- máte nízký krevní tlak v klidu.
- jste ztratilnedostatečném příjmu tekutin. K tomu může dojít při horečce, zvracení nebo průjmu.
- trpíte vzácnou dědičnou poruchou oka - trpíte poruchou červených krvinek chorobou či deformitou penisu.
- máte v současné době žaludeční vřed, krvácivou poruchu s krvácením z nosu.
- užíváte léčivé přípravky k léčbě erektilní dysfunkce.

Při léčbě mužské erektilní dysfunkce byly při užití PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, hlášeny
s neznámou četností následující nežádoucí účinky na zrak: částečné, náhlé, dočasné či trvalé zhoršení
nebo ztráta zraku jednoho či obou očí.

Zaznamenáte-li náhlé zhoršení či ztrátu zraku, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě
vyhledejte svého lékaře
Po užití sildenafilu byla u mužů hlášena prodloužená a někdy bolestivá erekce. Pokud máte erekci
trvající déle než 4 hodiny, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě vyhledejte svého lékaře

Zvláštní opatření pro pacienty s poškozením ledvin či jater
Informujte svého lékaře, pokud máte onemocnění jater či ledvin, může Vám upravit dávkování.

Děti
Přípravek Revatio nesmí užívat děti mladší než 1 rok.

Další léčivé přípravky a přípravek Revatio
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
- Léky obsahující nitráty, nebo uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit jsou obvykle předepisovány k úlevě od příznaků anginy pectoris nebo bolesti na hrudi Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat- Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud již užíváte riocigvát.
- Léky k léčbě plicní hypertenze - Přípravky obsahující třezalku tečkovanou bakteriální infekce- Léky, které zabraňují srážení krve následek žádné nežádoucí účinky.
- Léky obsahující erythromycin, klarithromycin, telithromycin určitých druhů bakteriálních infekcímentální deprese- Alfa-blokátory protože kombinace těchto 2 léčivých přípravků může způsobit příznaky snížení krevního tlaku
- Léky obsahující sakubitril/valsartan používané k léčbě srdečního selhání.

Přípravek Revatio s jídlem a pitím
Během léčby přípravkem Revatio nepijte grapefruitovou šťávu.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Není-li to nezbytné,
nesmí se přípravek Revatio během těhotenství užívat.

Přípravek Revatio se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotnět, pokud nepoužívají spolehlivou
kontracepční metodu.

Přípravek Revatio přechází do Vašeho mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a neočekává se
tedy, že by mohl Vašemu dítěti ublížit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Revatio může způsobit závratě a ovlivnit zrak. Mělpřípravek dříve, než budete řídit či obsluhovat stroje.

Přípravek Revatio obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.

Přípravek Revatio obsahuje sodík
Přípravek Revatio 20 mg tablety obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Revatio užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

U dospělých je doporučená dávka přípravku 20 mg 3 denně jídlem i bez jídla.

Použití u dětí a dospívajících
U dětí a dospívajících ve věku 1-17 let je doporučená dávka buď 10 mg 3x denně při hmotnosti dítěte
nižší než 20 kg nebo 20 mg 3x denně při hmotnosti dítěte vyšší než 20 kg, užívá se s jídlem i bez jídla.
Vyšší dávky se u dětí nesmí podávat. Tento přípravek má být použit pouze v případě podání 20 mg 3 x
denně. Jsou k dispozici jiné lékové formy pro podání pacientům s hmotností ≤ 20 kg a jiným mladším
pacientům, kteří nejsou schopni polykat tablety.

Jestliže jste užilNemělbylo doporučeno, kontaktujte ihned svého lékaře. Užívání vyšší dávky přípravku Revatio může zvýšit
riziko nežádoucích účinků.

Jestliže jste zapomnělJestliže si zapomenete vzít přípravek Revatio, užijte vynechanou dávku ihned, jak si vzpomenete, dále
pokračujte v užívání přípravku v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste
nahradil
Jestliže jste přestalNáhlé ukončení léčby přípravkem Revatio může vést ke zhoršení příznaků Vaší nemoci. Nepřestávejte
užívat přípravek Revatio, pokud Vám to nedoporučí Váš lékař. Než úplně přestanete přípravek užívat,
Váš lékař Vám doporučí postupné snižování dávky po dobu několika dnů.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Zaznamenáte-li některý z následujících nežádoucích účinků, přestaňte přípravek Revatio užívat a ihned
se obraťte na svého lékaře - zaznamenáte-li náhlé zhoršení nebo ztrátu zraku - máte-li erekci, trvající setrvale déle než 4 hodiny. Po užití sildenafilu byla u mužů hlášena
prodloužená a někdy bolestivá erekce
Dospělí
Nežádoucí účinky hlášené velmi často návaly horka v obličeji, poruchy trávení, průjem a bolesti paží nebo nohou.

Nežádoucí účinky hlášené často příznaky podobné chřipce, zánět dutin, snížený počet červených krvinek tekutin, potíže se spánkem, úzkost, migrénu, třes, brnění krvácení očního pozadí, ovlivnění zraku, rozmazané vidění a citlivost na světlo, účinek na barevné
vidění, podráždění oka, překrvení očí/zarudnutí očí, závrať, zánět průdušek, krvácení z nosu, rýmu,
kašel, ucpaný nos, zánět žaludku, zánět žaludeční sliznice a střev, pálení žáhy, hemoroidy, pocit
roztažení břišní krajiny, sucho v ústech, vypadávání vlasů, zčervenání kůže, noční pocení, bolesti
svalů, bolest zad a zvýšenou tělesnou teplotu.

Nežádoucí účinky hlášené méně často ostrost zraku, dvojité vidění, nepříjemné pocity v oku, krvácení z penisu, přítomnost krve ve spermatu
a/nebo v moči a zvětšení prsů u mužů.

Byly též hlášeny kožní vyrážka, náhlé zhoršení nebo ztráta sluchu a pokles krevního tlaku, s neznámou
četností
Děti a dospívající
Následující vážné nežádoucí účinky byly hlášeny často zápal plic, srdeční selhání, pravostranné srdeční selhání, srdeční šok, vysoký krevní tlak v plicích,
bolest na hrudi, mdloby, infekce dýchacích cest, zánět průdušek, virová infekce žaludku a střev,
infekce močového ústrojí a zubní kazy.

Následující vážné nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny méně často vyskytnout až u 1 pacienta ze 100sípot, potíže s dýcháním nebo polykánímtrávicího traktu a dýchavičnost.

Nežádoucí účinky hlášené velmi často hlavy, zvracení, krční infekce, horečka, průjem, chřipka a krvácení z nosu.

Nežádoucí účinky hlášené často erekce, zápal plic a rýma.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Revatio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti
se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Revatio obsahuje
- Léčivou látkou je sildenafilum. Jedna tableta obsahuje sildenafilum 20 mg citras- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, sodná sůl
kroskarmelosy Potah: hypromelosa, oxid titaničitý obsahuje laktosu“
Jak přípravek Revatio vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Revatio je ve formě bílých kulatých potahovaných tablet. Tablety jsou na jedné straně
označeny “PFIZER” a na druhé “RVT 20”. Tablety se dodávají v balení obsahujícím 90 tablet, 90 x tableta v perforovaném jednodávkovém blistru a v balení obsahujícím 300 tablet. Na trhu nemusí být
všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko.

Výrobce:
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Francie.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 UAB Mylan Healthcare
Tel: +370
България Luxembourg/Luxemburg
Майлан ЕООД Mylan EPD bv
Тел.: +359 2 44 55 400 Tél/Tel: +32 Česká republika Magyarország
Viatris CZ s.r.o. Mylan EPD Kft.
Tel: +420 222 004 400 Tel.: + 36 1 465
Danmark Malta
Viatris ApS V.J. Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 28 11 69 32 Tel: Deutschland Nederland
Viatris Healthcare GmbH Mylan Healthcare BV
Tel: +49 Eesti Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Viatris AS
Tel: +372 6363 052 Tlf: +47 66 75 33
Ελλάδα Österreich
UPJOHN HELLAS ΕΠΕ Mylan Österreich GmbH
Τηλ: +30 2100 100 002 Tel: +43 1 86390

España Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U. Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712 Tel.: +48 22 546 64
France Portugal
Viatris Santé BGP Products, Unipessoal Lda.
Tél: +33 Hrvatska România
Mylan Hrvatska d.o.o. BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599 Tel: +40 372 579
Ireland Slovenija
Mylan Ireland Limited Viatris d.o.o.
Tel: +353 1 8711600 Tel: + 386 1 236 31 80

Ísland Slovenská republika
Icepharma hf. Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000 Tel: +421 2 32 199
Italia Suomi/Finland
Viatris Pharma S.r.l. Viatris Oy
Tel: +39 02 612 46921 Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος Sverige
GPA Pharmaceuticals Ltd Viatris AB
Τηλ: +357 22863100 Tel: + 46 Latvija United Kingdom Mylan Healthcare SIA Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80 Tel: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Příbalová informace: informace pro uživatele

Revatio 0,8 mg/ml injekční roztok
sildenafilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám tento přípravek bude podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Revatio a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám přípravek Revatio bude podán
3. Jak se přípravek Revatio podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Revatio uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Revatio a k čemu se používá

Přípravek Revatio obsahuje léčivou látku, která patří do skupiny léků nazývaných inhibitory
fosfodiesterázy 5 Přípravek Revatio snižuje krevní tlak v plicích rozšířením plicních cév.
Přípravek Revatio se používá k léčbě vysokého krevního tlaku v plicních cévách hypertenzePřípravek Revatio injekční roztok je další lékovou formou přípravku Revatio pro pacienty, kteří
dočasně nemohou užívat tablety.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám přípravek Revatio bude podán

Přípravek Revatio Vám nebude podán

- jestliže jste alergický
- jestliže užíváte léky obsahující nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit.
Tyto léky se často užívají jako úleva od příznaků bolesti na hrudi Revatio může nebezpečně zvýšit účinek těchto léků. Informujte svého lékaře, pokud kterýkoliv
z těchto léků užíváte. Pokud si nejste jistý
- jestliže užíváte riocigvát. Tento lék se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze krevního tlaku v plicíchtlaku v plicích sekundárních krevních sraženinbylo prokázáno, že zvyšují hypotenzní účinek tohoto léku. Pokud užíváte riocigvát nebo si
nejste jistý
- jestliže jste nedávno měljater nebo velmi nízký tlak
- jestliže užíváte přípravky k léčbě mykotických infekcí, obsahující ketokonazol nebo itrakonazol
nebo léky obsahující ritonavir
- jestliže jste přišelnazývá nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Revatio se poraďte se svým lékařem, pokud:
- je Vaše choroba způsobena uzavřenou nebo zúženou žílou v plicích spíše než uzavřenou nebo
zúženou tepnou.
- máte závažné srdeční potíže.
- trpíte poruchou funkce srdečních komor.
- máte vysoký krevní tlak v plicních cévách.
- máte nízký krevní tlak v klidu.
- jste ztratilnedostatečném příjmu tekutin. K tomu může dojít při horečce, zvracení nebo průjmu.
- trpíte vzácnou dědičnou poruchou oka - trpíte poruchou červených krvinek chorobou či deformitou penisu.
- máte v současné době žaludeční vřed, krvácivou poruchu s krvácením z nosu.
- užíváte léčivé přípravky k léčbě erektilní dysfunkce.

Při léčbě mužské erektilní dysfunkce byly při užití PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, hlášeny
s neznámou četností následující nežádoucí účinky na zrak: částečné, náhlé, dočasné či trvalé zhoršení
nebo ztráta zraku jednoho či obou očí.
Zaznamenáte-li náhlé zhoršení či ztrátu zraku, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě
vyhledejte svého lékaře
Po užití sildenafilu byla u mužů hlášena prodloužená a někdy bolestivá erekce. Pokud máte erekci
trvající déle než 4 hodiny, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě vyhledejte svého lékaře

Zvláštní opatření pro pacienty s poškozením ledvin či jater
Informujte svého lékaře, pokud máte onemocnění jater či ledvin, může Vám upravit dávkování.

Děti a dospívající
Přípravek Revatio nesmí užívat děti a dospívající mladší než 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Revatio
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
- Léky obsahující nitráty, nebo uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit jsou obvykle předepisovány k úlevě od příznaků anginy pectoris nebo bolesti na hrudi Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat- Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud již užíváte riocigvát.
- Léky k léčbě plicní hypertenze - Přípravky obsahující třezalku tečkovanou bakteriální infekce- Léky, které zabraňují srážení krve následek žádné nežádoucí účinky.
- Léky obsahující erythromycin, klarithromycin, telithromycin určitých druhů bakteriálních infekcímentální deprese- Alfa-blokátory protože kombinace těchto 2 léčivých přípravků může způsobit příznaky snížení krevního tlaku
- Léky obsahující sakubitril/valsartan používané k léčbě srdečního selhání.

Přípravek Revatio s jídlem a pitím
Během léčby přípravkem Revatio nepijte grapefruitovou šťávu.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než Vám bude tento přípravek podán. Není-li to nezbytné,
nesmí se přípravek Revatio během těhotenství užívat.

Přípravek Revatio se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotnět, pokud nepoužívají spolehlivou
kontracepční metodu.

Přípravek Revatio přechází do Vašeho mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a neočekává se
tedy, že by mohl Vašemu dítěti ublížit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Revatio může způsobit závratě a ovlivnit zrak. Mělpřípravek dříve, než budete řídit či obsluhovat stroje.


3. Jak se přípravek Revatio podává

Přípravek Revatio se podává intravenózní injekcí a vždy Vám jej podá Váš lékař nebo sestra. Váš
lékař určí délku léčby a množství přípravku Revatio injekční roztok, které budete každý den dostávat a
bude sledovat Váš stav a Vaši odpověď na léčbu. Obvyklá dávka je 10 mg denně.

Přípravek Revatio injekční roztok Vám bude podán místo přípravku Revatio tablety.

Jestliže Vám bylo podáno větší množství přípravku Revatio, než bylo stanoveno
Máte-li obavu, že Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Revatio, kontaktujte ihned svého lékaře
nebo zdravotní sestru. Užívání vyšší dávky přípravku Revatio může zvýšit riziko nežádoucích účinků.

Jestliže byla vynechána dávka přípravku Revatio
Vzhledem k tomu, že tento přípravek dostáváte pod lékařským dohledem, není pravděpodobné, že by
byla dávka vynechána. Informujte ale svého lékaře nebo lékárníka, máte-li dojem, že dávka byla
vynechána. Nesmí být podána dvojnásobná dávka, aby byla nahrazena vynechaná dávka.

Jestliže přestanete dostávat přípravek Revatio
Náhlé ukončení léčby přípravkem Revatio může vést ke zhoršení příznaků Vaší nemoci. Než úplně
přestanete přípravek dostávat, Váš lékař bude postupně snižovat dávky po dobu několika dnů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Zaznamenáte-li některý z následujících nežádoucích účinků, přestaňte přípravek Revatio užívat a ihned
se obraťte na svého lékaře - zaznamenáte-li náhlé zhoršení nebo ztrátu zraku - máte-li erekci, trvající setrvale déle než 4 hodiny. Po užití sildenafilu byla u mužů hlášena
prodloužená a někdy bolestivá erekce
Dospělí

Nežádoucí účinky hlášené z klinické studie s přípravkem Revatio podávaným intravenózně byly
podobné těm hlášeným v klinických studiích s přípravkem Revatio podávaným ve formě tablet.
V klinických studiích byly nežádoucí účinky hlášené často návaly horka v obličeji, bolest hlavy, nízký krevní tlak a nevolnost.

V klinických studiích byly nežádoucí účinky hlášené často pacientů s plicní arteriální hypertenzí: návaly horka v obličeji a nevolnost.

V klinických studiích s přípravkem Revatio tablety byly nežádoucími účinky hlášenými velmi často
průjem a bolesti paží nebo nohou.

Nežádoucí účinky hlášené často příznaky podobné chřipce, zánět dutin, snížený počet červených krvinek tekutin, potíže se spánkem, úzkost, migrénu, třes, brnění krvácení očního pozadí, ovlivnění zraku, rozmazané vidění a citlivost na světlo, účinek na barevné
vidění, podráždění oka, překrvení očí/zarudnutí očí, závrať, zánět průdušek, krvácení z nosu, rýmu,
kašel, ucpaný nos, zánět žaludku, zánět žaludeční sliznice a střev, pálení žáhy, hemoroidy, pocit
roztažení břišní krajiny, sucho v ústech, vypadávání vlasů, zčervenání kůže, noční pocení, bolesti
svalů, bolest zad a zvýšenou tělesnou teplotu.

Nežádoucí účinky hlášené méně často ostrost zraku, dvojité vidění, nepříjemné pocity v oku, krvácení z penisu, přítomnost krve ve spermatu
a/nebo v moči a zvětšení prsů u mužů.

Byly též hlášeny kožní vyrážka, náhlé zhoršení nebo ztráta sluchu a pokles krevního tlaku, s neznámou
četností
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Revatio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a na krabičce.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Přípravek Revatio nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Revatio obsahuje
- Léčivou látkou je sildenafilum. Jeden mililitr obsahuje sildenafilum 0,8 mg citras- Dalšími složkami jsou glukosa a voda pro injekci.

Jak přípravek Revatio vypadá a co obsahuje toto balení
Jedno balení přípravku Revatio injekční roztok obsahuje jednu 20ml průhlednou skleněnou lahvičku,
uzavřenou chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým krytem.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko.

Výrobce:
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Francie.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 UAB Mylan Healthcare
Tel: +370
България Luxembourg/Luxemburg
Майлан ЕООД Mylan EPD bv
Тел.: +359 2 44 55 400 Tél/Tel: +32 Česká republika Magyarország
Viatris CZ s.r.o. Mylan EPD Kft.
Tel: +420 222 004 400 Tel.: + 36 1 465
Danmark Malta
Viatris ApS V.J. Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 28 11 69 32 Tel: Deutschland Nederland
Viatris Healthcare GmbH Mylan Healthcare BV
Tel: +49 Eesti Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Viatris AS
Tel: +372 6363 052 Tlf: +47 66 75 33
Ελλάδα Österreich
UPJOHN HELLAS ΕΠΕ Mylan Österreich GmbH
Τηλ: +30 2100 100 002 Tel: +43 1 86390

España Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U. Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712 Tel.: +48 22 546 64
France Portugal
Viatris Santé BGP Products, Unipessoal Lda.
Tél: +33 Hrvatska România
Mylan Hrvatska d.o.o. BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599 Tel: +40 372 579
Ireland Slovenija
Mylan Ireland Limited Viatris d.o.o.
Tel: +353 1 8711600 Tel: + 386 1 236 31 80

Ísland Slovenská republika
Icepharma hf. Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000 Tel: +421 2 32 199
Italia Suomi/Finland
Viatris Pharma S.r.l. Viatris Oy
Tel: +39 02 612 46921 Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος Sverige
GPA Pharmaceuticals Ltd Viatris AB
Τηλ: +357 22863100 Tel: + 46 Latvija United Kingdom Mylan Healthcare SIA Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80 Tel: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Příbalová informace: informace pro pacienta

Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi
sildenafilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Revatio a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat
3. Jak se přípravek Revatio užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Revatio uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Revatio a k čemu se používá

Přípravek Revatio obsahuje léčivou látku, která patří do skupiny léků nazývaných inhibitory
fosfodiesterázy 5 Přípravek Revatio snižuje krevní tlak v plicích rozšířením plicních cév.
Přípravek Revatio se používá k léčbě dospělých a dětí a dospívajících ve věku 1-17 let s vysokým
krevním tlakem v krevních cévách v plicích

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat

Neužívejte přípravek Revatio

- jestliže jste alergický
- jestliže užíváte léky obsahující nitráty nebo látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit.
Tyto léky se často užívají jako úleva od příznaků bolesti na hrudi Revatio může nebezpečně zvýšit účinek těchto léků. Informujte svého lékaře, pokud kterýkoliv
z těchto léků užíváte. Pokud si nejste jistý
- jestliže užíváte riocigvát. Tento lék se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze krevního tlaku v plicíchtlaku v plicích sekundárních krevních sraženinbylo prokázáno, že zvyšují hypotenzní účinek tohoto léku. Pokud užíváte riocigvát nebo si
nejste jistý
- jestliže jste nedávno měljater nebo velmi nízký tlak
- jestliže užíváte přípravky k léčbě mykotických infekcí, obsahující ketokonazol nebo itrakonazol
nebo léky obsahující ritonavir
- jestliže jste přišelnazývá nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Revatio se poraďte se svým lékařem, pokud
- je Vaše choroba způsobena uzavřenou nebo zúženou žílou v plicích spíše než uzavřenou nebo
zúženou tepnou.
- máte závažné srdeční potíže.
- trpíte poruchou funkce srdečních komor.
- máte vysoký krevní tlak v plicních cévách.
- máte nízký krevní tlak v klidu.
- jste ztratilnedostatečném příjmu tekutin. K tomu může dojít při horečce, zvracení nebo průjmu.
- trpíte vzácnou dědičnou poruchou oka - trpíte poruchou červených krvinek chorobou či deformitou penisu.
- máte v současné době žaludeční vřed, krvácivou poruchu s krvácením z nosu.
- užíváte léčivé přípravky k léčbě erektilní dysfunkce.

Při léčbě mužské erektilní dysfunkce byly při užití PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, hlášeny
s neznámou četností následující nežádoucí účinky na zrak: částečné, náhlé, dočasné či trvalé zhoršení
nebo ztráta zraku jednoho či obou očí.
Zaznamenáte-li náhlé zhoršení či ztrátu zraku, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě
vyhledejte svého lékaře
Po užití sildenafilu byla u mužů hlášena prodloužená a někdy bolestivá erekce. Pokud máte erekci
trvající déle než 4 hodiny, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě vyhledejte svého lékaře

Zvláštní opatření pro pacienty s poškozením ledvin či jater
Informujte svého lékaře, pokud máte onemocnění jater či ledvin, může Vám upravit dávkování.

Děti
Přípravek Revatio nesmí užívat děti mladší než 1 rok.

Další léčivé přípravky a přípravek Revatio
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
- Léky obsahující nitráty, nebo uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrit jsou obvykle předepisovány k úlevě od příznaků anginy pectoris nebo bolesti na hrudi Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Revatio užívat- Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud již užíváte riocigvát.
- Léky k léčbě plicní hypertenze - Přípravky obsahující třezalku tečkovanou bakteriální infekce- Léky, které zabraňují srážení krve následek žádné nežádoucí účinky.
- Léky obsahující erythromycin, klarithromycin, telithromycin určitých druhů bakteriálních infekcímentální deprese- Alfa-blokátory protože kombinace těchto 2 léčivých přípravků může způsobit příznaky snížení krevního tlaku
- Léky obsahující sakubitril/valsartan používané k léčbě srdečního selhání.

Přípravek Revatio s jídlem a pitím
Během léčby přípravkem Revatio nepijte grapefruitovou šťávu.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Není-li to nezbytné,
nesmí se přípravek Revatio během těhotenství užívat.
Přípravek Revatio se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotnět, pokud nepoužívají spolehlivou
kontracepční metodu.

Přípravek Revatio přechází do Vašeho mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a neočekává se
tedy, že by mohl Vašemu dítěti ublížit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Revatio může způsobit závratě a ovlivnit zrak. Mělpřípravek dříve, než budete řídit či obsluhovat stroje.

Přípravek Revatio obsahuje sorbitol
Přípravek Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje 250 mg sorbitolu v jednom
mililitru rekonstituované suspenze.

Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte cukry nebo pokud máte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické
onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než užijete
nebo je Vám podán
Přípravek Revatio obsahuje natrium-benzoát
Přípravek Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje 1 mg natrium-benzoátu v jednom
mililitru rekonstituované perorální suspenze. Natrium-benzoát může zvyšovat hladiny látky zvané
bilirubin. Vysoké hladiny bilirubinu mohou vést ke žloutence mozku
Přípravek Revatio obsahuje sodík
Přípravek Revatio 10 mg/ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje méně než 1 mmol sodíku v jednom mililitru rekonstituované perorální suspenze, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Revatio užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

U dospělých je doporučená dávka přípravku 20 mg 3 denně jídlem i bez jídla.

Použití u dětí a dospívajících
U dětí a dospívajících ve věku 1-17 let je doporučená dávka buď 10 mg denně při hmotnosti dítěte nižší než 20 kg nebo 20 mg hmotnosti dítěte vyšší než 20 kg, užívá se s jídlem i bez jídla. Vyšší dávky se u dětí nesmí podávat.

Perorální suspenzi je nutné před použitím důkladně protřepávat po dobu alespoň 10 sekund.

Instrukce k naředění perorální suspenze
Doporučuje se, aby Vám ještě před vydáním lékárník suspenzi přípravku Revatio připravil.

Po naředění je perorální suspenze tekutá. Není-li prášek rozpuštěn, nařeďte perorální suspenzi podle
níže uvedených doporučení.

Poznámka: K naředění obsahu lahvičky je nutné použít celý objem 90 ml dávku, kterou máte užívat.

1. Poklepejte na lahvičku, aby se prášek uvolnil.
2. Sejměte uzávěr.
3. Za použití přiložené odměrky a podle značky odměřte 30 ml vody a přelijte do lahvičky. Za
použití přiložené odměrky odměřte dalších 30 ml vody a přilijte do lahvičky


obrázek
4. Vraťte uzávěr a lahvičku důkladně protřepávejte po dobu alespoň 30 sekund


obrázek
5. Sejměte uzávěr.
6. Za použití přiložené odměrky odměřte dalších 30 ml vody a přilijte do lahvičky. Vždy přidejte
celý objem 90 ml


obrázek
7. Vraťte uzávěr a lahvičku důkladně protřepávejte po dobu alespoň 30 sekund


obrázek
8. Sejměte uzávěr.
9. Do hrdla lahvičky nasaďte adaptér dávky perorální dávkovací stříkačkou z lahvičky. Vraťte uzávěr na lahvičku.


obrázek
10. Na štítek lahvičky napište datum použitelnosti naředěné perorální suspenze naředěné perorální suspenze je 30 dnů od data naředěníperorální suspenzi zlikvidovat, nebo vrátit do lékárny.

Instrukce pro použití
Váš lékárník Vám poradí, jak se za pomoci přiložené perorální dávkovací stříkačky naměří Vaše
dávka. Po naředění lze perorální suspenzi podávat pouze přiloženou perorální dávkovací stříkačkou.
Před užitím perorální suspenze si, prosím, přečtěte níže uvedené instrukce.

1. Před použitím uzavřenou lahvičku s naředěnou perorální suspenzí důkladně protřepávejte po
dobu alespoň 10 sekund. Sejměte uzávěr
obrázek
2. Postavte lahvičku na rovný povrch a vložte konec perorální dávkovací stříkačky do adaptéru



obrázek
3. Otočte lahvičku dnem vzhůru, s perorální dávkovací stříkačkou stále nasazenou. Pomalu
vytáhněte píst perorální dávkovací stříkačky ke značce Vaší dávky dávce 10 mg, natažení 2 ml odpovídá dávce 20 mgkonec pístu byl zároveň s příslušnou značkou na perorální dávkovací stříkačce


obrázek
4. Jsou-li ve stříkačce velké bubliny, zatlačte pomalu píst zpět do stříkačky. Tím dojde k vrácení
léku zpět do lahvičky. Zopakujte krok 3.
5. Otočte lahvičku do původní polohy, s perorální dávkovací stříkačkou stále nasazenou. Vyjměte
perorální dávkovací stříkačku z lahvičky.
6. Vložte konec perorální dávkovací stříkačky do úst. Směřujte konec perorální dávkovací
stříkačky k jedné z tváří. POMALU stlačujte píst perorální dávkovací stříkačky. Nevytlačujte
přípravek příliš rychle. Pokud je přípravek podáván dítěti, ujistěte se před podáním přípravku,
že sedí, nebo je přidrženo ve zpřímené poloze


obrázek
7. Na lahvičku vraťte uzávěr, adaptér nechte v lahvičce. Vypláchněte perorální dávkovací
stříkačku podle doporučení uvedeného níže.

Čištění a skladování stříkačky:


1. Stříkačku je nutné propláchnout po každém použití. Vytáhněte ze stříkačky píst a obě části

propláchněte ve vodě.
2. Obě části osušte. Nasaďte píst zpět do stříkačky. Uchovávejte ji na bezpečném čistém místě
spolu s lékem.

Jestliže jste užilNemělbylo doporučeno, kontaktujte ihned svého lékaře. Užívání vyšší dávky přípravku Revatio může zvýšit
riziko nežádoucích účinků.

Jestliže jste zapomnělJestliže si zapomenete vzít přípravek Revatio, užijte vynechanou dávku ihned, jak si vzpomenete, dále
pokračujte v užívání přípravku v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste
nahradil
Jestliže jste přestalNáhlé ukončení léčby přípravkem Revatio může vést ke zhoršení příznaků Vaší nemoci. Nepřestávejte
užívat přípravek Revatio, pokud Vám to nedoporučí Váš lékař. Než úplně přestanete přípravek užívat,
Váš lékař Vám doporučí postupné snižování dávky po dobu několika dnů.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Zaznamenáte-li některý z následujících nežádoucích účinků, přestaňte přípravek Revatio užívat a ihned
se obraťte na svého lékaře - zaznamenáte-li náhlé zhoršení nebo ztrátu zraku - máte-li erekci, trvající setrvale déle než 4 hodiny. Po užití sildenafilu byla u mužů hlášena
prodloužená a někdy bolestivá erekce
Dospělí
Nežádoucí účinky hlášené velmi často návaly horka v obličeji, poruchy trávení, průjem a bolesti paží nebo nohou.

Nežádoucí účinky hlášené často příznaky podobné chřipce, zánět dutin, snížený počet červených krvinek tekutin, potíže se spánkem, úzkost, migrénu, třes, brnění krvácení očního pozadí, ovlivnění zraku, rozmazané vidění a citlivost na světlo, účinek na barevné
vidění, podráždění oka, překrvení očí/zarudnutí očí, závrať, zánět průdušek, krvácení z nosu, rýmu,
kašel, ucpaný nos, zánět žaludku, zánět žaludeční sliznice a střev, pálení žáhy, hemoroidy, pocit
roztažení břišní krajiny, sucho v ústech, vypadávání vlasů, zčervenání kůže, noční pocení, bolesti
svalů, bolest zad a zvýšenou tělesnou teplotu.

Nežádoucí účinky hlášené méně často ostrost zraku, dvojité vidění, nepříjemné pocity v oku, krvácení z penisu, přítomnost krve ve spermatu
a/nebo v moči a zvětšení prsů u mužů.

Byly též hlášeny kožní vyrážka, náhlé zhoršení nebo ztráta sluchu a pokles krevního tlaku, s neznámou
četností
Děti a dospívající
Následující vážné nežádoucí účinky byly hlášeny často zápal plic, srdeční selhání, pravostranné srdeční selhání, srdeční šok, vysoký krevní tlak v plicích,
bolest na hrudi, mdloby, infekce dýchacích cest, zánět průdušek, virová infekce žaludku a střev,
infekce močového ústrojí a zubní kazy.

Následující vážné nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny méně často vyskytnout až u 1 pacienta ze 100sípot, potíže s dýcháním nebo polykánímtrávicího traktu a dýchavičnost.

Nežádoucí účinky hlášené velmi často hlavy, zvracení, krční infekce, horečka, průjem, chřipka a krvácení z nosu.

Nežádoucí účinky hlášené často erekce, zápal plic a rýma.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Revatio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Prášek
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

Naředěná perorální suspenze
Uchovávejte při teplotě do 30 °C nebo v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C. Chraňte před mrazem. Po
30 dnech od naředění nevyužitou perorální suspenzi zlikvidujte.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Revatio obsahuje
- Léčivou látkou je sildenafilum perorální suspenze sildenafilum 10 mg perorální suspenze - Dalšími složkami jsou:
Prášek pro perorální suspenzi: sorbitol sorbitol“obsahuje sodík“bod 2 „Přípravek Revatio obsahuje „natrium-benzoát“ a „Přípravek Revatio obsahuje sodík“koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Aroma hroznového vína: maltodextrin, koncentrovaná šťáva z hroznového vína, arabská
klovatina, koncentrovaná ananasová šťáva, kyselina citronová, přírodní aroma.

Jak přípravek Revatio vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Revatio je ve formě bílého až téměř bílého prášku pro perorální suspenzi, ze kterého se po
naředění vodou vytvoří bílá perorální suspenze s příchutí hroznového vína.
Jedna 125ml skleněná lahvička suspenzi.

Po naředění obsahuje lahvička 112 ml perorální suspenze, z čehož je 90 ml určeno k podání.

Velikost balení: 1 lahvička

Jedno balení rovněž obsahuje plastovou odměrku stříkačku
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci
Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko.

Výrobce
Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Francie.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bv
Tél/Tel: +32 UAB Mylan Healthcare
Tel: +370
България Luxembourg/Luxemburg
Майлан ЕООД Mylan EPD bv
Тел.: +359 2 44 55 400 Tél/Tel: +32 Česká republika Magyarország
Viatris CZ s.r.o. Mylan EPD Kft.
Tel: +420 222 004 400 Tel.: + 36 1 465
Danmark Malta
Viatris ApS V.J. Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 28 11 69 32 Tel: Deutschland Nederland
Viatris Healthcare GmbH Mylan Healthcare BV
Tel: +49 Eesti Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Viatris AS
Tel: +372 6363 052 Tlf: +47 66 75 33
Ελλάδα Österreich
UPJOHN HELLAS ΕΠΕ Mylan Österreich GmbH
Τηλ: +30 2100 100 002 Tel: +43 1 86390

España Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U. Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712 Tel.: +48 22 546 64
France Portugal
Viatris Santé BGP Products, Unipessoal Lda.
Tél: +33 Hrvatska România
Mylan Hrvatska d.o.o. BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599 Tel: +40 372 579
Ireland Slovenija
Mylan Ireland Limited Viatris d.o.o.
Tel: +353 1 8711600 Tel: + 386 1 236 31 80

Ísland Slovenská republika
Icepharma hf. Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000 Tel: +421 2 32 199
Italia Suomi/Finland
Viatris Pharma S.r.l. Viatris Oy
Tel: +39 02 612 46921 Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος Sverige
GPA Pharmaceuticals Ltd Viatris AB
Τηλ: +357 22863100 Tel: + 46 Latvija United Kingdom Mylan Healthcare SIA Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80 Tel: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:


Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.