Praxbind

Farmakoterapeutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, antidota, ATCkód: V03ABMechanismusúčinku
Idarucizumab je specifická látka kreverziúčinku dabigatranu. Je to fragment humanizované
monoklonální protilátky vazby je přibližně 300násobněvyšší než vazebná afinita dabigatranu na trombin. Komplex
idarucizumab-dabigatran se vyznačuje rychlou asociací aextrémně pomalou disociací, proto je
velmi stabilní. Idarucizumab se silně aspecificky váže na dabigatran ajeho metabolity
aneutralizuje jejich antikoagulační účinek.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamika idarucizumabu po podání dabigatran-etexilátu byla hodnocena u141subjektů ve
studiích fázeI,vjejichž rámci byly hlášeny údajepro reprezentativní podskupinu 6zdravých subjektů
vevěku 45až 64let, kterým byla podána dávka 5g formou intravenózní infuze. Medián vrcholové
expozice dabigatranu uhodnocených zdravých subjektů byl vrozmezí podávání 150mg dabigatran-
etexilátu dvakrát denně pacientům.
Účinek idarucizumabu na expozici aantikoagulační působení dabigatranu
Okamžitě po podání idarucizumabu se plazmatická koncentrace nevázaného dabigatranu snížila ovíce
než 99%, čímž bylo dosaženo hladiny bez antikoagulační aktivity.
Většina pacientů vykázala reverzi koncentrace dabigatranu vplazmě přetrvávající až 12hodin
asouběžné zvýšení hodnot koagulačních časů; možnou příčinou je redistribuce dabigatranu zperiferie.
Došlo ktomu během 1–24hodin po podání idarucizumabu, ato zejména včasových bodech
≥12hodin.
Obrázek1–Hladina nevázaného dabigatranu vplazmě ureprezentativní skupiny zdravých subjektů
Dabigatran prodlužuje dobu srážení ukazatelů koagulace, jako je např. dTT, TT, aPTT aECT, což
dává přibližnou představu ointenzitě antikoagulace. Hodnota vnormálním rozmezí po podání
idarucizumabu udává, že pacient již není antikoagulován. Hodnota nad normálním rozmezímmůže
značit zbytkový aktivní dabigatran nebo jiné klinické stavy, např. přítomnost jiných léčivých látek
nebo transfuzní koagulopatii. Tyto testy byly použity kvyhodnocení antikoagulačního účinku
dabigatranu. Úplná atrvalá reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem byla
zjištěna okamžitě po infuzi idarucizumabu apřetrvala po celou dobu sledování, tedy nejméně 24h.
Obrázek2–Reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem stanovenápodle dTT
ureprezentativní skupiny zdravých subjektů Obrázek3–Reverze prodloužení doby srážení indukovaného dabigatranem stanovenápodle ECT
ureprezentativní skupiny zdravých subjektů Parametry generovánítrombinu
Dabigatran výrazně ovlivňuje parametry endogenního potenciálutrombinuidarucizumabem normalizovala jak poměr „lag time generovánítrombinu“ detekovatelnémugenerovánítrombinuvůči výchozím hodnotám při stanovení za 0,5až 12hodin po ukončení infuze idarucizumabu.
Samotný idarucizumab nevykazoval žádný prokoagulační účinek měřený jako ETP. To naznačuje,že
idarucizumab nemá žádný protrombotický účinek.
Opakované podání dabigatran-etexilátu
Opakované podání dabigatran-etexilátu 24hodin po infuzi idarucizumabu vedlo kočekávanému
antikoagulačnímu účinku.
Předklinická farmakodynamika
Byl proveden model traumatu uprasat při použití tupého poranění jater po podání dabigatranu, kterým
bylo dosaženo supraterapeutické koncentrace přibližně 10násobněpřesahující hladinyvlidské plazmě.
Idarucizumab účinně arychle zvrátil život ohrožující krvácení do 15minutpo podání injekce. Při
dávkáchidarucizumabu přibližně 2,5a 5gpřežila všechna prasata. Bez idarucizumabu byla mortalita
uantikoagulované skupiny 100%.
Klinická účinnost abezpečnost
Kezhodnocení bezpečnosti, účinnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky afarmakodynamiky
idarucizumabu při podání samostatně nebo po podání dabigatran-etexilátu byly provedeny tři
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fázeIu283subjektů idarucizumabempopulačními parametry zahrnujícímivěk, tělesnou hmotnost, rasu, pohlaví aporuchu funkce ledvin.
Dávky idarucizumabu byly vtěchto studiích vrozmezí od 20mg do 8g adélka infuze vrozmezí od
5minut do 1hodiny.
Reprezentativní hodnoty farmakokinetických afarmakodynamických parametrů byly stanoveny podle
zdravých subjektůve věku 45-64let, kteří dostali 5g idarucizumabu Byla provedena jednaprospektivní, otevřená, nerandomizovaná, nekontrolovaná studie
nebo nekontrolovanému krvácení, které souviselosdabigatranem neodkladný chirurgický nebo urgentní výkonmaximální procentuální reverzeantikoagulačního účinku dabigatranu během 4hodin od podání
idarucizumabu na základě dTT nebo ECT stanovených centrální laboratoří. Klíčovým sekundárním
cílovým parametrembyloobnovení hemostázy.
Studie RE-VERSEAD zahrnovala údaje od 503pacientů: 301pacientů se závažnýmkrvácením
Přibližně polovina pacientů vkaždé skupině byla mužského pohlaví. Medián věku byl 78let amedián
clearance kreatininu 61,5% pacientů ve skupiněA a62,4% pacientůve skupiněB.
Reverze byla hodnotitelná pouze upacientů sprodlouženou dobou srážlivosti před léčbou
idarucizumabem.Uvětšiny pacientů veskupiněAiB bylo dosaženo úplné reverzeantikoagulačního
účinku dabigatranu 4hodin po podání 5g idarucizumabu. Projevy reverzeúčinku byly patrné okamžitě po podání.
Obrázek4–Reverzeprodloužení doby srážení způsobenéhodabigatranem stanovenápodle dTT
upacientů ve studii RE-VERSEADBaselineBetween10-30 min1 h2 h4 h12 h24 h
dT
T
[s]
vials
T 10th/90th percentilesIndividual data with median
and 25th/75th percentiles5th/95th percentiles
Upper limit normal
dT
T
[s]
Výchozí
stav
Mezi
jednotlivými
injekčními
lahvičkami
10-30min1h2h4h12h24h
Čas po podání idarucizumabu
Individuální údaje smediánem a25./75.percentilem
Horní hranice normálu
10./90.percentil
5./95.percentil
Obrázek5–Reverze prodloužení doby srážení způsobenéhodabigatranem stanovená podleECT
upacientů ve studii RE-VERSEADBaselineBetween10-30 min1 h2 h4 h12 h24 h
EC
T
[s]
vials
T 10th/90th percentilesIndividual data with median
and 25th/75th percentiles5th/95th percentiles
Upper limit normal
EC
T
[s]
Výchozí
stavMezi jednotlivými
injekčními
lahvičkami
10-30min1h2h4h12h24h
Čas po podání idarucizumabu
Individuální údaje smediánem a25./75.percentilem
Horní hranice normálu
10./90.percentil
5./95.percentil
Obrázek6–Reverze prodloužení doby srážení způsobenéhodabigatranem stanovená podleaPTT
upacientů ve studii RE-VERSEAD anormální hemostázu vykazovalo 93,4% pacientů, ukterých bylo třeba provést urgentnívýkon.
Zcelkového počtu 503pacientů jich 101zemřelo; všechna úmrtí souvisela buď skomplikacemi
prvotní příhodynebo komorbiditami. Trombotické příhody byly hlášeny u34pacientů34pacientů nebyla vokamžiku příhody podávána antitrombotická terapielze trombotickou příhodu přiřadit základnímu onemocnění pacienta. Byly hlášeny mírné příznaky
potenciální hypersenzitivity Nebylo možné stanovit kauzální vztah sidarucizumabem.
Time post Idarucizumab
BaselineBetween10-30 min1 h2 h4 h12 h24 h
aP
TT
[s
]
vials
T 10th/90th percentilesIndividual data with median
and 25th/75th percentiles5th/95th percentiles
Upper limit normal5./95.percentil
10./90.percentilIndividuální údaje smediánem a25./75.percentilem
Čas po podání idarucizumabu
Horní hranice normálu
Výchozí
stavMezi jednotlivými
injekčními
lahvičkami
10-30min1h2h4h12h24h
aP
TT
[s
]
Pediatrická populace
Do otevřeného hodnocení bezpečnosti po intravenózním podání jednorázovédávky idarucizumabubyl
zařazen jeden pediatrickýpacient. Dotohotohodnocení byli zařazeni pediatričtí pacienti zklinických
hodnocení dabigatran-etexilátupři léčběasekundární prevenci žilní tromboembolie být pacienti do hodnocenízařazeni, nezbytnou podmínkouunich bylanutnostrychléreverze
antikoagulačního účinku dabigatranu. Pacient vrámci sekundární prevence VTE kvůli přítomnosti klinického rizikovéhofaktoru. Krvácivá příhoda
vyžadovalachirurgickou intervenci aadekvátní hemostázu. Léčba 5g idarucizumabuměla za
následek rychlou aúplnou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu. Farmakokinetika
idarucizumabuajejí účinky na farmakodynamiku byly shodné súdaji získanými udospělých.
Imunogenita
Vzorky séra 283subjektů vklinickýchstudiíchfázeI a501pacientů byly před léčbou apo ní testovány na protilátky proti idarucizumabu.Preexistující
protilátky sezkříženou reaktivitou naidarucizumab byly zjištěny upřibližně 12% ve fáziI au3,8% účinek idarucizumabu; nebyly pozorovány ani hypersenzitivní reakce.
U4% protilátky proti idarucizumabu snízkými titry vyplývající zléčby, což naznačuje nízký imunogenní
potenciál idarucizumabu. Upodskupiny 6subjektů ve fáziI byl idarucizumab podán podruhé dva
měsíce po prvním podání.Utěchto subjektů nebyly před druhým podáním detekovány žádné
protilátky proti idarucizumabu. Ujednoho subjektu byly po druhém podání detekovány protilátky
proti idarucizumabu vyplývající zléčby.Devítipacientůmbyl idarucizumab podán opakovaně. Všem
9pacientům byl idarucizumab znovu podán během 6dnů po první dávce idarucizumabu. Žádný
zpacientů, jimž byl idarucizumab podán opakovaně, neměl pozitivní test na protilátky proti
idarucizumabu.