Posaconazole accord

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, Triazol a deriváty
tetrazolu , ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku

Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14-demetylázu krok v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
13

Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus
species C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalispedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologická data naznačují,
že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; těchto dat však není tolik,
aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.

Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace pro Mucorales spp Exophiala dermatiditis
Rezistence

Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty Epidemiologické hraniční hodnoty získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
- Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
- Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
- Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
- Aspergillus niger: 0,5 mg/l
- Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečná data ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé - Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese přídavný
prospěch pro pacienta.

Klinické zkušenosti

Souhrn studie posakonazoluve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena v dvojitě
zaslepené kontrolované studii možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

14
Pacienti byli léčeni posakonazolem podávaným v dávce 300 mg denně léčeni vorikonazolem mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní
V populaci podle léčebného záměru dávku hodnoceného léčivaÚplná analýza souboru populace populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou
invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze
všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n Mortalita u ITT
ve 42. dni 288 44 Mortalita u ITT
v 84. dni 288 81 Mortalita u FAS
ve 42. dni 163 31 Mortalita u FAS
v 84. dni 163 56 * Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru mortality/nepříznivého výsledku 
吀a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úpěch ⠥䌀odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 Celková klinická
odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 * Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití sUpravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru mortality/nepříznivého výsledku
Souhrn interpolační studie posakonazolu v tabletách

Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla
provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém
programu provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje
ze Studie 5615 byly interpolovány na stávající údaje suspenzi.

Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj
předpokládá nebo 2k prevenci nebo léčbě GVHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně
1. den, následně 200 mg jednou denně jednou denně 15

Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech subjektů
Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu před další
dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci 186 subjektů, který se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů zjistila, že % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav
v ustáleném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt hodnoty predikované Cav v ustáleném stavu 1970 ng/ml.

V tabulce 3 se uvádí srovnání expozice v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů.
Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazlu v perorální
suspenzi, nicméně se překrývají.

Tabulka 5. Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách
a perorální suspenzi
Posakonazol v
tabletách
Posakonazol v perorální suspenzi
Profylaxe při
AML a HSCT
Studie Profylaxe při
GVHD
Studie Profylaxe při
neutropenii
Studie Léčba - invazivní
aspergilóza
Studie 300 mg jednou
denně 300 mg dvakrát
denně200 mg třikrát
denně
200 mg třikrát
denně
200 mg čtyřikrát
denně
pak 400 mg
dvakrát denně
Kvartil Rozpětí pCav 
⠀Rozpětí pCav 
⠀Rozpětí pCav 
⠀Rozpětí pCav 
⠀Q1 442 – 1223 22 – 557 90 – 322 55 – Q2 1240 – 1710 557 – 915 322 – 490 290 – Q3 1719 – 2291 915 – 1563 490 – 734 550 – Q4 2304 – 9523 1563 – 3650 734 – 2200 877 – pCav: predikovaná Cav
Cav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu
*20 pacientů dostávalo 200 浧 
Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi

Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla
hodnocena v nesrovnávací studii záchranné terapie pacientů s infekcí refrakterní k amfotericinu B nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s
externí kontrolní skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů.
Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií výšeVětšina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v
posakonazolové skupině Jak ukazuje tabulka 6, úspěšná odpověď konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině.
Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna
srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.

16
Tabulka 6. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní
aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověďÚspěch dle druhu 
Aspergillus spp.







A. fumigatus 12/29 A. flavus 10/19 A. terreus 4/14 A. niger 3/5 Zahrnuje další méně běžné druhy nebo neznámé druhy

Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce
rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/Mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených
dávkách 800 mg/den po dobu 268 dní chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený
druhy rodu Madurella.

Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno známek a příznaků přítomných při zahájení terapierozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní
Profylaxe invazivních mykotických infekcí Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s
vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi alogenních HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci
potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického
procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných
IMI během léčebného období dníGVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající
posakonazol v perorální suspenzi denněléčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myelogenní leukemii nebo myelodysplastický
syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v
průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího
expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.
17

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější akutní infekcí. V tabulce 5 a 6 jsou
shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší
u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.

Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.
Studie Posakonazol perorální
suspenze
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 7/304 1899d 14/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve
Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky léčivého
přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální supenzi Kontrolní skupinaa
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 2/304 316e 3/291 Pevně stanovené obdobíc
1899d 4/304 316 d 7/301 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve
Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky léčebného
přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

V rámci Studie 1899 byla mortalita byla pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí
V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS 18

Pediatrická populace

Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti.

Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně jednou denně
Šestnáct pacientů ve věku 8–17 let bylo v rámci studie léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v
dávce 800 mg/denně pro invazivní mykotickou infekci. Na základě dostupných údajů získaných u z těchto pediatrických pacientů se zdá být bezpečnostní profil srovnatelný s pacienty ve věku ≥ 18 let.

Dále bylo léčeno dvanáct pacientů ve věku 13–17 let posakonazolem v perorální suspenzi v dávce
600 mg denně v rámci profylaxe IMI < 18 let se zdá být srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Na základě
farmakokinetických dat u 10 z těchto pediatrických pacientů lze konstatovat, že farmakokinetický
profil je srovnatelný s pacienty ve věku ≥ 18 let.
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.
Hodnocení elektrokardiogramů Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi s vysokým obsahem tukuvždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc