Posaconazole msn

Následující informace byly odvozeny z údajů získaných u posakonazolu v perorální suspenzi nebo
dřívější tabletové lékové formě. Všechny lékové interakce posakonazolu v perorální suspenzi, kromě
interakcí, které mají vliv na absorpci posakonazolu (ovlivněním pH v žaludku a žaludeční motility), se
považují za relevantní rovněž pro posakonazol koncentrát pro infuzní roztok.

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-
glykoprotein (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin,
erythromycin, atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika, atd.) těchto
eliminačních cest mohou zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu
pod křivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud
přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.

Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.

Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází k
rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně x 10 dnů)
snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg denně 1. den, 200 mg dvakrát
denně den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek
posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není znám.

Fenytoin
Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem,
fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.


Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)
Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo
chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de
pointes (viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotaminu
a dihydroergotaminu), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových
alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin a
atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin), jsou substráty CYP3A4. Současné podávání
azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími
účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může
vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy
včetně vinkristinu proto podávejte azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není
možnost alternativní antimykotické léčby.

Rifabutin
Po perorálním podání zvyšoval posakonazol Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %.
Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko (viz také informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny
posakonazolu). Pokud se tyto léčivé přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování
krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).

Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo
u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5)
zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2mg jednorázová dávka). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů
není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, kdykoliv je to možné,
vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu
v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální
koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení
terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na
paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální

koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak
byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má
u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se
věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům
biopsie tkání.

Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu zvyšuje posakonazol v perorální
suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžaduje snížení dávky
cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů,
kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny
současné dávky). Plazmatické hladiny cyklosporinu následně mají být během současného podávání
obou přípravků a i po skončení léčby posakonazolem pečlivě monitorovány a dávka cyklosporinu má
být upravena podle potřeby.

Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednotlivé dávce)
o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat
hladiny takrolimu v krvi během současného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteáz
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní
vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26)
zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg
dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo
u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení
Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem
v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během
současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů
toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou
denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podanému midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.
V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému
(rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jedné dávce);
podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného
midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jedné
perorální dávce) 2,2 násobně, respektive 4,5 násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální
suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného konečného poločasu midazolamu
z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.

Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku posakonazolu v případě, že je
podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (např.
midazolamem, triazolamem, alprazolamem) (viz bod 4.4).


Blokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin,
nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.

Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.

All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin
Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v
případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a
během následujících dní po léčbě.

Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6 násobek resp. 1,9 násobek a AUC na 1,9 násobek
resp. 2,4 násobek (viz body 4.3 a 4.4).
Viz SmPC venetoklaxu.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.