Renixola

Induktory metabolických enzymů
Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednorázové dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace (např.
Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a dexamethason)
mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A4
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým dobrovolníkům
mužského pohlaví nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové dávky 50 mg sorafenibu.
Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s CYP3A4 inhibitory není
pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně s
cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nevedlo ke klinicky
významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát denně
nemusí být in vivo inhibitorem CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu v
průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou
in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů užívajících
warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty
cytochromu CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že sorafenib
není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická
farmakokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů
Stránka 6 z
Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem
nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp
In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení
plazmatické koncentrace substrátů P-gp, jako je digoxin, nelze při současném podávání sorafenibu
vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky
V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými cytostatiky, jako jsou kupříkladu
gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin, irinotekan,
docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib klinicky významně
neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina
o Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg dvakrát
denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), nemělo za následek výrazné ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.
o Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6) se
sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47% zvýšení
expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH paklitaxelu.
Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.
Tato data ukazují, že v případě, kdy je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou s
třídenní přestávkou v podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny), není
potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po současném
podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin
Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1-14 každých 21 dnů) a
sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušované podávání) nemělo za následek
žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15-50 % a
expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice
kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/irinotekan
Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Když byl podán s
irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u SN-
38 k vzestupu hodnoty AUC o 67-120 % a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26-42 %. Klinický
význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel
Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (200 mg
dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního cyklu,
s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení AUC
docetaxelu o 36-80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16-32 %. Při současném podávání sorafenibu a
docetaxelu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).
Stránka 7 z

Kombinace s dalšími látkami
Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.2 Biotransformace
a eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých dobrovolníků, kteří
podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky jiných
antibiotik nebyly studovány, ale pravděpodobně budou závislé na jejich schopnosti interferovat s
mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.