Priligy

Absorpce
Dapoxetin je rychle absorbován s nejvyšší plazmatickou koncentrací (Cmax) přibližně 1–2 hodiny po
podání tablet. Absolutní biologická dostupnost je 42 % (rozpětí 15–76 %) a mezi dávkami 30 a 60 mg
bylo pozorováno dávce úměrné zvyšování expozice (AUC a Cmax). Po opakovaném podávání se
hodnoty AUC jak pro dapoxetin tak i jeho aktivní metabolit desmethyldapoxetin (DED) zvýšily
přibližně o 50 % ve srovnání s hodnotami po jednotlivé dávce.

Příjem potravy s vysokým obsahem tuků mírně snižuje Cmax (o 10 %) a mírně zvyšuje AUC
dapoxetinu (o 12 %) a mírně prodlužuje čas, za který dapoxetin dosáhne maximální koncentrace. Tyto
změny nejsou klinicky významné. Přípravek Priligy lze užívat buď s jídlem, nebo nalačno.

Distribuce
In vitro se více než 99 % dapoxetinu váže na lidské bílkoviny plazmy. Aktivní metabolit
desmethyldapoxetin (DED) je na bílkoviny vázán z 98,5 %. Střední distribuční objem dapoxetinu
v ustáleném stavu je 162 l.

Biotransformace
In vitro studie ukazují, že dapoxetin je metabolizován několika enzymovými systémy v játrech a
ledvinách, primárně CYP2D6, CYP3A4 a flavinmonooxygenázou (FMO1). Po perorálním podání
14C-dapoxetinu byl dapoxetin extenzivně metabolizován na mnoho metabolitů převážně následujícími
biotransformačními procesy: N-oxidací, N-demethylací, naftylhydroxylací, glukuronidací a sulfatací.
Existuje důkaz presystémového first-pass metabolismu po perorálním podání.

Intaktní dapoxetin a dapoxetin-N-oxid byly nejčastěji cirkulující sloučeniny v plazmě. In vitro
vazebné a transportní studie ukazují, že dapoxetin-N-oxid je inaktivní. Další metabolity, včetně
desmethyldapoxetinu a didesmethyldapoxetinu, tvoří méně než 3 % cirkulujících sloučenin v plazmě
pocházejících z přípravku. In vitro vazebné studie naznačují, že DED je ekvipotentní dapoxetinu a
didesmethyldapoxetin má přibližně 50% účinnost oproti dapoxetinu (viz bod 5.1). Expozice
nenavázanému DED (AUC a Cmax) jsou přibližně 50 %, resp. 23 % expozice nenavázanému
dapoxetinu.

Eliminace
Metabolity dapoxetinu byly primárně vylučovány močí jako konjugáty. Nezměněná léčivá látka
nebyla v moči detekována. Po perorálním podání má dapoxetin iniciační (dispoziční) poločas přibližně
1,5 hodiny s hladinami v plazmě do 24 hodin po dávce nižšími než 5 % maximálních koncentrací a
terminální poločas přibližně 19 hodin. Terminální poločas DED je přibližně 19 hodin.

Farmakokinetika u zvláštních populací
Metabolit DED se podílí na farmakologickém účinku přípravku Priligy, zejména pokud je expozice
DED zvýšena. Dále je uveden vzestup parametrů aktivní frakce u některých populací. To je výsledek
expozice nenavázanému dapoxetinu a DED. DED je ekvipotentní k dapoxetinu. Odhady předpokládají
stejnou distribuci DED do CNS, není to však jisté.

Rasa
Analýza dat klinických farmakologických studií po jednorázovém podání 60 mg dapoxetinu ukázala,
že mezi subjekty bělošského, černošského, hispánského a asijského původu není statisticky významný
rozdíl. Klinická studie srovnávající farmakokinetiku dapoxetinu u subjektů japonského a bělošského
původu ukázala, že u subjektů japonského původu je vzhledem k nižší tělesné hmotnosti o 10 % až
20 % vyšší hladina v plazmě (AUC a maximální koncentrace). Neočekává se, že by tato mírně vyšší
expozice měla významný klinický efekt.

Starší populace (ve věku od 65 let)
Analýza dat klinické farmakologické studie po jednorázovém podání 60 mg dapoxetinu ukázala, že
nejsou významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech (Cmax, AUCinf, tmax) mezi zdravými
staršími muži a zdravými mladými muži. Účinnost a bezpečnost nebyly u této populace stanoveny (viz
bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Klinická farmakologická studie s jednorázovým podáním 60 mg dapoxetinu byla provedena u pacientů
s mírnou (clearance kreatininu [CrCL] 50 až 80 ml/min), se středně těžkou (CrCL 30 až < 50 ml/min)
a těžkou (CrCL < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin (CrCL
> 80 ml/min). Nebyl pozorován jasný trend zvyšování AUC dapoxetinu se zhoršováním funkce ledvin.
AUC u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla přibližně dvojnásobná oproti AUC u pacientů
s normální funkcí ledvin, ačkoli pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin je pouze omezené
množství údajů. Farmakokinetika dapoxetinu nebyla hodnocena u pacientů vyžadujících dialýzu (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater je Cmax nenavázaného dapoxetinu snížena o 28% a AUC
nenavázaného dapoxetinu nezměněna. Cmax nenavázané aktivní frakce resp. AUC aktivní frakce
(souhrn expozice nenavázanému dapoxetinu a desmethyldapoxetinu) byly sníženy o 30 % resp. 5 %.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je Cmax nenavázaného dapoxetinu v podstatě
nezměněna (snížena o 3%) a AUC nenavázaného dapoxetinu zvýšena o 66 %. Cmax nenavázané aktivní
frakce nebyla v podstatě změněna, zatímco AUC se zdvojnásobila.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla Cmax nenavázaného dapoxetinu snížena o 42 %, ale
AUC nenavázaného dapoxetinu byla zvýšena přibližně o 223 %. Cmax a AUC aktivní frakce měly
podobné změny (viz body 4.2 a 4.3).

Polymorfismus CYP2DV klinické farmakologické studii po jednorázovém podání 60 mg dapoxetinu byly plazmatické
koncentrace u pomalých metabolizátorů CYP2D6 vyšší než u rychlých metabolizátorů CYP2D(přibližně o 31 % vyšší u Cmax a o 36 % u AUCinf dapoxetinu a o 98 % u Cmax a o 161 % u AUCinf
desmethyldapoxetinu). Aktivní frakce přípravku Priligy může být zvýšena přibližně o 46 % pro Cmax a
přibližně o 90 % u AUC. Tento vzestup může vést k vyššímu výskytu a závažnosti nežádoucích
účinků závislých na dávce (viz bod 4.2). Bezpečnost přípravku Priligy u pomalých metabolizátorů
CYP2D6 má zvláštní význam při současném podávání jiných léčivých přípravků, které mohou
inhibovat metabolismus dapoxetinu, jako jsou středně účinné a silně účinné inhibitory CYP3A4 (viz
body 4.2 a 4.3).