Paxlovid

Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru byla hodnocena uzdravých účastníkůauúčastníků slehkým
až středně závažným onemocněním covid-19.
Ritonavir se podává snirmatrelviremk optimalizaci farmakokinetiky, což vede kvyšším systémovým
koncentracím adelšímu poločasu nirmatrelviru.
Při opakované dávce nirmatrelviru/ritonaviru 75mg/100mg, 250mg/100mg a500mg/100mg
podávané dvakrát denně se zdá, že zvýšení systémové expozice vustáleném stavu je menšínež
úměrné dávce. Opakovanýmpodáváním během 10dnů bylo dosaženo ustáleného stavu 2. den
spřibližně dvojnásobnou akumulací. Systémové expozice vden 5 byly u všech dávek podobné jako
vden 10.
Absorpce
Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300mg/100mg v jednorázové dávce, byly geometrický
průměr nirmatrelviruCmaxaAUCinfvustáleném stavu rovny 2,21μg/ml,resp.23,01μg*h/ml. Medián
doby do Cmax6,1hodin.
Po perorálním podání nirmatrelviru/ritonaviru 300mg/100mg v jednorázové dávce byl geometrický
průměr ritonaviru CmaxaAUCinf0,36μg/ml, resp.3,60μg*h/ml. Medián doby do Cmax3,98hodiny. Aritmetický průměr terminálního eliminačního poločasubyl 6,1hodin.
Vliv jídla na perorální absorpci
Podávání spolu s jídlem s vysokým obsahem tukuzvýšilo expozicinirmatrelviruzvýšení průměrné Cmaxa20% zvýšení průměrné AUClastobsahující 300mg nirmatrelviru Distribuce
Vazba nirmatrelviruna proteiny vlidské plazmě je přibližně 69%.
Vazba ritonaviru na proteiny vlidské plazmě je přibližně 98–99%.
Biotransformace
Studie invitrohodnotící nirmatrelvirbez souběžně podávaného ritonaviru naznačují, že nirmatrelvirje
primárně metabolizován cytochromem P450 však inhibuje metabolismus nirmatrelviru. V plazmě byl jedinou pozorovanou entitou související
slékem nezměněný nirmatrelvir. Méně významné oxidační metabolity byly pozorovány ve stolici
amoči.
Studie in vitrovyužívající lidské jaterní mikrozomy prokázaly, že CYP3A je hlavní izoformou
zapojenou do metabolismu ritonaviru, ikdyž iCYP2D6 přispívá k tvorbě oxidačního metabolituM–Eliminace
Primární cestou eliminace nirmatrelvirupři podávání spolu sritonavirem byla renální exkrece
intaktního léku. Přibližně 49,6% podané dávky 300mg nirmatrelvirubylo nalezeno vmoči a35,3%
ve stolici. Nirmatrelvirbyl převládající entitou související slékem smalým množstvím metabolitů
vznikajících hydrolytickými reakcemi vexkretech. Vplazmě byl jedinou kvantifikovatelnou entitou
související slékem nezměněný nirmatrelvir.
Studie s radioaktivně značeným ritonavirem u lidí prokázaly, že eliminace ritonaviru probíhala
primárně přes hepatobiliární systém; přibližně 86% radioaktivně značené látky se objevilo ve stolici,
přičemž se předpokládá, že část této látky bude neabsorbovaný ritonavir.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk apohlaví
Farmakokinetika nirmatrelviru/ritonaviru vzávislosti na věku apohlaví nebyla hodnocena.
Rasové či etnické skupiny
Systémová expozice ujaponských účastníků byla numericky nižší, ale ne klinicky významně odlišná
ve srovnání súčastníky ze západní populace.
Pacienti sporuchou funkce ledvin
Vporovnání se zdravými kontrolními subjekty bez poruchy funkce ledvin byly CmaxaAUC
nirmatrelviruupacientů slehkou poruchou funkce ledvin o30% a24% vyšší, upacientů se středně
těžkou poruchou funkce ledvin o38% a87% vyšší aupacientů se těžkou poruchou funkce ledvin
o48% a204% vyšší.
Pacienti sporuchou funkce jate
Vporovnání se zdravými kontrolní subjekty bez poruchy funkce jater se farmakokinetika
nirmatrelviruuúčastníků se středně těžkou poruchou funkce jater významně neodlišovala. Upravený
poměr geometrického průměru poruchu funkce jater respektive 101,96% Nirmatrelvir/ritonavir nebyl hodnocen upacientů stěžkouporuchou funkce jater.
Studie interakcí provedené snirmatrelvirem/ritonavirem
CYP3A4 měl hlavní roli voxidativním metabolismu nirmatrelviru, když byl nirmatrelvirtestován
samostatně vlidských jaterních mikrozomech. Ritonavir je inhibitorem CYP3A azvyšuje plazmatické
koncentrace nirmatrelviruajiných léků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A. Navzdory
souběžnému podávání sritonaviremk optimalizaci farmakokinetikyexistuje potenciál pro silné
inhibitory ainduktoryměnitfarmakokinetiku nirmatrelviru.
Nirmatrelvirv klinicky relevantních koncentracích reverzibilně neinhibuje CYP2B6, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 nebo CYP1A2 in vitro.Výsledky studie in vitroprokázaly, že
nirmatrelvirmůže být induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 aCYP2C9. Klinický význam není
znám.Na základě údajů získaných in vitromá nirmatrelvirnízký potenciál inhibovatBCRP, MATE1,
MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1aOCT2. Nirmatrelvirvklinicky relevantních
koncentracíchmá potenciál inhibovat MDR1 aOATP1BVliv na farmakokinetiku nirmatrelviru/ritonaviru byl hodnocen sitrakonazolem akarbamazepinem pro AUCinfaCmaxnirmatrelviru byly44,50%, resp.56,82% po souběžném podání
nirmatrelviru/ritonaviruv dávce300mg/100mg sopakovanými perorálními dávkami karbamazepinu.
Poměry test/reference upraveného geometrického průměrupro AUCtauaCmaxnirmatrelvirubyly
138,82%, resp. 118,57%, když byl nirmatrelvir/ritonavir podáván souběžně sopakovanými dávkami
itrakonazolu vporovnání se samostatně podávaným nirmatrelvirem/ritonavirem.
Vlivnirmatrelviru/ritonaviruna jiné léčivé přípravky byl hodnocen smidazolamemCYP3pro AUCinfaCmaxmidazolamu byly 1430,02%,resp.368,33%, když byl midazolam podáván
souběžně sopakovanými dávkami nirmatrelviru/ritonaviru vporovnání se samostatně podávaným
midazolamem. Poměry test/reference upraveného geometrického průměru pro AUCinfaCmax
dabigatranu byly 194,47%, resp.233,06% po podání dabigatranu sopakovanými dávkami
nirmatrelviru/ritonaviru vporovnání se samostatně podávaným dabigatranem.