Pemetrexed waverley

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed Waverley (pemetrexed) je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka
působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové,
které jsou nezbytné pro replikaci buněk.
Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid
formyltransferázu (GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu
thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk
redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním
systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové
formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy. Polyglutamátové formy se zadržují v
buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na
čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních
tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k
protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím pemetrexed u všech podskupin
pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2 informace o použití u
pediatrických pacientů).

Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s
pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury,
kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení
pemetrexedem a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny
listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na
populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali
hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří
dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry
hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty
v následující tabulce:
Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení pacienti Plně suplementovaní pacienti
Parametr účinnosti
pemetrexed /
cisplatina (n =
226)
cisplatina
(n = 222)
pemetrexed /
cisplatina
(n = 168)
cisplatina
(n = 163)
Medián celkového přežití
(měsíce)
(95 % CI)
12,(10,0-14,4)
9,(7,8-10,7)
13,(11,4-14,9)
10,(8,4-11,9)
Log Rank hodnota p* 0,020 0,Medián doby do progrese
tumoru (měsíce)
(95 % CI)
5,(4,9-6,5)
3,(2,8-4,4)
6,(5,3-7,0)
3,(2,8-4,5)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,
(95 % CI) (3,9-4,9) (2,1-2,9) (4,3-5,6) (2,2-3,1)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Výskyt celkové odpovědi*
(95 % CI)
41,3%
(34,8-48,1)
16,7%
(12,0-22,2)
45,5%
(37,8-53,4)
19,6%
(13,8-26,6)
Fisherova přesná hodnota p* <0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
* hodnota p se týká srovnání mezi rameny
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167)
pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost)
vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály
symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních
funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v
rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených práškem pro
koncentrát pro injekční roztok pemetrexedu v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl
studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury
dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u
pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po
předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených
pemetrexedem (ITT populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených
docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala
pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch
pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z
dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08- 2,26;
p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly
v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze
naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (overall survival OS - celková doba přežití,

progression free survival PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů
s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).
Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
- ITT populace

pemetrexed docetaxel
Doba přežití (měsíce)
• Medián (m)
• 95 % CI pro medián
• HR
• 95 % CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu (HR)
(n = 283)
8,(7,0-9,4)
(n = 288)
7,(6,3-9,2)
0,(0,82-1,20)
0,Doba přežití bez progrese (měsíce)
• Medián
• HR (95 % CI)
(n = 283)
2,(n = 288)
2,0,97 (0,82-1,16)
Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce)
• Medián
• HR (95 % CI)
(n = 283)
2,(n = 288)
2,0,84 (0,71-0,997)
Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)
• Výskyt odpovědi (%) (95 % CI)
• Stabilní onemocnění (%)
(n = 264)
9,1 (5,9-13,2)
45,(n = 274)
8,8 (5,7-12,8)
46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace

NSCLC, léčba v první linii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)
prokázala, že pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat, n =862)
dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v
kombinaci s cisplatinou (ITT n =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95%
CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria

protokolu (Protocol Qualified -PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu
s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese (progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly
podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s
cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr
rizik 1,04; 95% CI 0,94- 1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro
přípravek pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s
cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro
přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky
významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
(95% CI)
Adjustovaný
poměr rizik
(HR)
(95% CI)
Superiorita
hodnota p
pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
(n = 1725)
10,(9,8 – 11,2)
n = 862 10,(9,6 – 10,9)
n = 863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0,Adenokarcinom
(n=847)
12,(10,7 – 13,6)
n = 436 10,(10,2 –11,9)
n = 411 0,(0,71–0,99)
0,Velkobuněčný
(n=153)
10,(8,6 – 14,1)
n = 76 6,(5,5 – 9,0)
n = 77 0,(0,48–0,96)
0,Jiný
(n=252)
8,(6,8 – 10,2)
n = 106 9,(8,1 – 10,6)
n = 146 1,(0,81–1,45)
0,Dlaždicobuněčný
(n=473)
9,(8,4 – 10,2)
n = 244 10,(9,5 – 12,1)
n = 229 1,(1,00–1,51)
0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001).

Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu


V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem a cisplatinou se vyskytlo méně případů, které si vyžádaly
transfuzi (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), tranfuzi erytrocytů (16,1 % versus 27,3 %, p <
0,001) a transfuzi trombocytů (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). U pacientů bylo také v méně
případech nutné podat erytropoetin/darbopoetin (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p = 0,004) a přípravky obsahující železo (4,3% versus 7,0%,
p = 0,021).

NSCLC, udržovací léčba
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem
(JMEN) srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší
možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů
s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným
karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie
dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem,
paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci
pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní
stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie.
Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedu a
3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů a 103 pacientů
(23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS
ve skupině pemetrexedu oproti skupině placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace,
medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0.00001).
Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany
zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla

13,4 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik = 0,(95% CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192).
V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s
ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední
doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba,
poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS)
u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk
(n=481) byla 15,5 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr
rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u
pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95% CI:
0,56-0,88, p=0,002).
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS
a OS výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v
bezpečnostním profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby
přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, užívajících pemetrexed nebo placebo


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby
pemetrexedem plus BSC (n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně
pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického
typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po
cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexed a cisplatina. Z celkového počtu pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů randomizováno na
udržovací léčbu s pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 %
úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci
pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít
výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s
cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v
rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese
onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení
prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly
léčby pemetrexedu a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu
celkem.
Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v
rameni s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená
populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,0,81, p = 0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS
zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby
pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s
pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59, 95% CI = 0,47-0,74).
Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než
placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik =
0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití
provedena, bylo v rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi
ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu
byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého
statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován
v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla
58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od
začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95%
CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali poststudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu
a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové
doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem
(měřeno od randomizace)
Doba přežití bez progrese (PFS) Celková doba přežití (OS)



Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z obou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.