Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pregabalin Teva 75 mg tvrdé tobolky
Pregabalin Teva 150 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 75 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.


Pregabalin Teva 75 mg jsou neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 3 s celkovou délkou 15,mm ± 0,3 mm, s růžovým víčkem a tělem v barvě slonoviny s černým potiskem 75, vyplněné bílým až
téměř bílým zrnitým práškem.

Pregabalin Teva 150 mg jsou neprůhledné tvrdé želatinové tobolky slonovinové barvy velikosti s celkovou délkou 18,0 mm ± 0,3 mm, s černým potiskem 150 na těle tobolky, naplněné bílým až
téměř bílým zrnitým práškem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Neuropatická bolest
Přípravek Pregabalin Teva je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.

Epilepsie
Přípravek Pregabalin Teva je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní.

Generalizovaná úzkostná porucha
Přípravek Pregabalin Teva je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (GAD) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkovací rozmezí je 150-600 mg denně rozdělené buď do dvou, nebo tří dávek.
Neuropatická bolest
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek. V
závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg denně
v intervalu 3-7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg denně.

Epilepsie
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek. V
závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu
na 300 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně může být dosaženo za další týden.
Generalizovaná úzkostná porucha
Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně, rozdělené do 2 až 3 dávek. Potřebu léčby je třeba
pravidelně přehodnocovat.
Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi a
snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu je
možné dávku zvýšit až na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po
dalším týdnu.

Vysazení pregabalinu
Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak v souladu se současnou klinickou praxí se doporučuje
vysazovat ho postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz body 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin
Pregabalin se vylučuje ze systémového oběhu zejména ledvinami, a to v nezměněné formě.
Protože clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek u
pacientů s poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr),
jak je uvedeno v tabulce 1, při použití následujícího vzorce:

CLcr(ml/min) = [(1.23 x [140 - věk(roky)] x tělesná hmotnost(kg))/kreatinin v séru (μmol/l)] (x 0.pro ženy)

Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léčivého přípravku je odstraněno
během 4 hodin). U pacientů léčených hemodialýzou je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle
funkce ledvin. Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná
dávka pregabalinu (viz tabulka 1).

Tabulka 1. Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin

Clearance kreatininu
(CLcr) (ml/min)
Celková denní dávka pregabalinu* Dávkovací režim
Zahajovací dávka
(mg/den)
Maximální dávka
(mg/den)

≥ 60 150 600 2x nebo 3x denně
≥30 - <60 75 300 2x nebo 3x denně
≥15 - <30 25 – 50 150 1x nebo 2x denně
< 15 25 75 1x denně
Dodatečná dávka po hemodialýze (mg)
25 100 jedna dávka+

* Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena podle dávkovacího režimu mg/dávku.
+ Dodatečná dávka znamená jednu další dávku.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu u dětí mladších 12 let a dospívajících (12-17 let věku) nebyla
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsané v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, žádné doporučení
k dávkování však není možné.


Starší pacienti
Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu vzhledem ke snížené funkci ledvin (viz
bod 5.2).

Způsob podání
Přípravek Pregabalin Teva lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Pregabalin Teva je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s diabetem mellitem
Ve shodě se současnou klinickou praxí může u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem
přibývají na váze, vzniknout potřeba úpravy dávek léčivých přípravků užívaných ke snížení glykemie.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení pregabalinu na trh byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému. Je
nezbytné ihned pregabalin vysadit, objeví-li se příznaky angioedému, jako je otok obličeje, okolí úst
nebo horních cest dýchacích.

Závažné kožní reakce
V souvislosti s léčbou pregabalinem byly vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být
život ohrožující či fatální. Pacienty je třeba při předepisování přípravku upozornit na známky a
příznaky těchto kožních reakcí a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující tyto reakce, je třeba pregabalin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby).

Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a mentální postižení
Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt náhodného
zranění (pádu) u starší populace. Po uvedení pregabalinu na trh byla rovněž zaznamenána hlášení
ztráty vědomí, zmatenosti a mentálního postižení. Proto pacienti mají být instruováni ke zvýšené
opatrnosti, dokud se neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku.
Účinky na zrak
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale většina pokračovala v léčbě. V klinických studiích, kde
probíhalo oftalmologické sledování, byla četnost snížení zrakové ostrosti a změny zorného pole vyšší
u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo; četnost fundoskopických
změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1).
Po uvedení pregabalinu na trh byly také hlášeny oční nežádoucí účinky, zahrnující ztrátu zraku,
rozmazané vidění a jiné změny zrakové ostrosti, z nichž většina byla přechodná.
Tyto oční příznaky může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu.
Selhání ledvin
Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo
reverzibilitou tohoto nežádoucího účinku.
Vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých přípravků
Nejsou dostatečné údaje o postupu vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých
přípravků a případném přechodu na monoterapii pregabalinem, bylo-li dosaženo kontroly záchvatů
léčbou pregabalinem.
Městnavé srdeční selhání
Po uvedení pregabalinu na trh byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy

městnavého srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších pacientů
se zhoršenou kardiovaskulární funkcí, během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto
pacientů je nutné užívat pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek lze řešit vysazením
pregabalinu.
Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl zvýšen výskyt celkových
nežádoucích účinků, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je
možné přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky proti
spasticitě) k léčbě těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto
skutečnost brát v úvahu.

Respirační deprese
Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se
zhoršenou respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce
ledvin, souběžně užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu
tohoto závažného nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod
4.2).

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.
Mechanizmus tohoto rizika není znám. U pacientů léčených pregabalinem byly po uvedení přípravku
na trh pozorovány případy sebevražedných myšlenek a chování (viz bod 4.8). Epidemiologická studie
využívající design samostatně kontrolované studie (srovnávající období léčby s obdobími bez léčby u
daného jednotlivce) prokázala zvýšené riziko nového nástupu sebevražedného chování a úmrtí
sebevraždou u pacientů léčených pregabalinem.

Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky
sebevražedných myšlenek a chování. U pacientů je nutné monitorovat známky sebevražedných
myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. V případě sebevražedných myšlenek a chování je nutné
zvážit přerušení léčby pregabalinem.

Snížená funkce dolní části trávicího traktu
Po současném podávání pregabalinu s léky, které někdy mohou zapříčinit zácpu, jako např. opioidní
analgetika), byly po uvedení pregabalinu na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části
gastrointestinálního traktu (např. ucpání střev, paralytický ileus, zácpa). Při současném podání
pregabalinu a opioidních léků je vhodné přijmout opatření pro prevenci zácpy (zvláště u žen a starších
pacientů).
Souběžné užívání s opioidy
Při předepisování pregabalinu pacientům užívajícím/používajícím souběžně opioidy je nutná opatrnost
vzhledem k riziku útlumu CNS (viz bod 4.5). V případové studii uživatelů opioidů se u pacientů
užívajících pregabalin souběžně s opioidem vyskytovalo vyšší riziko úmrtí souvisejícího s opioidy než
při užívání/používání opioidu samotného (upravené odds ratio [aOR], 1,68 [95% CI; 1,19 až 2,36]).
Toto zvýšené riziko bylo pozorováno při nízkých dávkách pregabalinu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI,
1,04 - 2,22]) a trend byl vyšší u vysokých dávek pregabalinu (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24 -
5,06]).
Nesprávné použití, zneužití nebo závislost
Pregabalin může způsobit lékovou závislost, která může vzniknout při terapeutických dávkách. Byly
hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání pregabalinu. U pacientů se zneužíváním léků v
anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu. U
takových pacientů je při použití pregabalinu nutná opatrnost. Před předepsáním pregabalinu má být u
pacienta pečlivě zhodnoceno riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti.
Pacienti léčení pregabalinem mají být monitorováni z hlediska příznaků nesprávného používání,
zneužívání a závislosti na pregabalinu, jako jsou vývoj tolerance, zvyšování dávek a touha po léku.

Příznaky z vysazení
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byly pozorovány příznaky z vysazení.
Byly hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné
chřipce, nervozita, deprese, bolest, epileptické záchvaty, hyperhidróza a závratě. Výskyt příznaků z
vysazení po vysazení pregabalinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Na začátku léčby
je nutné o této skutečnosti informovat pacienta. Pokud má být pregabalin vysazen, doporučuje se, aby
byl vysazován postupně, minimálně po dobu 1 týdne, bez ohledu na indikaci (viz bod 4.2).
Během užívání pregabalinu nebo krátce po jeho vysazení se mohou vyskytnout epileptické záchvaty,
včetně status epilepticus a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů (grand mal).
Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost
příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek.
Encefalopatie
Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalším onemocněním, které by mohlo
encefalopatii urychlit.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Použití pregabalinu v prvním trimestru těhotenství může u nenarozeného dítěte způsobit závažné
vrozené vady. V průběhu těhotenství smí být pregabalin používán pouze v případech, kdy přínos pro
matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku musí během
léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u lidí zanedbatelnému metabolismu
(méně než 2 % dávky se objeví v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro metabolismus léků a
neváže se na plazmatické bílkoviny, není tedy pravděpodobné, že by vedl k farmakokinetickým
interakcím nebo byl jejich subjektem.
In vivo studie a populační farmakokinetická analýza
Obdobně nebyly pozorovány ve studiích in vivo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem,
gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza
ukazuje, že perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají
klinicky významný účinek na clearance pregabalinu.
Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol
Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/anebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu.
Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém
Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu. Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů
užívajících pregabalin a opioidy a/nebo další léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS)
zaznamenána hlášení selhání dýchání, kómatu a úmrtí. Pregabalin má zřejmě aditivní účinek na
zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí způsobených oxykodonem.
Interakční studie se staršími pacienty
Se staršími dobrovolníky nebyly prováděny žádné specifické farmakodynamické interakční studie.
Interakční studie byly provedeny pouze s dospělými pacienty.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Bylo prokázáno, že pregabalin prochází placentou u potkanů (viz bod 5.2). Pregabalin může procházet
placentou u člověka.

Závažné vrozené malformace
Údaje ze skandinávské observační studie u více než 2 700 těhotenství s expozicí pregabalinu v prvním
trimestru prokázaly vyšší prevalenci závažných vrozených malformací (MCM) u pediatrické populace
(živě či mrtvě narozených dětí) s expozicí pregabalinu v porovnání s populací bez expozice (5,9 % vs.
4,1 %).

Riziko MCM u pediatrické populace s expozicí pregabalinu v prvním trimestru bylo mírně vyšší
v porovnání s populací bez expozice (upravený poměr prevalence a 95% interval spolehlivosti:
1,14 (0,96–1,35)) a v porovnání s populací s expozicí lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)) nebo duloxetinu
(1,39 (1,07–1,82)).

Analýzy specifických malformací prokázaly vyšší riziko malformací nervového systému, očí,
orofaciálních rozštěpů, malformací močového traktu a malformací genitálu, ale počty byly nízké
a odhady nepřesné.

Ženy v těhotenství smějí přípravek Pregabalin Teva užívat pouze je-li to nezbytné (např. v případech,
kdy přínos léku pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod).
Kojení
Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na
novorozence / děti není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu.
Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen.
V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byly zdraví muži
vystaveni pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na motilitu
spermií.
Studie fertility u samic potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců
potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není
známa (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pregabalin Teva může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Přípravek Pregabalin Teva může vyvolávat závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje.
Proto se doporučuje pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje ani neprováděli
jiné potenciálně nebezpečné činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý přípravek neovlivňuje
jejich schopnost provádět tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin, a z
nich bylo více než 5 600 účastníků dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co do
intenzity obvykle mírné až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z důvodu
výskytu nežádoucích účinků 12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících placebo.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby v léčebných skupinách s
pregabalinem, byly závratě a somnolence.


V tabulce 2 jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl vyšší než u placeba a které se
vyskytly u více než jednoho pacienta, uvedeny jsou podle skupin a frekvence (velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1000), velmi
vzácné (<1/10 000) a četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit)). V každé skupině četností
jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo současně
užívanými léčivými přípravky.

Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl zvýšen výskyt celkových
nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4).

Další nežádoucí účinky získané z postmarketingových hlášení jsou uvedeny kurzívou níže.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky pregabalinu


Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté neutropenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita
Vzácné angioedém, alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté zvýšená chuť k jídlu
Méně časté anorexie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté euforická nálada, zmatenost, podrážděnost,
dezorientace, nespavost, snížení libida
Méně časté halucinace, panická ataka, neklid, agitovanost,
deprese, depresivní nálada, povznesená nálada,
agresivita, kolísání nálady, depersonalizace,
obtíže s hledáním slov, abnormální sny, zvýšení
libida, anorgasmie, apatie
Vzácné

Není známo
Disinhibice, sebevražedné chování, sebevražedné
myšlenky
Léková závislost
Poruchy nervového systému
Velmi časté závrať, somnolence, bolest hlavy
Časté ataxie, poruchy koordinace, třes, dysartrie,
amnézie, zhoršení paměti, poruchy pozornosti,
parestezie, hypestezie, sedace, porucha
rovnováhy, letargie
Méně časté synkopa, stupor, myoklonus, ztráta vědomí,
psychomotorická hyperaktivita, dyskineze,
posturální závratě, intenční třes, nystagmus,
kognitivní porucha, mentální postižení, porucha
řeči, hyporeflexie, hyperestezie, pocity pálení,
ageuzie, malátnost
Vzácné křeče, parosmie, hypokineze, dysgrafie,
parkinsonismus
Poruchy oka
Časté rozmazané vidění, dvojité vidění
Méně časté ztráta periferního vidění, poruchy zraku, otok očí,

porucha zorného pole, snížení zrakové ostrosti,
bolesti očí, astenopie, fotopsie, syndrom suchých
očí, zvýšené slzení, podráždění oka
Vzácné ztráta zraku, keratitida, oscilopsie, porucha
vnímání hloubky prostoru, mydriáza, strabismus,
změny v jasnosti obrazu
Poruchy ucha a labyrintu
Časté vertigo
Méně časté hyperakuze
Srdeční poruchy
Méně časté tachykardie, atrioventrikulární blokáda I. stupně,
sinusová bradykardie, městnavé srdeční selhání
Vzácné prodloužení QT intervalu, sinusová tachykardie,
sinusová arytmie
Cévní poruchy
Méně časté hypotenze, hypertenze, návaly horka, zčervenání,
pocit chladných končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté dyspnoe, epistaxe, kašel, zduření nosní sliznice,
rýma, chrápání, sucho v nose
Vzácné
Není známo
plicní edém, pocit sevření v hrdle
respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté zvracení, nauzea, zácpa, průjem, flatulence, břišní
distenze, sucho v ústech
Méně časté gastroezofageální reflux, zvýšená sekrece slin,
hypestezie v ústech
Vzácné ascites, pankreatitida, otok jazyka, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté zvýšené jaterní enzymy*
Vzácné žloutenka
Velmi vzácné jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté papulární vyrážka, urtikarie, hyperhidróza,
pruritus
Vzácné toxická epidermální nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom, studený pot
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté svalové křeče, artralgie, bolesti zad, bolesti
končetin, cervikální spasmy
Méně časté otok kloubů, myalgie, svalové záškuby, bolesti
šíje, svalová ztuhlost
Vzácné rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté inkontinence moči, dysurie
Vzácné selhání ledvin, oligurie, retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté erektilní dysfunkce
Méně časté sexuální dysfunkce, opožděná ejakulace,
dysmenorhea, bolesti prsů
Vzácné amenorhea, výtok z prsů, zvětšení prsů,
gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté periferní otoky, otoky, poruchy chůze, pády, pocit
opilosti, abnormální pocity, únava
Méně časté generalizovaný otok, otok obličeje, pocit tísně na
prsou, bolest, horečka, žízeň, třesavka, astenie

Vyšetření
Časté zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, zvýšení
hladiny glukózy v krvi, pokles počtu trombocytů,
zvýšení hladiny kreatininu v krvi, pokles hladiny
draslíku v krvi, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné pokles počtu leukocytů
* Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST).

Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byl pozorován vznik příznaků z vysazení.
Byly hlášeny následující příznaky: nespavost, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné
chřipce, křeče, nervozita, deprese, bolest, hyperhidróza a závratě. Tyto příznaky mohou být známkou
lékové závislosti. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.

Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost
příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný v pěti pediatrických studiích u pacientů s parciálními
záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů
ve věku od 4 do 16 let, n = 295; 14denní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů starších než 1 měsíc
a mladších než 4 roky, n = 175; studie farmakokinetiky a snášenlivosti, n = 65; a dvě jednoleté
otevřené navazující studie bezpečnosti, n = 54 a n = 431) byl podobný profilu pozorovanému ve
studiích u dospělých pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami ve
12týdenní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích,
zvýšená chuť k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti a nazofaryngitida. Nejčastěji pozorovanými
nežádoucími příhodami ve 14denní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, infekce horních
cest dýchacích a pyrexie (viz. body 4.2, 5.1 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Po uvedení pregabalinu na trh byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při
předávkování: somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid. Hlášeny byly rovněž epileptické
záchvaty.
Vzácně byly hlášeny případy kómatu.
Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a může v případě
potřeby zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, tabulka 1).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika,
ATC kód: N03AX16.


Léčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama-aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-methylhexanová kyselina].
Mechanismus účinku
Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (alfa2-delta protein) napěťově řízených kalciových
kanálů v centrálním nervovém systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Neuropatická bolest
Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou
neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost
studována.
Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou
podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní
profily byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti
pozorováno snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.
V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů
léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů,
kteří netrpěli somnolencí, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem a
18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl podíl respondérů na
pregabalin 48 % a na placebo 16 %.
V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 %
pacientů léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti.
Epilepsie
Přídatná léčba
Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích, trvajících 12 týdnů s dávkou
podávanou 2x nebo 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní profily byly u obou dávkovacích režimů
obdobné.
Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno po prvním týdnu léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu, jako přídavné léčby epilepsie u pediatrických pacientů do 12 let
věku a dospívajících, nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii farmakokinetiky a
tolerance, která zahrnovala pacienty od 3 měsíců do 16 let věku (n = 65) s parciálními záchvaty, byly
podobné těm, pozorovaných u dospělých. Výsledky 12týdenní placebem kontrolované studie u pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a 14denní placebem kontrolované studie u pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, které hodnotily účinnost a
bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a dvou jednoletých otevřených studií
bezpečnosti u 54, resp. 431 pediatrických pacientů od 3 měsíců do 16 let věku s epilepsií ukazují, že
nežádoucí účinky, zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacích, byly pozorovány častěji než ve
studiích s dospělými pacienty s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď
pregabalin v dávce 2,5 mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den
(maximálně 600 mg/den), nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu
parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce mg/kg/den (p=0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 2,5 mg/kg/den
(p=0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.


Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší než
roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den, nebo placebo. Medián
frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,8 pro
pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro
placebo. Pregabalin v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci
parciálních záchvatů oproti placebu (p = 0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání
s placebem ke zlepšení stavu.

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u subjektů s primárními generalizovanými
tonickoklonickými (PGTC) záchvaty dostávalo 219 subjektů (ve věku 5 až 65 let, z toho 66 ve věku až 16 let) buď pregabalin v dávce 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den), pregabalin v dávce mg/kg/den (maximálně 600 mg/den), nebo placebo jako podpůrnou terapii. Procento subjektů s
alespoň 50% snížením míry PGTC záchvatů bylo 41,3 % pro pregabalin v dávce 5 mg/kg/den, 38,9 %
pro pregabalin v dávce 10 mg/kg/den a 41,7 % pro placebo.

Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)
Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně. Na
základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority vůči
lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4-6 týdnů, ve studii se staršími
pacienty trvající 8 týdnů a v dlouhodobé, 6 měsíců trvající studii s dvojitě zaslepenou fází.
Úleva od symptomů GAD byla sledována po 1 týdnu - měřeno podle Hamiltonovy škály úzkosti
(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A).
V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4-8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených
pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A
oproti výchozímu stavu.
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale většina pokračovala v léčbě.
V kontrolovaných klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u 3 600 pacientů (zahrnující
testy zrakové ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině
těchto pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů
dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených
pregabalinem a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u
1,7 % pacientů léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií
léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.
Absorpce
Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k vrcholovým plazmatickým koncentracím
dochází za 1 hodinu po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická
dostupnost pregabalinu je ≥ 90% a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav
dosažen za 24-48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází
k poklesu Cmax přibližně o 25-30 % a prodloužení tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s
jídlem však nemá žádný klinicky významný efekt na rozsah jeho biologické dostupnosti.
Distribuce
V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší,
potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin přechází placentou u potkanů a je přítomen v mléce

laktujících potkanů. U člověka činí distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně 0,l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Pregabalin podléhá u lidí pouze zanedbatelnému metabolismu. Po podání dávky radioaktivně
značeného pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči představoval nezměněný
pregabalin. N-methylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči,
tvořil 0,9 % podané dávky. V předklinických studiích pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal
racemizaci na R-enantiomer.
Eliminace
Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék.
Průměrný eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální clearance
pregabalinu jsou přímo úměrné clearanci kreatininu (viz bod 5.2 Porucha funkce ledvin).
Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů léčených hemodialýzou je nezbytná
(viz bod 4.2, tabulka 1).
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita
farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20 %). Farmakokinetika při
opakovaném podávání dávek je předpověditelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé dávky.
Proto není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu.
Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace
pregabalinu.
Porucha funkce ledvin
Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován z
plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily
přibližně o 50 %). Protože hlavní metabolickou cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je
nezbytné snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná
dávka (viz bod 4.2, tabulka 1).
Porucha funkce jater
Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater.
Protože pregabalin se nijak významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí,
porucha funkce jater proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.
Pediatrická populace
Ve studii farmakokinetiky a tolerance byla hodnocena farmakokinetika pregabalinu u pediatrických
pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až 16 let) v dávkách
2,5; 5; 10 a 15 mg/kg/den.
Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno, obecně, byl čas k dosažení
vrcholové plasmatické koncentrace podobný ve všech věkových skupinách a byl dosažen 0,5 až hodiny po podání dávky.
Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v každé věkové skupině zvyšovaly lineárně s rostoucí dávkou.
Hodnota AUC byla o 30 % nižší u pediatrických pacientů s váhou do 30 kg v důsledku zvýšené
hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila 43 %, v porovnání
s pacienty vážícími ≥30 kg.
Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru kolem 3 až 4 hodin u pediatrických pacientů
do 6 let věku, a 4 až 6 hodin u 7letých a starších.
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že clearance kreatininu je významnou proměnnou
perorální clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou proměnnou zdánlivého distribučního

objemu při perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly podobné u pediatrických a dospělých
pacientů,
Farmakokinetika pregabalinu u pacientů mladších 3 měsíců nebyla studována (viz. body 4.2, 4.8 a
5.1).
Starší pacienti
S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho
perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím věkem.
Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.2,
tabulka 1).
Kojící matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla
hodnocena u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo
nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka s
průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě. Odhadovaná
dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka ml/kg/den) žen dostávajících 300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla 0,31 mg/kg/den,
resp. 0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na
základě množství v mg/kg.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky
odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům
a opicím byly pozorovány účinky na CNS, zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při
dlouhodobé expozici pregabalinem na hladinách 5x vyšších než jsou průměrné hladiny u lidí při
podávání maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je
často možné vidět u starších potkanů albínů.
Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů a králíků. Pregabalin přivodil fetální toxicitu u potkanů a
králíků při jejich vystavení dávkám prokazatelně vyšším než je expozice u lidí. Ve studiích prenatální
a postnatální toxicity, způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených
dávkám 2x vyšším než je maximální doporučená expozice u lidí.
Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na
fertilitu samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií
byly reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických, nebo
souvisely se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto
jsou tyto účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.
Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu.
Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory
při expozici až 24x vyšší než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické
dávce 600 mg za den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při expozicích
obdobných průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence
hemangiosarkomu. Non-genotoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u
myší zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny
trombocytů se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo
člověka nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku pro člověka.
U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat.
Mláďata potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické
známky hyperaktivity CNS a bruxismus a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání na váze).
Účinky na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u lidí. U

mláďat potkanů byla pozorována 1-2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro
člověka snížená akustická úleková odpověď. Devět týdnů po expozici nebyl tento účinek dále
pozorován.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Mannitol
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Mastek

Obal tobolky:
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Žlutý oxid železitý (E172)

Pregabalin Teva 75 mg:
Červený oxid železitý (E172)

Potiskový inkoust:
Šelak
Propylenglykol
Černý oxid železitý (E172)
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 3 měsíce

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Pregabalin Teva 75 mg tvrdé tobolky jsou baleny v PVC-Al blistrech nebo jednodávkových blistrech
po 14, 14x1, 50x1, 56, 56x1, 60, 70, 90, 100, 100x1 nebo 120 tobolkách.
Navíc jsou Pregabalin Teva 75 mg tvrdé tobolky baleny v HDPE lahvičkách s PP uzávěrem
obsahujících 200 tvrdých tobolek.

Pregabalin Teva 150 mg tvrdé tobolky jsou baleny v PVC-Al blistrech nebo jednodávkových blistrech
po 14, 14x1, 50x1, 56, 56x1, 60, 90, 100, 100x1, 120, 168, 168x1 nebo 200x1 tobolkách.
Navíc jsou Pregabalin Teva 150 mg tvrdé tobolky baleny v HDPE lahvičkách s PP uzávěrem
obsahujících 200 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Pregabalin Teva 75 mg: 21/353/15-C
Pregabalin Teva 150 mg: 21/354/15-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.7. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 4.


10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 1.