Posaconazole accord

Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. V
současnosti dostupná data jsou uvedena v bodech 5.1 a 5.2, ale žádné doporučení pro dávkování
nelze stanovit.
Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Posaconazole Accord ve formě enterosolventních tablet lze užívat bez ohledu na jídlo bod 5.2rozlamovat.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s námelovými alkaloidy Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,
halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto
léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc a vzácně k výskytu torsades de pointes

Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem

Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů
s chronickou lymfocytární leukémií

4.3 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními
azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní
azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.

Jaterní toxicita

Během léčby posakonazolem byly hlášeny změny jaterních funkcí ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidyZvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých
případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní
reakce s fatálními následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem
k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto
pacientů vyšší
Sledování jaterních funkcí

Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.
Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí
být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má
zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být
zváženo přerušení léčby posakonazolem.

Prodloužení QTc

Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých se ví, že prodlužují
QTc interval s proarytmogenními stavy, jako jsou:
- Kongenitální nebo získané prodloužení QTc
- Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
- Sinusová bradykardie
- Existující symptomatické arytmie
- Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3Poruchy minerálové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být
sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.

Lékové interakce

Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými
léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4
Midazolam a další benzodiazepiny

Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání
posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 triazolamem, alprazolamemdávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4
Toxicita vinkristinu

Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně křečí, periferní neuropatie, syndromu
nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně
posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tehdy,
když není možná alternativní antimykotická léčba
Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem
CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu
venetoklaxu.

Rifamycinová antibiotika fenobarbital, primidon
V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání
posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko
Plazmatická expozice

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet jsou obvykle vyšší
než po podání posakonazolu ve formě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu
po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat bod 5.2
Gastrointestinální dysfunkce

K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou
gastrointestinální dysfunkcí průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází
k propuknutí mykotických infekcí.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě je „bez sodíku“.

4.4 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol

Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci p-glykoprotein erythromycin, atd.eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin
Rifabutin užívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.

Efavirenz
Efavirenz Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.

Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnůposakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám.

Fenytoin
Fenytoin Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory fenobarbitalem, primidonem
Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy,
žádná úprava dávkyposakonazolu v tabletách není potřeba.

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky

Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí
bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu
v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může
být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem
k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na
plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo
chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de
pointes
Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a dihydroergotaminalkaloidů je kontraindikováno
Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 a atorvastatinPosakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy
Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími
účinky vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy
včetně vinkristinu proto podávejte azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není
možnost alternativní antimykotické léčby.

Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolupřípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování krevního obrazu a nežádoucích účinků
spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu
Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému zvýšení Cmax a AUC sirolimu není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné,
vyhnout. Pokud je společné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu
v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi častý monitoring minimální
koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení
terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na
paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální
koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak
byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má
u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se
věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům, a i výsledkům
biopsie tkání.

Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšuje posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžaduje snížení
dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být
u pacientů, kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena čtvrtiny současné dávkypodávání obou přípravků, a i po skončení léčby posakonazolem pečlivě monitorovány a dávka
cyklosporinu má být upravena podle potřeby.

Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi dvakrát denněu zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě
atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin
bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování
nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty
CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi denně po dobu 10 dníV jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo
k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního
midazolamu podávání posakonazolu v perorální suspenzi konečného poločasu midazolamu z přibližně 3–4 hodin na 8–10 hodin během současného
podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku posakonazolu v případě, že je
podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 triazolam, alprazolam
Blokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 nisoldipinBěhem současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.

Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.

All-trans-retinová kyselina Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici
tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě být sledovány a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během
léčby posakonazolem a během následujících dní po léčbě.

Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky
300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po dobu
dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek Viz SmPC venetoklaxu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.