Pemetrexed waverley

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v
monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie,
neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako
anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další
nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu,
dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří
Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než
% ze 168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a
pemetrexedem a u 163 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou
v monoterapii. V obou léčebných ramenech byla pacientům, u kterých dosud nebyla prováděna
chemoterapie, přidána kyselina listová a vitamin B12.
Frekvence nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1,000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10,000)
a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třídy
orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek*
pemetrexed/cisplatina
(n = 168)
cisplatina
(n = 163)
Všechny
stupně
toxicity (%)
Toxicita stupně
3-4 (%)
Všechny
stupně
Toxicita
stupně 3-(%)

toxicity
(%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Neutrofily/granu
locyty - snížení 56,0 23,2 13,5 3,Leukocyty –
snížení 53,0 14,9 16,6 0,Hemoglobin -
snížení 26,2 4,2 10,4 0,Trombocyty -
snížení 23,2 5,4 8,6 0,Poruchy
metabolismu a
výživy
Časté Dehydratace 6,5 4,2 0,6 0,Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Senzorická neuropatie 10,1 0,0 9,8 0,Časté Porucha chuti 7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Poruchy oka Časté Konjunktivitida 5,4 0,0 0,6 0,Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem 16,7 3,6 8,0 0,Zvracení 56,5 10,7 49,7 4,Stomatitida/
faryngitida 23,2 3,0 6,1 0,Nauzea 82,1 11,9 76,7 5,Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,Zácpa 11,9 0,6 7,4 0,Časté Dyspepsie 5,4 0,6 0,6 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně Velmi časté
Vyrážka 16,1 0,6 4,9 0,Alopecie 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Poruchy ledvin a
močových cest Velmi časté
Zvýšení
kreatininu 10,7 0,6 9,8 1,
Snížení clearance
kreatininu** 16,1 0,6 17,8 1,Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 47,6 10,1 42,3 9,* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity s
výjimkou termínu „snížení clearance kreatininu“
** který je odvozen z termínu „renální/urogenitální, jiné“
*** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998), by případy poruchy chuti a alopecie
měly být hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící
osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.
Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u ≥ 1 % a ≤ 5 % u pacientů
randomizovaných k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka,
febrilní neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.
Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů
randomizovaných k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.
V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než
% z 265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii se
suplementací kyselinou listovou a vitaminem B12 a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k
léčbě docetaxelem v monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně
pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a již byli léčeni
chemoterapií.
Třídy orgánových
systémů Frekvence
Nežádoucí
účinek*
pemetrexed
n = docetaxel
n = Všechny
stupně
toxicity (%)
Toxicita
stupně 3-(%)
Všechny
stupně
toxicity
(%)
Toxicita
stupně 3-(%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Neutrofily/
granulocyty –
snížení
10,9 5,3 45,3 40,Leukocyty –
snížení 12,1 4,2 34,1 27,
Hemoglobin –
snížení 19,2 4,2 22,1 4,Časté Trombocyty – snížení 8,3 1,9 1,1 0,Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem 12,8 0,4 24,3 2,Zvracení 16,2 1,5 12,0 1,Stomatitida/
faryngitida 14,7 1,1 17,4 1,Nauzea 30,9 2,6 16,7 1,Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,Časté Zácpa 5,7 0,0 4,0 0,Poruchy jater a
žlučových cest Časté
SGPT (ALT) –
zvýšení 7,9 1,9 1,4 0,SGOT (AST) –
zvýšení 6,8 1,1 0,7 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka/ deskvamace 14,0 0,0 6,2 0,Časté
Pruritus 6,8 0,4 1,8 0,Alopecie 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 34,0 5,3 35,9 5,Časté Horečka 8,3 0,0 7,6 0,* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.
** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998) by případy alopecie měly být hlášeny
pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící
osoba považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem.
Klinicky relevantní projevy toxicity dle CTC, které byly hlášeny u ≥ 1% a ≤ 5% pacientů
randomizovaných k léčbě pemetrexedem zahrnují: infekci bez neutropenie, febrilní
neutropenii, alergické reakce/hypersenzitivitu, zvýšenou hladinu kreatininu, motorickou
neuropatii, senzorickou neuropatii, erythema multiforme a bolest v břišní oblasti.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů
randomizovaných k léčbě pemetrexedem, jsou: supraventrikulární arytmie.
Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení
integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n = 164) a
studie fáze 3 sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie
(12,8 % oproti 5,3 %) a zvýšení alaninaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tyto rozdíly
byly pravděpodobně dány rozdíly v populaci pacientů, protože do studií fáze 2 byli zařazeni
pacienti dosud neléčení chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené
s již existujícími metastázami do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními
testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně
souvisejících s pemetrexedem, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC,
kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s
NSCLC, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni
pacienti dostali studovanou léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo
metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a pacienti v obou skupinách byli plně
suplementováni kyselinou listovou a vitamínem B12.

Třídy orgánových
systémů Frekvence
Nežádoucí
účinek**
pemetrexed / cisplatina (n
= 839)
gemcitabin / cisplatina (n
= 830)
Toxicita
všech stupňů
(%)
Stupeň 3-toxicity (%)
Toxicita
všech
stupňů (%)
Stupeň 3-toxicity (%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Hemoglobin -
snížení 33,0 * 5,6 * 45,7 * 9,9 *
Neutrofily /
granulocyty -
snížení
29,0 * 15,1 * 38,4 * 26,7 *
Leukocyty -
snížení 17,8 4,8 * 20,6 7,6 *
Trombocyty -
snížení 10,1 * 4,1 * 26,6 * 12,7 *
Poruchy
nervového
systému
Časté
Senzorická
neuropatie 8,5 * 0,0 * 12,4 * 0,6 *
Porucha chuti 8,1 0,0 *** 8,9 0,0 ***
Gastrointestinální
poruchy Velmi časté
Nauzea 56,1 7,2 * 53,4 3,9 *
Zvracení 39,7 6,1 35,5 6,
Anorexie 26,6 2,4 * 24,2 0,7 *
Zácpa 21,0 0,8 19,5 0,Stomatitida /
faryngitida 13,5 0,8 12,4 0,Průjem bez
kolostomie 12,4 1,3 12,8 1,Časté Dyspepsie / pálení žáhy 5,2 0,1 5,9 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Alopecie 11,9 * 0 *** 21,4 * 0,5 ***
Časté Vyrážka / deskvamace 6,6 0,1 8,0 0,Poruchy ledvin a
močových cest Velmi časté
Zvýšení
kreatininu 10,1 * 0,8 6,9 * 0,Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 42,7 6,7 44,9 4,* p-hodnoty <0,05 ve srovnání s kombinací pemetrexed/cisplatina a gemcitabin/cisplatina pomocí
Fisherova exaktního testu.
** Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998).
*** Podle National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) by poruchy chuti a alopecie měly být hlášeny
pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící
osoba považovala příhodu za eventuálně související s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.
Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u ≥ 1 % a ≤5 % pacientů randomizovaných k
léčbě pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT,
infekci, febrilní neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení
clearance kreatininu.
Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u < 1 % pacientů randomizovaných k léčbě
pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmie a
motorickou neuropatii.
Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v
kombinaci s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.
V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně
souvisejících s pemetrexedem, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby
pemetrexedem v monoterapii (JMEN: n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem
(PARAMOUNT: n=539) hlášeny u více než 5 % z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k

léčbě samotným pemetrexedem a 402 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U
všech pacientů byl diagnostikován NSCLC stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí
terapii založenou na platině. Pacienti v obou ramenech studie byli plně suplementováni
kyselinou listovou a vitaminem B12.

Třídy orgánových
systémů Frekvence*
Nežádoucí
účinek**
pemetrexed***
(n = 800)
placebo***
(n = 402)
Všechny
stupně
toxicity (%)
Toxicita
stupně 3-(%)
Všechny
stupně
toxicity
(%)
Toxicita
stupně
3-4 (%)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Hemoglobin - snížení 18,0 4,5 5,2 0,Časté
Leukocyty -
snížení
5,8 1,9 0,7 0,Neutrofily -
snížení
8,4 4,4 0,2 0,Poruchy nervového
systému Časté
Senzorická
neuropatie 7,4 0,6 5,0 0,Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Nauzea 17,3 0,8 4,0 0,Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,Časté
Zvracení 8,4 0,3 1,5 0,Mukozitida/
stomatitida
6,8 0,8 1,7 0,Poruchy jater a
žlučových cest Časté
SGPT (ALT) -
vzestup
6,5 0,1 2,2 0,SGOT (AST) -
vzestup
5,9 0,0 1,7 0,Poruchy kůže a
podkožní tkáně Časté
Vyrážka/deskva
mace
8,1 0,1 3,7 0,Velmi časté Únava 24,1 5,3 10,9 0,Časté Bolest 7,6 0,9 4,5 0,
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém
5,6 0,0 1,5 0,Poruchy ledvin a
močových cest Časté
Renální
poruchy****
7,6 0,9 1,7 0,Zkratky: ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza; AST (SGOT) = aspartátaminotrasferáza; CTCAE =
obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Event);
NCI = National Cancer Institute.
* Definice frekvence nežádoucích účinků: velmi časté - ≥ 10 %; časté - > 5 % a < 10 %. Pro účely této
tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala
příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem
** Viz NCI CTCAE kritéria (verze 3.0; NCI 2003) pro každý stupeň toxicity. Výskyt toxicit uveden podle
CTCAE verze 3.*** V integrované tabulce nežádoucích účinků jsou kombinovány výsledky klinických hodnocení
udržovací léčby pemetrexedem JMEN (n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem
PARAMOUNT (n=539).
**** Souhrnné označení zahrnuje zvýšení kreatininu v séru/krvi, pokles glomerulární filtrace, renální
selhání a renální/urogenitální - jiné.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC) jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u ≥ 1 %
a ≤5 % pacientů randomizovaných k léčbě pemetrexedem zahrnují: febrilní neutropenii,
infekci, snížení počtu trombocytů, průjem, zácpu, alopecii, pruritus/svědění, horečku (bez
neutropenie), onemocnění povrchu oka (včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení, závrať a
motorickou neuropatii.
Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů
randomizovaných k léčbě pemetrexedem, jsou: alergická reakce/hypersenzitivita, erythema
multiforme, supraventrikulární arytmie a plicní embolie.
Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem
(n=800). Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u pacientů, kteří dostali ≤ 6 cyklů udržovací
léčby pemetrexedem (n=519) a srovnán s výskytem u pacientů, kteří dostali > 6 cyklů léčby
pemetrexedem (n=281). S déle trvající expozicí bylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích
účinků (všech stupňů). Významné zvýšení výskytu neutropenie stupně 3/4 potenciálně
související s hodnoceným lékem bylo pozorováno při delší expozici pemetrexedu (≤6 cyklů:
3,3 %, > 6 cyklů: 6,4 %: p=0,046). U jednotlivých stupňů 3/4/5 dalších nežádoucích účinků
nebyly při delší expozici pozorovány statisticky významné rozdíly.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné
kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris,
cerebrovaskulární příhodu a tranzitorní ischemickou ataku, obvykle když byl pemetrexed

podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody
pozorovány, měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly vzácně hlášeny potenciálně závažné případy
hepatitidy.
Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena pancytopenie.
Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy
kolitidy (včetně intestinálního a rektálního krvácení, někdy s fatálním průběhem, intestinální
perforace, nekrózy a zánětu céka).
Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy
intersticiální pneumonitidy s respirační nedostatečností, někdy s fatálním průběhem.
U pacientů léčených pemetrexedem byly méně často hlášeny případy edému.
Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena
ezofagitida/radiační ezofagitida.
V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly často hlášeny sepse, někdy s fatálním
průběhem.
V průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny u pacientů léčených pemetrexedem
následující nežádoucí účinky:
Často byla hlášena hyperpigmentace.
V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky byly méně často hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.4). Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza
s neznámou frekvencí.
U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem
byly méně často hlášeny případy postradiační pneumonitidy (viz bod 4.4).
U pacientů, kteří podstoupili léčbu ozařováním, byly vzácně hlášeny případy kožní reakce v
místě předchozího ozařování (radiation recall) (viz bod 4.4).
Méně často byly hlášeny případy periferní ischémie, které někdy vedly k nekróze končetiny.
Vzácně byly hlášeny případy tvorby puchýřů včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a
toxické epidermální nekrolýzy, které byly v některých případech fatální.
Vzácně byla u pacientů léčených pemetrexedem hlášena hemolytická anémie, vyvolaná
imunitní reakcí.
Vzácně byly hlášeny případy anafylaktického šoku.
Hlášen byl erytematózní edém především dolních končetin, frekvence není známa. S frekvencí
není známo byly hlášeny infekční a neinfekční poruchy dermis, hypodermis a podkožní tkáně
(např. akutní bakteriální dermohypodermitida, pseudocelulitida, dermatitida).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.