Repatha

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při podávání doporučených dávek jsou nasopharyngitis infekce horních cest dýchacích v místě vpichu injekce hypercholesterolemií odpovídal profilu prokázanému u populace pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v hlavních kontrolovaných klinických studiích a spontánní hlášení jsou
uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence v tabulce 1 níže za použití následujících
ustálených kritérií: velmi časté vzácné
Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Nežádoucí účinky Kategorie frekvence
Infekce a infestace Chřipka Časté
Nasopharyngitis Časté
Infekce horních cest
dýchacích
Časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté
Vyrážka Časté
Kopřivka Méně časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Časté
Gastrointestinální poruchy Nauzea Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Angioedém Vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad Časté
Artralgie Časté
Myalgie Časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Reakce v místě injekčního
vpichuČasté
Onemocnění podobné chřipce Méně časté
Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

Bezpečnostní profil byl konzistentní mezi pacienty s hodnotami LDL-C po výchozím
stavu < 25 mg/dl hodnotami LDL-C po výchozím stavu přípravku Repatha 84,2 a 59,8 prodloužené studii.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekčního vpichu
Nejčastější reakce v místě vpichu injekce byly podlitina v místě vpichu, erytém, krvácení, bolest
v místě vpichu a otok.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Repatha byly stanoveny u pediatrických pacientů s heterozygotní
a homozygotní familiární hypercholesterolemií. Klinická studie k vyhodnocení účinků přípravku
Repatha byla provedena u 158 pediatrických pacientů ve věku ≥ 10 až < 18 let s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní pochybnosti a údaje
vztahující se k bezpečnosti v této pediatrické populaci odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu
přípravku u dospělých s heterozygotní familiární hypercholesterolemií. V klinických studiích
prováděných u pacientů ve věku ≥ 10 až < 18 let bylo přípravkem Repatha léčeno dvacet
šest pediatrických pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z hlediska bezpečnosti
nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi pediatrickými a dospělými pacienty s homozygotní familiární
hypercholesterolemií.

Starší populace

Z 18546 pacientů léčených evolokumabem v dvojitě zaslepených klinických studiích bylo
7656 v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty.

Imunogenita

V klinických studiích byl u 0,3 % pacientů léčených nejméně 1 dávkou evolokumabu 17992 pacientůna vazebné protilátky, byli dále vyšetřeni na neutralizační protilátky a u žádného z nich nebyl zjištěn
pozitivní nález neutralizačních protilátek. Přítomnost vazebných protilátek proti evolokumabu neměla
vliv na farmakokinetický profil, klinickou odpověď nebo bezpečnost evolokumabu.

V klinických hodnoceních nebyl u pediatrických pacientů léčených přípravkem Repatha zjištěn vznik
protilátek proti evolokumabu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány nežádoucí účinky při expozicích až 300x vyšších než jsou
expozice u pacientů léčených evolokumabem v dávce 420 mg 1x měsíčně.

Specifická léčba předávkování evolokumabem neexistuje. V případě předávkování má být pacient
léčen symptomaticky a podle potřeby se mají zavést podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů.
ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Evolokumab se váže selektivně na PCSK9 a zabraňuje cirkulujícím PCSK9 se vázat na receptor pro
lipoprotein o nízké hustotě zprostředkované PCSK9. Zvýšení hladin LDLR v játrech má za následek snížení sérového LDL-
cholesterolu
Farmakodynamické účinky

V klinických studiích u pacientů s primární hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií evolokumab
snižoval nevázaný PCSK9, LDL-C, TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1,
VLDL-C, TG a Lp
Jednorázové subkutánní podání dávky 140 mg nebo 420 mg evolokumabu mělo za následek
maximální potlačení cirkulujícího nevázaného PCSK9 během 4 hodin, po kterém následovalo snížení
LDL-C. Toto snížení dosáhlo průměrně maxima v odpovědi za 14 dní po nižší dávce a 21 dní po vyšší
podané dávce. Změny nevázaného PCSK9 a sérových lipoproteinů byly po vysazení evolokumabu
reverzibilní. V období po vysazení evolokumabu nebylo pozorováno zvýšení PCSK9 nebo LDL-C nad
výchozí hodnotu, což ukazuje na to, že kompenzační mechanismy, které zvyšují tvorbu PCSK9 a
LDL-C, se během léčby nezapojily.

Subkutánní režimy podávání dávky 140 mg 1x za 2 týdny a 420 mg 1x měsíčně byly ekvivalentní
v průměrném snížení LDL-C až -57 % oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem. Léčba evolokumabem vedla k obdobnému
snížení LDL-C, pokud se podával v monoterapii nebo v kombinaci s jinými hypolipidemiky.

Klinická účinnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie

Snížení LDL-C o přibližně 55-75 % bylo při léčbě evolokumabem dosaženo již v 1. týdnu a během
dlouhodobé léčby přetrvávalo. Maximální odpovědi bylo obecně dosaženo za 1 až 2 týdny po
dávkování 140 mg 1x za 2 týdny a 420 mg 1x měsíčně. Evolokumab byl účinný u všech podskupin
pacientů v porovnání s placebem a ezetimibem, nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi
jednotlivými podskupinami, jako jsou věk, rasa, pohlaví, region, body mass index, riziko podle
National Cholesterol Education Program, kouření, riziko ischemické choroby srdeční zahájení léčby, pozitivní rodinná anamnéza předčasné ICHS, glukózová tolerance 2. typu, metabolický syndrom nebo jejich nepřítomnostvýchozí hodnota nevázaného PCSK9, výchozí hladina LDL-C a výchozí hladina TG.

U 80-85 % ze všech pacientů léčených některou z dávek evolokumabu bylo prokázáno snížení LDL-C
o ≥ 50 % evolokumabu dosáhlo hodnoty LDL-C < 2,6 mmol/l a až 95 % pacientů dosáhlo snížení hladiny
LDL-C < 1,8 mmol/l
Kombinace se statinem a se statinem a jinými hypolipidemiky

Studie LAPLACE-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní
klinická studie u 1896 pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Pacienti
byli randomizováni k léčbě evolokumabem v kombinaci se statinem atorvastatina s placebem a ezetimibem ve skupině s atorvastatinem.

Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C z výchozí hodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu
v porovnání s placebem ve skupinách s rosuvastatinem a simvastatinem a v porovnání s placebem a
ezetimibem ve skupině s atorvastatinem non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lphodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu v porovnání s placebem ve skupinách s rosuvastatinem a
simvastatinem ApoB/ApoA1 a Lp
Studie RUTHERFORD-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná,
placebem kontrolovaná 12týdenní klinická studie u 329 pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií léčených hypolipidemiky. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C
z výchozí hodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu v porovnání s placebem Repatha významně snížil TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a
Lps placebem
Tabulka 2. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s placebem u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí
hodnotou a průměrem hodnot v 10. a 12. týdnu
Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-C
ApoB
TC
LpVLDL-
C
HDL-
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
LAPLACE-skupiny s
rosuvastatinem,
simvastatinem a
atorvastatinem140 mg 1x
za 2 týdny
-72b
-69-60b
-58-56b
-53-41b
-39-30b
-25-18b
-146b
-17b
-133b
-45b
-42-56b
-53420 mg 1x
měsíčně
-69b
-65-60b
-57-56b
-53-40b
-37-27b
-24-22b
-178b
-23b
-175b
-46b
-43-58b
-55RUTHERFO
RD-140 mg 1x
za 2 týdny
-61b
-55-56b
-51-49b
-44-42b
-38-31b
-24-22b
-168b
-22b
-157a
-47b
-42--48420 mg
1x měsíčně
-66b
-61-60b
-55-55b
-50-44b
-40-31b
-24-16b
-89b
-17b
-95a
-49b
-44-56b
-50Vysvětlivky: HMD – primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie, HeFH – heterozygotní familiární
hypercholesterolemie, a hodnota p < 0,05 při porovnání s placebem, b hodnota p < 0,001 při porovnání
s placebem.

Pacienti s intolerancí ke statinu

Studie GAUSS-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní
klinická studie kontrolovaná ezetimibem u 307 pacientů, kteří netolerovali statin vůbec nebo nebyli
schopni tolerovat účinnou dávku statinu. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C v porovnání
s ezetimibem TC/HDL-C, poměr ApoB/ApoA1 a Lpv porovnání s ezetimibem
Léčba bez přidání statinu

Studie MENDEL-2 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní
klinická studie s přípravkem Repatha kontrolovaná placebem a ezetimibem, u 614 pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C
z výchozí hodnoty na průměr hodnot v 10. a 12. týdnu v porovnání s placebem i ezetimibem
ApoB/ApoA1 a Lpezetimibem
Tabulka 3. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s ezetimibem u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí
hodnotou a průměrem hodnot v 10. a 12. týdnu
Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-
C
ApoB
TC
LpVLDL
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
LAPLACE-skupiny
s atorvastatinem140 mg 1x
za 2 týdny
-43c
-37-34c
-30-34c
-30-23c
-19-30c
-25-7c
-7c
-27c
-23-38c
-34420 mg 1x
měsíčně
-46c
-40-39c
-34-40c
-36-25c
-22-33c
-26-8c
-7c
-30c
-26-42c
-38Studie

Dávkovací
režim
LDL-C
Non-
HDL-
C
ApoB
TC
LpVLDL
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
GAUSS-statinu140 mg 1x
za 2 týdny
-38b
-33-32b
-27-32b
-27-24b
-20-24b
-17--5a
-27b
-23-35b
-30420 mg
1x měsíčně
-39b
-35-35b
-31-35b
-30-26b
-23-25b
-17---30b
-25-36b
-31MENDEL-statinu140 mg 1x
za 2 týdny
-40b
-37-36b
-32-34b
-30-25b
-22-22b
-16-6a
--29b
-26-35b
-31420 mg
1x měsíčně
-41b
-37-35b
-33-35b
-31-25b
-23-20b
-13--4a
-28b
-24-37b
-32Vysvětlivky: HMD – primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie, a hodnota p < 0,05 při porovnání
s ezetimibem, b hodnota p < 0,001 při porovnání s ezetimibem nebo bez ezetimibu, c nominální hodnota
p < 0,001 při porovnání s ezetimibem.

Dlouhodobá účinnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie

Studie DESCARTES byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem
kontrolovaná, 52týdenní klinická studie u 901 pacientů s hyperlipidemií, kteří byli léčeni pouze dietou,
nebo atorvastatinem či kombinací atorvastatinu a ezetimibu. Přípravek Repatha v dávce 420 mg 1x
měsíčně za 52 týdnů signifikantně snížil LDL-C oproti výchozí hodnotě v porovnání s placebem
52. týdne. Snížení LDL-C od výchozího stavu do 52. týdne v porovnání s placebem bylo ve shodě se
všemi hypolipidemickými terapeutickými způsoby optimalizovanými na LDL-C a kardiovaskulární
riziko.

Přípravek Repatha signifikantně snížil TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C, ApoB/ApoA1,
VLDL-C, TG a Lptabulka 4
Tabulka 4. Léčebné účinky evolokumabu v porovnání s placebem u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna mezi výchozí
hodnotou a týdnem 52
Studie

Dávkovací
režim
LDL-
C
Non-
HDL-
C
ApoB
TC
LpVLDL
C
TG
ApoAPoměr
TC/
HDL-
C
%
Poměr
ApoB/
ApoA%
DESCARTES
420 mg
1x měsíčně
-59b
-55-50b
-46-44b
-33b
-31-22b
-19-29b
-185b
-12b
-63a
-37b
-34-46b
-43Vysvětlivky: a nominální hodnota p < 0,001 při porovnání s placebem, b hodnota p < 0,001 při porovnání
s placebem.

Studie OSLER a OSLER-2 byly dvě randomizované, kontrolované, otevřené prodloužené klinické
studie s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Repatha u pacientů, kteří
dokončili léčbu v základní studii. V každé z obou prodloužených studií byli pacienti randomizováni
v poměru 2:1 k léčbě buď přípravkem Repatha plus běžná léčba pouze k běžné léčbě s přípravkem Repatha, kdy všichni pacienti dostávali přípravek Repatha nezaslepeným způsobem další
roky
Do studie OSLER bylo zařazeno 1324 pacientů. Přípravek Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně
signifikantně snížil LDL-C v 12. a 52. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolou
LDL-C od 12. týdne v základní studii do 260. týdne v otevřené prodloužené studii. Do studie
OSLER-2 bylo celkem zařazeno 3681 pacientů. Přípravek Repatha signifikantně snížil LDL-C v 12. a
48. týdnu oproti výchozí hodnotě v porovnání s kontrolou přetrvávaly, což bylo prokázáno snížením LDL-C od 12. do 104. týdne v nezaslepené prodloužené
studii. Přípravek Repatha signifikantně snížil TC, ApoB, non-HDL-C, poměr TC/HDL-C,
ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG a Lpve studii OSLER a do 48. týdne ve studii OSLER-2 v porovnání s kontrolou LDL-C a další lipidové parametry se vrátily na výchozí hodnoty studie OSLER nebo OSLER-2 během
12 týdnů od vysazení přípravku Repatha, aniž by byl zjištěn tzv. rebound fenomén.

Studie TAUSSIG byla multicentrická, otevřená, pětiletá prodloužená klinická studie s cílem
vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku Repatha jako přídatného léku k jiné
hypolipidemické léčbě u pacientů s těžkou familiární hypercholesterolemií familiární hypercholesterolemie. Do studie TAUSSIG bylo zařazeno 194 pacientů s těžkou familiární
hypercholesterolemií Všichni pacienti ve studii byli zpočátku léčeni přípravkem Repatha v dávce 420 mg 1x měsíčně
s výjimkou pacientů na aferéze lipidů při zařazení, kteří začínali s dávkou přípravku Repatha 420 mg
1x za 2 týdny. Frekvence dávkování u pacientů neléčených aferézou mohla být zvýšena na 420 mg 1x
za 2 týdny v závislosti na odpovědi LDL-C a na hladinách PCSK9. Dlouhodobé užívání přípravku
Repatha prokázalo přetrvávající léčebný účinek, což bylo prokázáno snížením LDL-C u pacientů
s těžkou familiární hypercholesterolemií
Změny dalších lipidových parametrů rovněž prokázaly přetrvávající účinek dlouhodobého podávání přípravku Repatha pacientům s těžkou
familiární hypercholesterolemií
Tabulka 5. Účinek evolokumabu na LDL-C u pacientů s těžkou familiární hypercholesterolemií
prodloužené studie
Vysvětlivky: N plánované návštěvě HoFH
Léčba heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů

HAUSER-RCT bylo randomizované, multicentrické, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené,
24týdenní klinické hodnocení s paralelními skupinami u 158 pediatrických pacientů ve věku 10 až
< 18 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií. Pacienti měli dodržovat dietu s nízkým
obsahem tuku a museli být léčeni základní optimalizovanou hypolipidemickou léčbou v optimální dávce nevyžadující úpravu se zvýšením dávkyv poměru 2 : 1 k podávání přípravku Repatha v dávce 420 mg nebo placeba subkutánně 1x měsíčně po
dobu 24 týdnů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v tomto klinickém hodnocení procentuální změna
LDL-C z výchozího stavu do týdne 24. Rozdíl průměrné procentuální změny LDL-C mezi přípravkem
Repatha a placebem z výchozího stavu do týdne 24 byl 38 % Populace
pacientů
12. týden
otevřené
prodloužené
studie
24. týden
otevřené
prodloužené
studie
3