Prevymis

Farmakokinetika letermoviru byla charakterizována po perorálním a intravenózním podání zdravým
subjektům a příjemcům HSCT. Expozice letermoviru se zvyšovala více než na dávce závislým
způsobem při perorálním i intravenózním podání. Pravděpodobným mechanismem je
saturace/autoinhibice OATP1BU zdravých subjektů byly při perorálním podávání letermoviru 480 mg jednou denně geometrické
průměrné hodnoty AUC a Cmax v rovnovážném stavu 71 500 ng•hod/ml, respektive 13 000 ng/ml.
Letermovir dosáhl rovnovážného stavu za 9 až 10 dní s akumulačním poměrem 1,2 ohledně AUC
a 1 ohledně Cmax.
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 Rozdíl letermovir - placebo Upřednostňuje letermovir
Takrolimus Příprava se sníženou intenzitou Nemyeloablativní Přípravný režim
Myeloablativní Kostní dřeň Vysoké riziko Celkem farmakokinetické analýzy klinicky významné; účinnost byla konzistentní v celém rozmezí expozic pozorovaných ve studii PTabulka 4: Hodnoty AUC letermoviru Léčebný režim Medián 480 mg perorálně, bez cyklosporinu 34 400 fáze Absorpce
Letermovir byl rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo
v mediánu při podávání 480 mg letermoviru perorálně jednou denně bez cyklosporinu biologická dostupnost
letermoviru odhadnuta na přibližně 35 %. Interindividuální variabilita biologické dostupnosti byla
odhadnuta na přibližně 37 %.
Vliv cyklosporinu
U příjemců HSCT se při současném podávání cyklosporinu zvyšovaly plazmatické koncentrace
letermoviru v důsledku inhibice OATP1B. Biologická dostupnost letermoviru byla odhadnuta
na přibližně 85 %, pokud se pacientům podávalo 240 mg letermoviru perorálně jednou denně
s cyklosporinem.
Pokud se letermovir podává současně s cyklosporinem, je doporučená dávka letermoviru 240 mg
jednou denně Vliv potravy
U zdravých subjektů nemělo perorální podání jedné 480mg dávky letermoviru se standardním vysoce
tučným a vysokokalorickým jídlem žádný vliv na celkovou expozici bez jídla, jak tomu bylo v klinických hodnoceních Distribuce
Na základě populačních farmakokinetických analýz se po intravenózním podání příjemcům HSCT
průměrná hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu odhaduje na 45,5 litru.
Letermovir je in vitro rozsáhle vázán na hodnoceném koncentračním rozmezí nižších koncentracích. Při hodnocení in vitro je poměr letermoviru mezi krví a plasmou 0,56 a není
závislý na koncentračním rozmezí V předklinických studiích distribuce se letermovir distribuoval do orgánů a tkání, kdy nejvyšší
koncentrace byly pozorovány v gastrointestinálním traktu, žlučovodu a játrech a s nízkými
koncentracemi v mozku.
Biotransformace
Většinu látek v plasmě, které nějak souvisejí s letermovirem, tvoří nezměněná mateřská látka
glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/1AEliminace
U zdravých subjektů je při intravenózní dávce letermoviru 480 mg průměrná hodnota zdánlivého
eliminačního poločasu přibližně 12 hodin. Hlavní eliminační cestou letermoviru je vylučování do žluči
i přímá glukuronidace. Tento proces zahrnuje transportéry jaterního vychytávání OATP1B1 a následované glukuronidací katalyzovanou UGT1ANa základě populační farmakokinetické analýzy je u příjemců HSCT po intravenózním podání 480 mg
zdánlivá clearance letermoviru v rovnovážném stavu odhadována na 4,84 l/hod. Interindividuální
variabilita clearance se odhaduje na 24,6 %.
Exkrece
Po perorálním podání radioaktivně značeného letermoviru bylo 93,3 % radioaktivity zjištěno
ve stolici. Většina letermoviru byla vyloučena žlučí jako nezměněná mateřská látka s menším
množstvím nestabilní. Vylučování letermoviru do moči bylo zanedbatelné Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce jate
AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně závažnou
závažnou poruchou funkce jater nejsou klinicky relevantní.
Výrazné vzestupy expozice volného letermoviru se předpokládají u pacientů se středně závažnou
poruchou funkce jater kombinovanou se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin
AUC volného letermoviru byla v porovnání se zdravými subjekty u subjektů se středně těžkou 31 až 56,8 ml/min/1,73m2o přibližně 115, respektive 81 % vyšší. Tyto změny expozice letermoviru v důsledku středně těžké
nebo těžké poruchy funkce ledvin se nepovažují za klinicky relevantní. Subjekty s onemocněním
ledvin v konečném stádiu studovány nebyly.
Tělesná hmotnost
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že v porovnání se subjekty s tělesnou
hmotností 67 kg je u subjektů s tělesnou hmotností 80 až 100 kg AUC letermoviru o 18,7 % nižší.
Tento rozdíl není klinicky relevantní.
Rasa
Na základě populačních farmakokinetických analýz se odhaduje, že AUC letermoviru je v porovnání
s bělochy u Asiatů o 33,2 % vyšší. Tato změna není klinicky relevantní.
Pohlaví
Na základě populačních farmakokinetických analýz není v porovnání s muži u žen ve farmakokinetice
letermoviru žádný rozdíl.
Starší osoby
Na základě populačních farmakokinetických analýz nemá věk na farmakokinetiku letermoviru žádný
vliv. Na základě věku není nutná úprava dávkování.