Renixola

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy,
ATC kód: L01EX02
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak antiangiogenní vlastnosti, což
bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v
nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru
(CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-KIT,
FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost
Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
(HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Stránka 12 z
Hepatocelulární karcinom
Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem.
Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů
léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG
škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 %
vs. 7 %), TNM klasifikace (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,% vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1% vs. 16,8 %; stadium C:
81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).
Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila
předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší výsledky
celkového přežití při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 2).
Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem
Parametr účinnosti

Sorafenib
(n=299)
Placebo
(n=303)
p-hodnota

HR
(95% CI)
Celkové přežití
(overall survival, OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,(40,9; 57,9)
34,(29,4; 39,4)
0,00058* 0,(0,55; 0,87)
Doba do progrese
(time to progression, TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,(18,0; 30,0)
12,(11,7; 17,1)
0,000007 0,(0,45; 0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické významnosti dle
O‘Brien Fleminga, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení
Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým
hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji a na Tchaj-wanu, potvrdila
nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu (HR(OS): 0,68; p =
0,01414).
Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo
nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik ve
studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba. Explorativní analýzy
zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny vzdálené
metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom
Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin byla studována v rámci dvou
klinických studií:
Studie I (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s renálním karcinomem z
jasných buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS, progression-free
survival).
Stránka 13 z
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG performance
status = 0), polovina byla dle MSKCC v prognostické skupině s nízkým rizikem.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC prognostická
skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.
Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u
pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebové
skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo
okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.
Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové skupiny nebo
pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve skupině
sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během monitorování EKG po léčbě
hodnoty QTcB nebo QTcF >500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím sorafenib u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom
ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných
buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin),
karcinom jater a karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu) (viz bod 4.2,
informace o podávání dětem).