Orfiril

Teratogenita a účinky na vývoj

Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná
alternativa léčby epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud
nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Používání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě včetně jiných antiepileptik je
často spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická
polyterapie včetně valproátu může být spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací
plodu než monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod
5.2).

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95% CI:
8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto
riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko
neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza,
srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie
zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány
případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech
případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů),
které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou
ovlivňovat vidění.
Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou
dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků
není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I
když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí
vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a dětského autismu
(přibližně 5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou
ohroženy zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (přibližně
1,5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k převedení na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.4). Není-li změna léčby možná, musí být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná
vhodná alternativní léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud žena léčená valproátem otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly
zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a
status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.
Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností používat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:
• používat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích
dávek používaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být
vhodnější než jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým
koncentracím (viz bod 4.2).
Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice
v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt
defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může
snížit riziko defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje
však nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací
způsobených expozicí valproátu.

Ženy ve fertilním věku

Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvyšovat
clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší
účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5).

Riziko u novorozenců
• Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační
testy.
• Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
• Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
• Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u
novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru
matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz
bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Orfiril.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát
(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují,
že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.