Plegridy pro intramuskulární podání

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva; imunostimulancia; interferony ATC
kód: L03AB
Peginterferon beta-1a je interferon beta-1a konjugovaný s jednou lineární 20000 Da molekulou methoxy
polysubstituce 1 mol polymeru/mol bílkoviny. Průměrná molekulová hmotnost je kolem 44 kDa, ze kterých
proteinová část činí přibližně 23 kDa.

Mechanismus účinku

Úplný mechanismus účinku peginterferonu beta-1a u roztroušené sklerózy beta-1a se váže k interferonovému receptoru typu I na povrchu buněk a vyvolává kaskádu intracelulárních
reakcí vedoucích k regulaci interferon-responsivní exprese genů. Biologický účinek, který může být pomocí
peginterferonu beta-1a zprostředkován, zahrnuje zvýšenou produkci protizánětlivých cytokinů IL-10, IL-27aktivovaných T buněk přes hematoencefalickou bariéru; uplatňovat se však mohou i další mechanismy.
Vzhledem k tomu, že patofyziologie RS není plně objasněna, není známo, zda je mechanismus účinku
peginterferonu beta-1a u RS zprostředkován stejnou cestou
Farmakodynamické účinky

Peginterferon beta-1a je interferon beta-1a konjugovaný k jedné lineární 20 kDa methoxy
poly
Interferony tvoří skupinu přirozeně se vyskytujících bílkovin, jejichž tvorba je indukována buňkami jako
odpověď na biologické a chemické podněty, a které zprostředkovávají nespočet buněčných odpovědí, které
se řadí mezi antivirové, antiproliferativní a imunomodulační. Farmakologické vlastnosti peginterferonu beta-
1a jsou obdobné jako u interferonem beta-1a, a má se za to, že jsou zprostředkovány proteinovou částí
molekuly.

Farmakodynamické odpovědi byly hodnoceny měřením indukce interferon-responzivních genů, včetně těch,
které kódují 2′,5′-oligoadenylát syntetázu chemokinů a cytokinů, stejně jako neopterin indukovatelného enzymu, GTP-cyklohydroláza I. Genová indukce u zdravých lidí byla u peginterferonu
beta-1a rozsáhlejší ve smyslu nejvyšší hladiny a expozice u nepegylovaného interferonu beta-1a U peginterferonu beta-1a byla tato odpověď stabilní a dlouhodobá, s elevacemi detekovanými až po dobu
15 dní v porovnání se 4 dny u nepegylovaného interferonu beta-1a. Zvýšené koncentrace neopterinu byly
pozorovány jak u zdravých lidí, tak u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených peginterferonem beta-1a,
se stabilní a prolongovanou elevací po dobu 10 dní, oproti 5 dnům pozorovaným u nepegylovaného
interferonu beta-1a. Po dvoutýdenním dávkovacím intervalu se koncentrace neopterinu vrací na výchozí
hodnotu.

Klinická účinnost a bezpečnost při subkutánním způsobu podání

Účinnost a bezpečnost peginterferonu beta-1a byla posuzována na základě údajů z prvního, placebem
kontrolovaného roku 2leté randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie u pacientů s relabující-remitující
roztroušenou sklerózou pacientům podáván peginterferon beta-1a v dávce 125 mikrogramů subkutánně každé 2
Primárním cílovým parametrem byla roční míra relapsů a demografie pacientů jsou uvedeny v tabulce 3.

Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií klinické účinnosti/bezpečnosti, ve kterých by byl přímo srovnáván
pegylovaný interferon beta-1a s nepegylovaným, ani údaje o pacientech, u kterých došlo k převedení léčby
z nepegylovaného na pegylovaný interferon či obráceně.

Tabulka 3: Uspořádání studie
Uspořádání studie
Anamnéza onemocněnískóre ≤SledováníPopulace ve studii㐷38 % nejméně 1 Gd+ léze při výchozím hodnocení
92 % ≥ 9 T2 lézí při výchozím hodnocení
16 % EDSS ≥ 17 % dříve léčeno 
Základní charakteristiky
Průměrný věk Průměrné/medián trvání nemoci Průměrné EDSS skóre při výchozím hodnocení剒䴀EDSS: expanded disability status scale Gd+: gadolinium-enhancující

Pegintergefon beta-1a podávaný každé 2 týdny významně snížil roční míru relapsů srovnání s placebem pozorováno v podskupinách definovaných demografickými parametry a základními charakteristikami
onemocnění. Peginterferon beta-1a rovněž významně snížil riziko relapsu o 39 % progrese postižení potvrzené ve 12 týdnech o 38 % o 86 % Léčebný účinek byl pozorován již po 6 měsících, přičemž u peginterferonu beta-1a 125 mikrogramů
podávaného každé 2 týdny bylo zjištěno 61% snížení ve srovnání s placebem. Jak u výsledků týkajících se relapsů, tak MRI, prokázal v prvním roce léčby
peginterferon beta-1a 125 mikrogramů podávaný každé 2 týdny numericky větší léčebný účinek než
peginterferon beta-1a podávaný v 4týdenním dávkovacím režimu.

Výsledky po 2 letech potvrdily, že účinnost přetrvávala i po prvním, placebem kontrolovaném roce studie.
V post-hoc analýze 2letých dat vykazovali pacienti, kterým byl peginterferon beta-1a podáván každé
týdny, statisticky významné snížení ve srovnání s pacienty, kterým byl peginterferon beta-1a podáván
každé 4 týdny, pro ARR přetrvávající po dobu 24 týdnů udržena dlouhodobá účinnost peginterferonu beta-1a až 4 roky, což prokazují klinické a MRI parametry
hodnotící aktivitu onemocnění RS. Z celkového počtu 1 468 pacientů pokračovalo v léčbě peginterferonem
beta-1a 658 pacientů po dobu nejméně 4 let.

Výsledky této studie jsou prezentovány v tabulce 4.

Tabulka 4: Klinické a MRI výsledky
Placebo 
 
 
Peginterferon betaⴀ
㄀každé 2 WêGQ\
3HJLQWHUIHURQ1a 125 mikrogramů
každé 4 WêGQ\
Klinické závěry
Q 500 512 5RþQt95% CI
Hodnota〬p=0,〬㜲 
〬㔶p=0,Procento pacientů s䡒 
Hodnota P 
〬㐷p=0,〬㜴 
〬㔷p=0,Podíl pacientů sprogresí postižení*
0,105 0,
0,HR
95% CI
Hodnota〬㐰p=0,〬㘲 
〬㐰p=0,Podíl pacientů sprogresí postižení *
0,084 0,
0,
HR
95% CI
Hodnotap=0,〬㘷 
p=0,MRI závěryn 
Průměrný [medián] počet nových nebo
nově se zvětšujících T2 hyperintenzních
lézí  – 1484,1 [1,0] 
9,2 [3,0] 
Podíl průměrného počtu lézí CIHodnotap≤0,0,72 p=0, Placebo


Peginterferon betaⴀ
㄀každé 2 WêGQ\
3HJLQWHUIHURQ1a 125 mikrogramů
každé 4 WêGQ\
3U
$P
UQêOp]tA – 
 – 
 – 
+RGQRWD P
S
S 
3U
$P
UQêK\SRLQWHQ]QtFK – 
 – 
3,1 >@
 – 
+RGQRWD P
S
0,+5CI: Interval spolehlivosti
* Trvalá progrese invalidity byla definována jako nárůst EDSS o nejméně 1 bod oproti výchozí hodnotě
u EDSS ≥ 1 nebo 1,5bodový nárůst u pacientů s výchozím EDSS 0, přetrvávající po dobu 12/24 týdnů.
^n=
Pacienti, u kterých selhala předchozí léčba RS, nebyli do studie zahrnuti.
Podskupiny pacientů s vyšší aktivitou nemoci byly definovány na základě počtu relapsů a MRI kritérií, jak je
uvedeno níže, s následujícími výsledky pro účinnost:
- U pacientů s ≥ 1 relapsem v předchozím roce a ≥ 9 T2 lézemi nebo ≥ 1 Gd+ lézí míra relapsů v 1 roce 0,39 u placeba, 0,29 u peginterferonu beta-1a podávaného každé 4 týdny a 0,u peginterferonu beta-1a podávaného každé 2 týdny.
Výsledky v této podskupině byly konzistentní s výsledky v celkové populaci.

- U pacientů s ≥ 2 relapsy v předchozím roce a nejméně 1 Gd+ lézí v 1 roce 0,47 u placeba, 0,35 u peginterferonu beta-1a podávaného každé 4 týdny, a 0,u peginterferonu beta-1a podávaného každé 2 týdny.
Výsledky v této podskupině byly numericky konzistentní s výsledky v celkové populaci, ale nebyly
statisticky významné.

Studie bioekvivalence intramuskulárního a subkutánního podání
Otevřená zkřížená studie se 136 zdravými dobrovolníky hodnotila bioekvivalenci jedné dávky
125 mikrogramů přípravku Plegridy podané subkutánní a intramuskulární injekcí.

Byla provedena farmakodynamická markerem aktivity interferonu beta, po podání 125 mikrogramů peginterferonu beta-1a intramuskulárně
a subkutánně.

Časový profil koncentrací neopterinu po jedné dávce 125 mikrogramů peginterferonu beta-1a podané
subkutánně a 125 mikrogramů peginterferonu beta-1a podané intramuskulárně byl podobný. Medián času
dosažení maximálních koncentrací průměr hladin neopterinu se u obou způsobů podání zvýšil z výchozí hodnoty na maximální hodnotu
podobným způsobem. U subkutánního podání došlo ke zvýšení z 8,0 na 22,6 nmol/l a u intramuskulárního
podání z 8,1 na 23,2 nmol/l. Také celková systémová expozice neopterinu u obou způsobů podání podobná.

Jelikož byla prokázána bioekvivalence intramuskulárního a subkutánního podání, předpokládá se, že
intramuskulárně a subkutánně podaný peginterferon beta-1a má podobný profil účinnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Plegridy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy u dětí viz bod 4.2