Palonosetron fresenius kabi

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu(5HT3).
ATC kód: A04AA05.

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.
Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1 132 pacienty užívajícími středně
emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid ≤mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas 4 hodiny) nebo
dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin), bez dexametazonu.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní
chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazin, byl
porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1.
den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky
dexametazon.

Hlavní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu nauzey
a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0–24 hodin, 24–120 hodin a 0–120 hodin.
Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní chemoterapií jsou
shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u
středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve
vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo
v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších cyklů
chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii
se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.
Palonosetron
250 mikrogramů
(n=189)
Ondansentron
32 miligramů
(n=185)
Delta
% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0–24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]

24–120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]
0–120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0–24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno
24–120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,001
0–120 hodin 63,0 44,9 18,1 0,001
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0–24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno
24–120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno
0–120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-
inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu.
Palonosetron
250 mikrogramů
(n=185)
Dolasetron
100 miligramů
(n=191)
Delta
% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0–24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24–120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0–120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0–24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno
24–120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,018
0–120 hodin 41,8 30,9 10,9 0,027
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0–24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno
24–120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,001
0–120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,014
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-
inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.
Palonosetron
250 mikrogramů
(n=223)
Ondansetron
32 miligramů
(n=221)
Delta
% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % Clb
0–24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]
24–120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]
0–120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0–24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno
24–120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno

0–120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0–24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno
24–120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno
0–120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-
inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích
srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron
schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání akčního
potenciálu.
Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené
randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem bylo
zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,75 nebo 2,mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na dobu trvání
intervalu QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny tepu,
atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace.

Pediatrická populace
Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV):
Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 μg/kg a 10 μg/kg byla
zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů), podstupujících vysoce nebo
středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek nebyla vznesena bezpečnostní
znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí (definovanou jako
žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních 24 hodin po začátku podávání
chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 μg/kg ve srovnání s palonosetronem v
dávce 3 μg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %.
Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů
s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní hlavní studii srovnávající
jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických
pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní
chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 μg/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem 20 μg/kg
(maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková dávka 32 mg) 30 minut
před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech léčebných skupin většina
pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná emetogenní chemoterapie zahrnovala
doxorubicin, cyklofosfamid (<1 500 mg/m2), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a
daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně dexametazonu, byly podávány spolu s chemoterapií u
55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď (ÚO) v akutní fázi
prvního cyklu chemoterapie, definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání
záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na
prokázání non-inferiority intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem.
Kritéria non-inferiority by byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro
rozdíl v hodnotách úplné odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního
ondansetronu byla vyšší než -15 %. Ve skupině palonosetronu 10 μg/kg, 20 μg/kg a ondansetronu byl
podíl pacientů s ÚO0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota
upravená Mantel-Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami ÚO0-24h palonosetronu 20 μg/kg a
ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 μg/kg palonosetronu prokázala non-inferioritu k
ondansetronu.

I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci
chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému
profilu u dospělých (viz bod 4.8).
Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2.

Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV):
Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu
při jednotlivých dávkách 1 μg/kg a 3 μg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů v
následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let (96 pacientů) a 12 až
16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. V žádné z léčebných skupin nebyla vznesena
žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 0–72 hodin po operaci byl po
podání palonosetronu v dávce 1 μg/kg nebo 3 μg/kg podobný (88 % vs. 84 %).
Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná,
randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním
jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron (1 μg/kg, maximálně 0,075 mg) oproti i.v.
ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (ÚO: stav bez zvracení, bez
dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během prvních 24 hodin po operaci,
bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a u 82,7 % pacientů ve skupině s
ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority byla -10 %, hodnota upravená
Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem spolehlivosti pro rozdíl v primárním
cíli, úplné odpovědi (ÚO), byla [-10,5, 1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. V žádné z
léčebných skupin nebyly vzneseny žádné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.