Sp. zn. sukls62796/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pirfenidone Teva 267 mg potahované tablety
Pirfenidone Teva 801 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 267 mg pirfenidonu.
Jedna tableta obsahuje 801 mg pirfenidonu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Pirfenidone Teva 267 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, přibližně o velikosti 12,9 x 5,9 mm,
s vyraženým 3610 na jedné straně a T na druhé straně.

Pirfenidone Teva 801 mg potahované tablety jsou fialové, oválné, přibližně o velikosti 20,1 x 9,3 mm,
s vyraženým 3611 na jedné straně a T na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pirfenidone Teva určen k léčbě lehké až středně těžké idiopatické plicní fibrózy (IPF) u
dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání


Léčbu přípravkem Pirfenidone Teva má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice
a léčbě idiopatické plicní fibrózy.

Dávkování

Dospělí
Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku 2403 mg
denně následujícím způsobem:
• 1. až 7. den: dávka 267 mg třikrát denně (801 mg denně)
• 8. až 14. den: dávka 534 mg třikrát denně (1602 mg denně)
• 15. den a další dny: dávka 801 mg třikrát denně (2403 mg denně)


Doporučená denní udržovací dávka přípravku Pirfenidone Teva je 801 mg třikrát denně s jídlem, což
činí celkem 2403 mg denně.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).

Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Pirfenidone Teva na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu
zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k
doporučené denní dávce.

Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na
dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání
Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích
účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné
dávku pirfenidonu snížit na 267–534 mg dva až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance
pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát
pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne lehká až středně těžká fotosenzitivní
reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem
a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit na 801 mg
denně (267 mg třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba přípravkem
Pirfenidone Teva na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat
doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování
dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby
přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít
podávat přípravek Pirfenidone Teva a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle
uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alaninu a/nebo aspartát aminotransferáz
(ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu
přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná
žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba postupovat u této skupiny pacientů při
léčbě přípravkem Pirfenidone Teva obezřetně. Léčba přípravkem Pirfenidone Teva se nemá používat u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek
Pirfenidone Teva se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 30-50 ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
<30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem
Pirfenidone Teva léčeni (viz body 4.3 a 5.2).


Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pirfenidone Teva u pediatrické populace v léčbě
onemocnění IPF.

Způsob podání

Přípravek Pirfenidone Teva se používá perorálně. Tobolky se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají
se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nauzey a závratí (viz body 4.8 a 5.2).


4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).
• Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).
• Těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo terminální onemocnění
ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených pirfenidonem byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před
zahájením léčby přípravkem Pirfenidone Teva mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a
bilirubin), přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a
posléze každé 3 měsíce (viz bod 4.8).

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem Pirfenidone Teva ke zvýšení hladiny
aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků nebo
známek polékového poškození jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě
sledovat. Má být zváženo přerušení podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset s jaterní
toxicitou. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování přípravku Pirfenidone Teva má být sníženo nebo
přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít
podávat přípravek Pirfenidone Teva a postupně podle tolerance zvyšovat jeho dávkování až k
doporučené denní dávce.

Polékové poškození jater

Méně často byla zvýšení AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně ojedinělých
fatálních případů (viz bod 4.8).

Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno
klinické zhodnocení u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně
únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN a
současně se vyskytne hyperbilirubinémie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující poškození
jater, má se léčba přípravkem Pirfenidone Teva trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá
znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba
přípravkem Pirfenidone Teva trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.


Porucha funkce jater
U osob se středně těžkou poruchou funkcí jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice
pirfenidonu o 60 %. Přípravek Pirfenidone Teva je třeba užívat obezřetně u pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice
pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud
současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Pirfenidon nebyl studován u
jedinců s těžkou poruchou funkce jater a nesmí být u těchto pacientů ani používán (viz bod 4.3).

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby přípravkem Pirfenidone Teva je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému
slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s
ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné další
léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby
příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce
jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky
může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny v souvislosti s léčbou pirfenidonem Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Pokud se objeví známky a příznaky připomínající tyto reakce, podávání přípravku Pirfenidone Teva
má být okamžitě ukončeno. Pokud se u pacienta při užívání přípravku Pirfenidone Teva vyskytl SJS
nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Pirfenidone Teva znovu zahájena a má být trvale ukončena.

Angioedém/Anafylaxe

Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo
jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním
pirfenidonu během sledování po uvedení na trh. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Proto
pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po podání
přípravku Pirfenidone Teva, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo těžkými
alergickými reakcemi se musí léčit podle standardů péče. Přípravek Pirfenidone Teva se nesmí
používat u pacientů s angioedémem nebo hypersenzitivitou po podání pirfenidonu v anamnéze (viz
bod 4.3).

Závratě

U pacientů užívajících pirfenidon byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují
na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či
koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly závratě, šlo
o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud
se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce
přerušení léčby přípravkem Pirfenidone Teva.

Únava

U pacientů užívajících pirfenidon byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento
léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci
(viz bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti


U pacientů léčených pirfenidonem byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají
sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné
hmotnosti považován za klinicky významný.

Hyponatremie

U pacientů léčených pirfenidonem byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že
příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se
pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících známek a
příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho během
léčby pirfenidonem vyvarovat.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A2

Ve studii fáze 1 vedlo současné podání pirfenidonu a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu
CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke
čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Přípravek Pirfenidone Teva je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod
4.3). Před zahájením léčby přípravkem Pirfenidone Teva je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a
během léčby přípravkem Pirfenidone Teva se mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další
léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP
účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby
pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají
potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání přípravku
Pirfenidone Teva současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní
dávku pirfenidonu je třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u
pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem Pirfenidone Teva k nežádoucím účinkům. V
případě potřeby lze Pirfenidone Teva vysadit (viz bod 4.2 a 4.4).

Současné podání pirfenidonu a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke
zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát
denně nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg třikrát denně).

Přípravek Pirfenidone Teva je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách
250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.

Přípravek Pirfenidone Teva je třeba užívat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými
inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).


Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se
silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu
například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a 2D6 (např.
fluoxetin, paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A
Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na
farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice
pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak
clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem Pirfenidone Teva je třeba se
vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi
kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní
se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky
vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i
dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést k
významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly
podávat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání pirfenidonu u těhotných žen nejsou k dispozici.
U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění
pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace
a snížení životaschopnosti plodu.

Podávání přípravku Pirfenidone Teva v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů do mléka, což
může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti
nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Pirfenidone Teva
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání tohoto přípravku.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje


Přípravek Pirfenidone Teva může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto by pacienti měli být při řízení nebo obsluhování strojů
opatrní, pokud se u nich tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s pirfenidonem o dávce 2403 mg/den
v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nauzea (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 %
oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže (16,1 %
oproti 5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolest hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a
fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Bezpečnost pirfenidonu byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a
pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než
pět let a někteří až po dobu 10 let.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥2 % u 623 pacientů užívajících pirfenidon při
doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3. Nežádoucí
účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány
po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podle
databáze MedDRA
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté AgranulocytózaPoruchy imunitního systému
Méně časté AngioedémNení známo AnafylaxePoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Úbytek hmotnosti; snížená chuť k jídlu
Méně časté HyponatremiePsychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy; závratě
Časté Somnolence; dysgeuzie; letargie
Cévní poruchy
Časté Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe; kašel
Časté Produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Trávicí potíže (dyspepsie); nauzea; průjem; refluxní choroba jícnu;
zvracení; zácpa

Časté Distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině břišní; bolest břicha; bolest v
horní oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida; plynatost
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-
glutamyl transferázy
Méně časté Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením
hladiny ALT a AST1; polékové poškození jater2
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Fotosenzitivní reakce; svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní
vyrážka; makulární vyrážka; svědivá vyrážka
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1; toxická epidermální nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie
Časté Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava
Časté Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté Spálení od slunce

1. Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh
2. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně fatálních
případů (viz body 4.3, 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížená chuť k jídlu
Případy snížené chuti k jídlu z pivotních klinických hodnocení byly snadno zvládnutelné a obecně
nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny s
významným úbytkem tělesné hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během
dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou
dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly
mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování
fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že
pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na
zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a
uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a
interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých
buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií
(PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto
studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii
PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu
nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální
předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí
hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n =
174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem také významně zmenšila pokles procentuální
předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p <
0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících pirfenidon pozorován pokles
procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko
mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích
hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 174)
placebo
(n = 174)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 35 (20 %) 60 (34 %)
Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon v
porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti v
šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 %
pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů
užívajících placebo v PIPF-004.
Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem (n = 171) ve srovnání s placebem (n = 173; p = 0,501)
nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba
pirfenidonem však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě
ve 24. týdnu (p < 0,001), 36. týdnu (p = 0,011) a 48. týdnu (p = 0,005). V 72. týdnu byl pozorován

pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů užívajících
placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC z výchozích
hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 171)
placebo
(n = 173)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 39 (23 %) 46 (27 %)
Pokles menší než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)


Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě
toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti
≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající pirfenidon v
dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR
0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a
%DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech
předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech předpokládané hodnoty
pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne
52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon (n = 278) v porovnání s pacienty na
placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem rovněž signifikantně omezila
pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 13 (p < 0,000001), (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané
hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10% nebo úmrtí u 17% pacientů léčených pirfenidonem v porovnání s
32% pacientů na placebu (tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty od
výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 278)
placebo
(n = 277)
Pokles o ≥ 10% nebo úmrtí 46 (17%) 88 (32%)
Pokles o méně než 10 % 169 (61%) 162 (58%)
Bez poklesu (změna FVC > 0 %) 63 (23%) 27 (10%)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na pirfenidonu v porovnání s pacienty na placebu ve studii PIPF-(p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících pirfenidon vykázalo pokles ≥ 50 m v
šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den

(3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48% (HR 0,52 [95% CI,
0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).
Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den
(srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila
střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem
(-0,09±0,02 1 oproti -0,16±0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním produktem obsahujícím pirfenidon u všech podskupin pediatrické populace ve schválené
indikaci IPF (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání tobolek pirfenidonu s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu účinku
na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým
dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco
hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. Bioekvivalence
byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné 801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami.
Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě AUC měření v porovnání s tobolkami při
podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % - 125,60 %) mírně
přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80%-125%). Vliv
jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky.
Na základě porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje
Cmax pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky pirfenidonu (o %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nevolnost
a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat
přípravek Pirfenidone Teva s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných v
klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je
při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více různými
dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg

do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila hodnota clearance o
přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky
pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané
dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 %) pirfenidonu se
vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v
nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty
se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater.
Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu
v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se
má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být
pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor
enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Pirfenidone Teva je kontraindikován u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou
funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l ve srovnání
s 28,7 (4,99) mg•h/l.

Stupeň poruchy
funkce ledvin

Statistika AUC0-∞ (mg•hr/l)
pirfenidon

5-karboxy-pirfenidon

Normální
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
Lehká
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
Středně těžká
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,3)
96,3 (75,2–123)
Těžká
n=Průměr (SD)
Medián (25.–75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)

AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má používat s opatrností u
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je
použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin
a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví
nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů
a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován návrat do
původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl
pozorován zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních
mikrozomálních enzymů, což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících pirfenidon pozorován. Tyto
nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky
1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií
ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních
hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus
u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu
a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů (mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů
placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě. Samice
potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a častý
výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥1000 mg/kg/den) docházelo u samic
potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic potkanů
ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce a může dojít k jejich nahromadění v
mléce.

Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů a
nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl
pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita
a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E1521)
Mastek (E553b)
267 mg:
Žlutý oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)
801 mg:
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Velikost balení pro 267 mg: 63 a 252 (3 balení po 84) potahovaných tablet.
Velikost balení pro 801 mg: 84 a 252 (3 balení po 84) potahovaných tablet.

PVC/PCTFE/PVC tvarovací folie/Al fólie blistry
Velikost balení pro 267 mg: 63 a 252 potahovaných tablet v blistrech nebo 63x1 a 252x1 potahovaných
tablet v perforovaných jednodávkových blistrech

Velikost balení pro 801 mg: 84 a vícečetné balení obsahující 252 (3 balení po 84) potahovaných tablet
v blistrech nebo 84x1 a vícečetné balení obsahující 252 (3 balení po 84x1) potahovaných tablet v
perforovaných jednodávkových blistrech.


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Pirfenidone Teva 267 mg potahované tablety: 59/083/21-C
Pirfenidone Teva 801 mg potahované tablety: 59/084/21-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.