Repatha

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů.
ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Evolokumab se váže selektivně na PCSK9 a zabraňuje cirkulujícím PCSK9 se vázat na receptor pro
lipoprotein o nízké hustotě zprostředkované PCSK9. Zvýšení hladin LDLR v játrech má za následek snížení sérového LDL-
cholesterolu
Farmakodynamické účinky

V klinických studiích u pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií evolokumab
snižoval nevázaný PCSK9, LDL-C, TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1,
VLDL-C, TG a Lp
Jednorázové subkutánní podání dávky 140 mg nebo 420 mg evolokumabu mělo za následek
maximální potlačení cirkulujícího nevázaného PCSK9 během 4 hodin, po kterém následovalo snížení
LDL-C. Toto snížení dosáhlo průměrně maxima v odpovědi za 14 dní po nižší dávce a 21 dní po vyšší
podané dávce. Změny nevázaného PCSK9 a sérových lipoproteinů byly po vysazení evolokumabu
reverzibilní. V období po vysazení evolokumabu nebylo pozorováno zvýšení PCSK9 nebo LDL-C nad
výchozí hodnotu, což ukazuje na to, že kompenzační mechanismy, které zvyšují tvorbu PCSK9 a
LDL-C, se během léčby nezapojily.

Subkutánní režimy podávání dávky 140 mg 1x za 2 týdny a 420 mg 1x měsíčně byly ekvivalentní
v průměrném snížení LDL-C až -57 % oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem. Léčba evolokumabem vedla k obdobnému
snížení LDL-C, pokud se podával v monoterapii nebo v kombinaci s jinými hypolipidemiky.

Klinická účinnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie

Snížení LDL-C o přibližně 55-75 % bylo při léčbě evolokumabem dosaženo již v 1. týdnu a během
dlouhodobé léčby přetrvávalo. Maximální odpovědi bylo obecně dosaženo za 1 až 2 týdny po
dávkování 140 mg 1x za 2 týdny a 420 mg 1x měsíčně. Evolokumab byl účinný u všech podskupin
pacientů v porovnání s placebem a ezetimibem, nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi
jednotlivými podskupinami, jako jsou věk, rasa, pohlaví, region, body mass index, riziko podle
National Cholesterol Education Program, kouření, riziko ischemické choroby srdeční zahájení léčby, pozitivní rodinná anamnéza předčasné ICHS, glukózová tolerance 2. typu, metabolický syndrom nebo jejich nepřítomnostvýchozí hodnota nevázaného PCSK9, výchozí hladina LDL-C a výchozí hladina TG.

U 80-85 % ze všech pacientů léčených některou z dávek evolokumabu bylo prokázáno snížení LDL-C
o ≥ 50 % evolokumabu dosáhlo hodnoty LDL-C < 2,6 mmol/l a až 95 % pacientů dosáhlo snížení hladiny
LDL-C < 1,8 mmol/l
Kombinace se statinem a se statinem a jinými hypolipidemiky

Studie LAPLACE-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní
klinická studie u 1896 pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Pacienti
byli randomizováni k léčbě evolokumabem v kombinaci se statinem atorvastatina s placebem a ezetimibem ve skupině s atorvastatinem.

Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C z výchozí hodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu
v porovnání s placebem ve skupinách s rosuvastatinem a simvastatinem a v porovnání s placebem a
ezetimibem ve skupině s atorvastatinem non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lphodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu v porovnání s placebem ve skupinách s rosuvastatinem a
simvastatinem ApoB/ApoA1 a Lp
Studie RUTHERFORD-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná,
placebem kontrolovaná 12týdenní klinická studie u 329 pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií léčených hypolipidemiky. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C
z výchozí hodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu v porovnání s placebem Repatha významně snížil TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a
Lps placebem
Tabulka 2. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s placebem u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí
hodnotou a průměrem hodnot v 10. a 12. týdnu
Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-C
ApoB
TC
LpVLDL-
C
HDL-
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
LAPLACE-skupiny s
rosuvastatinem,
simvastatinem a
atorvastatinem140 mg 1x
za 2 týdny
-72b
-69-60b
-58-56b
-53-41b
-39-30b
-25-18b
-146b
-17b
-133b
-45b
-42-56b
-53420 mg 1x
měsíčně
-69b
-65-60b
-57-56b
-53-40b
-37-27b
-24-22b
-178b
-23b
-175b
-46b
-43-58b
-55RUTHERFO
RD-140 mg 1x
za 2 týdny
-61b
-55-56b
-51-49b
-44-42b
-38-31b
-24-22b
-168b
-22b
-157a
-47b
-42--48420 mg
1x měsíčně
-66b
-61-60b
-55-55b
-50-44b
-40-31b
-24-16b
-89b
-17b
-95a
-49b
-44-56b
-50Vysvětlivky: HMD – primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie, HeFH – heterozygotní familiární
hypercholesterolemie, a hodnota p < 0,05 při porovnání s placebem, b hodnota p < 0,001 při porovnání
s placebem.

Pacienti s intolerancí ke statinu

Studie GAUSS-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní
klinická studie kontrolovaná ezetimibem u 307 pacientů, kteří netolerovali statin vůbec nebo nebyli
schopni tolerovat účinnou dávku statinu. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C v porovnání
s ezetimibem TC/HDL-C, poměr ApoB/ApoA1 a Lpv porovnání s ezetimibem
Léčba bez přidání statinu

Studie MENDEL-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní
klinická studie s přípravkem Repatha kontrolovaná placebem a ezetimibem, u 614 pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C
z výchozí hodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu v porovnání s placebem i ezetimibem
ApoB/ApoA1 a Lpezetimibem
Tabulka 3. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s ezetimibem u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí
hodnotou a průměrem hodnot v 10. a 12. týdnu
Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-
C
ApoB
TC
LpVLDL
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
LAPLACE-skupiny
s atorvastatinem140 mg 1x
za 2 týdny
-43c
-37-34c
-30-34c
-30-23c
-19-30c
-25-7c
-7c
-27c
-23-38c
-34420 mg 1x
měsíčně
-46c
-40-39c
-34-40c
-36-25c
-22-33c
-26-8c
-7c
-30c
-26-42c
-38Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-
C
ApoB
TC
LpVLDL
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
GAUSS-statinu140 mg 1x
za 2 týdny
-38b
-33-32b
-27-32b
-27-24b
-20-24b
-17--5a
-27b
-23-35b
-30420 mg
1x měsíčně
-39b
-35-35b
-31-35b
-30-26b
-23-25b
-17---30b
-25-36b
-31MENDEL-statinu140 mg 1x
za 2 týdny
-40b
-37-36b
-32-34b
-30-25b
-22-22b
-16-6a
--29b
-26-35b
-31420 mg
1x měsíčně
-41b
-37-35b
-33-35b
-31-25b
-23-20b
-13--4a
-28b
-24-37b
-32Vysvětlivky: HMD – primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie, a hodnota p < 0,05 při porovnání
s ezetimibem, b hodnota p < 0,001 při porovnání s ezetimibem nebo bez ezetimibu, c nominální hodnota
p < 0,001 při porovnání s ezetimibem.

Dlouhodobá účinnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie

Studie DESCARTES byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem
kontrolovaná, 52týdenní klinická studie u 901 pacientů s hyperlipidemií, kteří byli léčeni pouze dietou,
nebo atorvastatinem či kombinací atorvastatinu a ezetimibu. Přípravek Repatha v dávce 420 mg 1x
měsíčně za 52 týdnů signifikantně snížil LDL-C oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem
52. týdne. Snížení LDL-C od výchozího stavu do 52. týdne v porovnání s placebem bylo ve shodě se
všemi hypolipidemickými terapeutickými způsoby optimalizovanými na LDL-C a kardiovaskulární
riziko.

Přípravek Repatha signifikantně snížil TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1,
VLDL-C, TG a Lptabulka 4
Tabulka 4. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s placebem u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí
hodnotou a týdnem 52
Studie

Dávkovací
režim
LDL-
C
Non-
HDL-
C
ApoB
TC
LpVLDL
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
DESCARTES
420 mg
1x měsíčně
-59b
-55-50b
-46-44b
-33b
-31-22b
-19-29b
-185b
-12b
-63a
-37b
-34-46b
-43Vysvětlivky: a nominální hodnota p < 0,001 při porovnání s placebem, b hodnota p < 0,001 při porovnání
s placebem.

Studie OSLER a OSLER-2 byly dvě randomizované, kontrolované, otevřené prodloužené klinické
studie s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Repatha u pacientů, kteří
dokončili léčbu v základní studii. V každé z obou prodloužených studií byli pacienti randomizováni
v poměru 2:1 k léčbě buď přípravkem Repatha plus běžná léčba pouze k běžné léčbě s přípravkem Repatha, kdy všichni pacienti dostávali přípravek Repatha nezaslepeným způsobem další
roky
Do studie OSLER bylo zařazeno 1324 pacientů. Přípravek Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně
signifikantně snížil LDL-C v 12. a 52. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolou
LDL-C od 12. týdne v základní studii do 260. týdne v otevřené prodloužené studii. Do studie
OSLER-2 bylo celkem zařazeno 3681 pacientů. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C v 12. a
48. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolou přetrvávaly, což bylo prokázáno snížením LDL-C od 12. do 104. týdne v nezaslepené prodloužené
studii. Přípravek Repatha signifikantně snížil TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C,
ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lpve studii OSLER a do 48. týdne ve studii OSLER-2 v porovnání s kontrolou LDL-C a další lipidové parametry se vrátily na výchozí hodnoty studie OSLER nebo OSLER-2 během
12 týdnů od vysazení přípravku Repatha, aniž by byl zjištěn tzv. rebound fenomén.

Studie TAUSSIG byla multicentrická, otevřená, pětiletá prodloužená klinická studie s cílem
vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Repatha jako přídatného léku k jiné
hypolipidemické léčbě u pacientů s těžkou familiární hypercholesterolemií familiární hypercholesterolemie. Do studie TAUSSIG bylo zařazeno 194 pacientů s těžkou familiární
hypercholesterolemií Všichni pacienti ve studii byli zpočátku léčeni přípravkem Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně
s výjimkou pacientů na aferéze lipidů při zařazení, kteří začínali s dávkou přípravku Repatha 420 mg
1x za 2 týdny. Frekvence dávkování u pacientů neléčených aferézou mohla být zvýšena na 420 mg 1x
za 2 týdny v závislosti na odpovědi LDL-C a na hladinách PCSK9. Dlouhodobé užívání přípravku
Repatha prokázalo přetrvávající léčebný účinek, což bylo prokázáno snížením LDL-C u pacientů
s těžkou familiární hypercholesterolemií
Změny dalších lipidových parametrů rovněž prokázaly přetrvávající účinek dlouhodobého podávání přípravku Repatha pacientům s těžkou
familiární hypercholesterolemií
Tabulka 5. Účinek evolokumabu na LDL-C u pacientů s těžkou familiární hypercholesterolemií
prodloužené studie
Vysvětlivky: N plánované návštěvě HoFH
Léčba heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů

HAUSER-RCT bylo randomizované, multicentrické, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené,
24týdenní klinické hodnocení s paralelními skupinami u 158 pediatrických pacientů ve věku 10 až
< 18 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií. Pacienti měli dodržovat dietu s nízkým
obsahem tuku a museli být léčeni základní optimalizovanou hypolipidemickou léčbou v optimální dávce nevyžadující úpravu se zvýšením dávkyv poměru 2 : 1 k podávání přípravku Repatha v dávce 420 mg nebo placeba subkutánně 1x měsíčně po
dobu 24 týdnů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v tomto klinickém hodnocení procentuální změna
LDL-C z výchozího stavu do týdne 24. Rozdíl průměrné procentuální změny LDL-C mezi přípravkem
Repatha a placebem z výchozího stavu do týdne 24 byl 38 % Populace
pacientů
12. týden
otevřené
prodloužené
studie
24. týden
otevřené
prodloužené
studie
36. týden
otevřené
prodloužené
studie
48. týden
otevřené
prodloužené
studie
96. týden
otevřené
prodloužené
studie
144. týden
otevřené
prodloužené
studie
192. týden
otevřené
prodloužené
studie
216. týden
otevřené
prodloužené
studie
Závažná FH
-54,-54,-54,-56,-53,-53,-48,-47,Snížení průměrné hodnoty skupině s přípravkem Repatha a 172 mg/dl ve skupině s placebem. Snížení hodnot LDL-C bylo
zjištěno při prvním vyšetření po výchozím stavu v týdnu 12 a bylo zachováno po celou dobu
klinického hodnocení.

Sekundárním cílovým parametrem byla v tomto klinickém hodnocení průměrná procentuální změna
LDL-C z výchozího stavu do týdne 22 a 24, přičemž při dávkovacím intervalu 1x měsíčně subkutánně
je to v týdnu 22 vrcholová a v týdnu 24 minimální hodnota, což poskytuje informaci o časově
zprůměrovaném účinku léčby přípravkem Repatha v průběhu celého dávkovacího intervalu. Průměrný
rozdíl v léčbě mezi přípravkem Repatha a placebem v průměrné procentuální změně hodnot LDL-C
stanovený metodou nejmenších čtverců z výchozího stavu do týdne 22 a 24 byl 42 % 36 %; p < 0,0001
Tabulka 6. Léčebné účinky přípravku Repatha v porovnání s placebem u
pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií – průměrná
procentuální změna z výchozího stavu do týdne 24
Studie Dávkovací režim LDL-C Poměr TC/
HDL-C
Poměr
ApoB/
ApoAHAUSER-RCT
pacienti
s HeFH420 mg 1x
měsíčně
-38,-35,-41,8; -28,3-32,-38,8; -26,1-30,-36,4; -24,2-36,-43,0; -29,81x měsíčně HDL-C = cholesterol v lipoproteinech s vysokou hustotou; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 =
apolipoprotein A1, TC = celkový cholesterol
Všechny upravené p-hodnoty < 0,N = počet pacientů randomizovaných a léčených v celém analyzovaném souboru.

HAUSER-OLE bylo otevřené jednoramenné multicentrické 80týdenní klinické hodnocení přípravku
Repatha u 150 pediatrických pacientů ve věku 10–17 let s HeFH, kteří přestoupili z klinického
hodnocení HAUSER-RCT, a u 13 pediatrických pacientů s HoFH zařazených de novo. Pacienti měli
dodržovat dietu s nízkým obsahem tuků a museli být léčeni základní hypolipidemickou léčbou.
Všichni pacienti s HeFH dostávali v tomto klinickém hodnocení přípravek Repatha v dávce 420 mg
subkutánně 1x měsíčně hodnot LDL-C z výchozího stavu byly: −44,4 % Průměrná −32,1 %
Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie

Studie TESLA byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 12týdenní
klinická studie u 49 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 12 až 65 let.
Přípravek Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně jako přídatná léčba k ostatním hypolipidemikům statiny a sekvestranty žlučových kyselins placebem TC/HDL-C a ApoB/ApoA1s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Tabulka 7. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s placebem u pacientů s homozygotní
familiární hypercholesterolemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí hodnotou a
týdnem 12
Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-C
ApoB
TC
LpVLDL-
C
HDL-C
TG
Poměr
TC/
HDL-C
%
Pomě
ApoB/
ApoA%
TESLA
420 mg
1x měsíčně
-32b
-30a
-23b
-27a
---0,0,-26a
-28a
Vysvětlivky: HoFH = homozygotní familiární hypercholesterolemie, a nominální hodnota p < 0,001 při
porovnání s placebem, b hodnota p < 0,001 při porovnání s placebem.

Dlouhodobá účinnost u homozygotní familiární hypercholesterolemie

Ve studii TAUSSIG prokázalo dlouhodobé užívání přípravku Repatha přetrvávající léčebný účinek
snížením LDL-C přibližně o 20 až 30 % u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií,
kteří nebyli léčeni aferézou, a o 10 až 30 % u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií
na aferéze TC/HDL-C a ApoB/ApoA1přípravku Repatha pacientům s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Snížení LDL-C a změny
dalších lipidových parametrů u 14 dospívajících pacientů familiární hypercholesterolemií jsou srovnatelné s výsledky u celkové populace pacientů
s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Tabulka 8. Účinek evolokumabu na LDL-C u pacientů s homozygotní familiární
hypercholesterolemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí hodnotou a 216. týdnem
otevřené prodloužené studie
Populace
pacientů
12. týden
otevřené
prodloužené
studie
24. týden
otevřené
prodloužené
studie
36. týden
otevřené
prodloužené
studie
48. týden
otevřené
prodloužené
studie
96. týden
otevřené
prodloužené
studie
144. týden
otevřené
prodloužené
studie
192. týden
otevřené
prodloužené
studie
216. týden
otevřené
prodloužené
studie
HoFH
-21,-21,-27,-24,-25,-27,-27,-24,Bez aferézy
-22,-25,-30,-27,-23,-27,-30,-23,Aferéza
-18,-11,-19,-18,-29,-29,-19,-25,Vysvětlivky: OLE = otevřené prodloužení. N hladinami LDL při dané plánované návštěvě familiární hypercholesterolemií.

HAUSER-OLE bylo otevřené jednoramenné multicentrické 80týdenní klinické hodnocení
u 12 pacientů s HoFH k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti přípravku Repatha při
snížení hodnot LDL-C u pediatrických pacientů ve věku ≥ 10 až < 18 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií. Pacienti měli dodržovat dietu s nízkým obsahem tuků a museli být léčeni
základní hypolipidemickou léčbou. Všichni pacienti dostávali v klinickém hodnocení přípravek
Repatha v dávce 420 mg subkutánně 1x měsíčně. Medián byl 398 týdne 80 byl -14 % 12 %
Tabulka 9. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s placebem u pacientů s homozygotní
familiární hypercholesterolemií – medián týdne
Studie Dávkovací režim LDL-C Poměr TC/
HDL-C
Poměr ApoB/
ApoAHAUSER-OLE
pacienti
s HoFH420 mg 1x
měsíčně
-14,--19,-3,-1x měsíčně v lipoproteinech s vysokou hustotou; ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = celkový
cholesterol
N = počet pacientů randomizovaných a léčených v předběžně analyzovaném souboru.

Účinek na aterosklerotické onemocnění

Účinky přípravku Repatha podávaného v dávce 420 mg 1x měsíčně na zátěž aterosklerotickým
onemocněním měřenou intravaskulárním ultrazvukem zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii u 968 pacientů s ischemickou
chorobou srdeční se stabilní a optimální léčbou statiny. Přípravek Repatha v porovnání s placebem
snížil jak procentuální objem ateromu objem ateromu pozorovaná u 64,3 % CI: 42,6; 52,0aterosklerózy pozorovaná u 61,5 % 48,9 % aterosklerotického onemocnění a kardiovaskulárními příhodami.

Účinek na morfologii koronárních aterosklerotických plaků

Účinky přípravku Repatha 420 mg podávaného jednou měsíčně na léčbu koronárních
aterosklerotických plaků na základě optické koherentní tomografie zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii trvající 52 týdnů, která zahrnovala dospělé
pacienty, u nichž byla do 7 dnů od výskytu akutního koronárního syndromu bez elevací ST úseků
parametru absolutní změny minimální FCT oproti výchozí hodnotě, průměr nejmenších čtverců o 42,7 μm s placebem, tedy o 21,2 μm Hlášené sekundární nálezy ukazují rozdíly v léčbě včetně změny průměrné minimální FCT o 32,5 μm –2.4
Redukce kardiovaskulárního rizika u dospělých pacientů s prokázaným aterosklerotickým
kardiovaskulárním onemocněním

Klinická studie Repatha Outcomes Study zaměřená na výskyt příhod, do které bylo zařazeno 27564 subjektů ve věku mezi 40 a 86 lety
subjektů prodělalo v minulosti IM, 19 % cévní mozkovou příhodu a 13 % subjektů mělo onemocnění
periferních tepen. Více než 99 % pacientů bylo léčeno středně intenzivní nebo vysoce intenzivní
léčbou statiny a nejméně jedním dalším kardiovaskulárním lékem, jako jsou antiagregancia, beta-
blokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu angiotenzin. Medián bylo mezi oběma léčebnými skupinami vyrovnané, kromě indexové příhody měli všichni pacienti
minimálně 1 velký nebo 2 menší KV rizikové faktory; 80 % pacientů mělo hypertenzi, 36 % diabetes
mellitus a 28 % pacientů byli každodenní kuřáci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě
přípravkem Repatha Průměrná délka sledování pacientů byla 26 měsíců.

Po celou dobu studie bylo pozorované výrazné snížení LDL-C; medián LDL-C dosáhl hodnoty 0,8 –
0,9 mmol/l při každém hodnocení. 25 % pacientů dosáhlo hodnoty LDL-C nižší než 0,5 mmol/l. Přes
dosažené velmi nízké hodnoty LDL-C nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní problémy bod 4.8dosáhli hladin LDL-C < 0,65 mmol/l a u pacientů s vyššími hodnotami LDL-C.

Přípravek Repatha významně snížil riziko kardiovaskulárních příhod definovaných jako složený údaj
z doby do prvního úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM, cévní mozkové příhody, koronární
revaskularizace nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris křivky pro primární a klíčové sekundární složené cílové parametry se oddělily zhruba po 5 měsících
Relativní riziko složené MACE signifikantně snížené o 20 %. Léčebný efekt byl konzistentní u všech podskupin nemoci, výchozí hodnoty LDL-C, výchozí intenzity léčby statinem, užívání ezetimibu a diabetuzpůsoben snížením rizika infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a koronární revaskularizace;
nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl u kardiovaskulární mortality nebo mortality ze všech
příčin, nicméně studie nebyla naplánována s cílem zjistit tento rozdíl.

Tabulka 10. Účinek evolokumabu na velké kardiovaskulární příhody


Placebo
n Evolokumab
n Poměr rizika
MACE+ revaskularizace, nebo hospitalizace pro
nestabilní anginu pectoris1563 cévní mozkové příhody1013 Cévní mozková příhoda fatální262 Koronární revaskularizace 965 Hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris e
239 prostřednictvím systému interaktivní hlasové odezvy b 2-stranný log-rank test stratifikovaný randomizačními stratifikačními faktory shromážděnými prostřednictvím
IVRS.
c Nominální význam.
d Léčebný efekt na cévní mozkovou příhodu byl způsoben snížením rizika ischemické cévní mozkové příhody;
nebyl pozorován žádný účinek na hemoragickou nebo neurčenou cévní mozkovou příhodu.
e Posouzení času do hospitalizace pro nestabilní anginu bylo ad-hoc.

Obrázek 1. Čas do MACE příhody příhody


Studie FOURIER-OLE multicentrických prodloužených studií s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost
a účinnost přípravku Repatha u pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří
dokončili studii FOURIER. Zařazeným pacientům byl podáván přípravek Repatha v dávce 140 mg
jednou za 2 týdny nebo v dávce 420 mg jednou měsíčně po dobu přibližně 5 let, přičemž pacienti
zároveň pokračovali ve středně intenzivní Z 5 031 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku Repatha ve studii 1, byl ve studii
FOURIER podáván přípravek Repatha 2 499 pacientům a 2 532 pacientům bylo podáváno placebo.
Z 1 599 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku Repatha ve studii 2, byl ve studii
FOURIER podáván přípravek Repatha 854 pacientům a 745 pacientům bylo podáváno placebo. Po
dokončení studie 1 a studie 2 činila celková expozice přípravku Repatha u pacientů, kteří byli ve studii
FOURIER randomizováni do skupiny s přípravkem Repatha, až 8,4 let expozice přípravku Repatha 5,25 let
Dohromady ve studii 1 a 2 dosáhlo 72,4 % stavu < 25 mg/dl stavu ≥ 40 mg/dl u 80,0 % pacientů, kteří dosáhli hodnoty LDL-C < 25 mg/dl, a u 82,7 % pacientů, kteří dosáhli
hodnoty LDL-C < 40 mg/dl, ve srovnání s 85,0 % pacientů s hodnotou cholesterolu
LDL-C ≥ 40 mg/dl. Závažné nežádoucí účinky vzniklé při léčbě se vyskytly celkově
u 37,7 % pacientů, kteří dosáhli hodnoty LDL-C < 25 mg/dl, a 40,0 % pacientů, kteří dosáhli hodnoty
LDL-C < 40 mg/dl, ve srovnání s 41,5 % pacientů s hodnotou LDL-C ≥ 40 mg/dl.

Průměrné procento snížení hodnoty LDL-C oproti výchozímu stavu bylo během období studie OLE
stabilní a pohybovalo se v rozmezí od 53,4 % do 59,1 % ve studii 1 a od 62,5 % do 67,2 % ve studii bez ohledu na pacientovu původní randomizovanou léčebnou skupinu ve studii FOURIER. To se
zjevně promítá do numericky nižší míry incidence rozhodných exploratorních kardiovaskulárních
cílových parametrů složených z kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové
příhody u pacientů, kteří dostávali přípravek Repatha ve studiích FOURIER i FOURIER-OLE, oproti
pacientům, kteří dostávali ve studii FOURIER placebo a ve studiích FOURIER-OLE přípravek
Repatha.

Měsíce Pacienti v riziku

Kumulativní
incidence
Placebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837
6 12 18 24 30
Placebo
Repatha
Poměr rizik, 0,80 P<0,GRH0599CS v
3,6,9,3,5,7,V těchto studiích nedošlo celkově k žádným novým zjištěním týkajícím se bezpečnosti.

Účinek na LDL-C během akutní fáze akutních koronárních syndromů
EVOPACS byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, 8týdenní
studie prováděná v jedné zemi u 308 pacientů s ACS, kterým bylo zahájeno podávání evolokumabu
v nemocnici během 24 až 72 hodin od projevu onemocnění.

Pokud pacienti nebyli před screeningem na statinu nebo byli na jiné léčbě statiny než 40 mg
atorvastatinu, byla tato léčba ukončena a bylo zahájeno podávání 40 mg atorvastatinu jednou denně.
Randomizace byla stratifikována podle studijního centra a existence stabilní léčby statiny během
≥ 4 týdnů před zařazením. Většina subjektů ≥ 4 týdny před screeningem a většina dostávalo 281 měsíčně signifikantně snížil LDL-C oproti výchozí hodnotě do 8. týdne v porovnání s placebem
77,1 % rozdílem stanoveným metodou nejmenších čtverců hodnoty LDL-C byly 3,61 mmol/l studiemi, kde byl evolokumab přidán ke stabilní terapii snižující hladinu lipidů, jak dokazují hladiny
LDL-C při léčbě v 8. týdnu v této studii léčebných ramenechs evolokumabem plus atorvastatinem a placebem plus atorvastatinem, v uvedeném pořadí.

Účinky evolokumabu v této populaci pacientů byly konzistentní v porovnání s účinky pozorovanými
v předchozích studiích programu klinického vývoje evolokumabu a nebyly zaznamenány žádné nové
bezpečnostní pochybnosti.