PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje nivolumabum 10 mg.
Jedna 4ml lahvička obsahuje nivolumabum 40 mg.
Jedna 10ml lahvička obsahuje nivolumabum 100 mg.
Jedna 12ml lahvička obsahuje nivolumabum 120 mg.
Jedna 24ml lahvička obsahuje nivolumabum 240 mg.

Nivolumab je produkován v buňkách vaječníků čínských křečíků rekombinantní DNA technologií.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,1 mmol sodíku
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirá až opalizující, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat několik světlých částic.
Roztok má přibližně pH 6,0 a osmolalitu přibližně 340 mosm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Melanom

Přípravek OPDIVO je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem k léčbě
pokročilého od 12 let.

Zlepšení přežití bez progrese ipilimumabem ve srovnání s monoterapií nivolumabem je potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní
nádorové exprese PD-L1
Adjuvantní léčba melanomu

Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k adjuvantní léčbě dospělých a dospívajících ve
věku od 12 let s melanomem stadia IIB nebo IIC nebo s melanomem s postižením lymfatických uzlin
nebo metastázami, kteří podstoupili kompletní resekci
Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie na bázi
platiny k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v první linii u dospělých s nádory
bez senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK.

Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího
nemalobuněčného karcinomu plic po předchozí chemoterapii u dospělých.

Neoadjuvantní léčba NSCLC

Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k neoadjuvantní léčbě
dospělých pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic s vysokým rizikem recidivy,
jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 1 %
Maligní mezoteliom pleury
Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s ipilimumabem k léčbě neresekovatelného maligního
mezoteliomu pleury u nepředléčených dospělých pacientů.

Renální karcinom
Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po
předchozí terapii u dospělých.

Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého renálního
karcinomu v první linii u dospělých pacientů se středním nebo vysokým rizikem
Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s kabozantinibem k léčbě pokročilého renálního
karcinomu v první linii u dospělých pacientů
Klasický Hodgkinův lymfom
Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě recidivujícího nebo rezistentního
klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci kmenových buněk brentuximab vedotinem.

Skvamózní karcinom hlavy a krku
Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě rekurentního nebo metastazujícího
skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých progredujícího při nebo po léčbě založené na terapii
platinovými deriváty
Uroteliální karcinom
Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného
nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých po selhání předcházející léčby zahrnující
platinové deriváty.

Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu

Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k adjuvantní léčbě dospělých s uroteliálním
karcinomem postihujícím svalovinu MIUC
Kolorektální karcinom deficient
Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s ipilimumabem k léčbě dospělých pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem s deficitní opravou chybného párování bází nebo vysokou
mikrosatelitovou nestabilitou po předchozí kombinované chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu bod 5.1
Skvamózní karcinom jícnu
Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s ipilimumabem k léčbě v první linii u dospělých
pacientů s neresekovatelným pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím skvamózním karcinomem
jícnu s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %.

Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu a platiny k léčbě
v první linii u dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím
skvamózním karcinomen jícnu s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %.

Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným
pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím skvamózním karcinomem jícnu po předchozí
kombinované chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu a platiny.

Adjuvantní léčba karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce
Přípravek OPDIVO je indikován jako monoterapie k adjuvantní léčbě dospělých pacientů
s karcinomem jícnu nebo gastroezofageální junkce s reziduálním onemocněním po předchozí
neoadjuvantní chemoradioterapii
Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce
Přípravek OPDIVO je indikován v kombinaci s chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu a platiny k léčbě
v první linii u dospělých pacientů s HER2-negativním pokročilým nebo metastazujícím
adenokarcinomem žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu, jejichž nádory exprimují PD-Ls kombinovaným pozitivním skóre
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a řídit lékař se zkušenostmi s léčbou nádorů.

Testování na PD-LPokud je to v indikaci stanoveno, mají být pacienti k léčbě přípravkem OPDIVO vybíráni na základě
potvrzené exprese PD-L1 validovaným testem
Dávkování

OPDIVO v monoterapii
Doporučená dávka přípravku OPDIVO je buď 240 mg nivolumabu každé 2 týdny nebo 480 mg
nivolumabu každé 4 týdny v závislosti na indikaci a populaci v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené dávky a doba trvání intravenózní infuze u monoterapie
nivolumabem
Indikace*Melanom adjuvantní léčbaDospělí ahmotností alespoň 50 kg240 mg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
480 mg každé 4 týdny po dobu 60 minut nebo po dobu
30 minut Dospívající než 50 kgmg/kg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
mg/kg každé 4刀唀urothelial carcinoma, MIUC480 mg každé 4 týdny po dobu 60 minut
Karcinom jícnu nebo
gastroezofageální junkce
㐸　následně 480 PJ1HPDOREXQ
þQê.ODVLFNêSkvamózní karcinom hlavy a krku
Uroteliální karcinom
Skvamózní karcinom jícnu 
*Podle indikace v monoterapii v bodě 4.1.

Pokud je třeba pacienty s melanomem, RCC, EC, GEJC nebo MIUC z dávkování 240 mg každé 2 týdny na 480 mg každé 4 týdny, má se první dávka 480 mg podat 2 týdny
po poslední 240 mg dávce. Naopak pokud je pacienty třeba převést z dávkování 480 mg každé 4 týdny
na 240 mg každé 2 týdny, má se první dávka 240 mg podat 4 týdny po poslední 480 mg dávce.

OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem

Melanom
U dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 50 kg je doporučená
dávka 1 mg/kg nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg podávané intravenózně
každé 3 týdny u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je nivolumab podáván v monoterapii
intravenózně buď v dávce 240 mg každé 2 týdny, nebo v dávce 480 mg každé 4 týdny  za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 240 mg
každé 2 týdny, nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 480 mg
každé 4 týdny.

U dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností nižší než 50 kg je doporučená dávka 1 mg/kg
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg podávané intravenózně každé 3 týdny
u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je nivolumab podáván v monoterapii intravenózně
buď v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny, nebo v dávce 6 mg/kg každé 4 týdny uvedeno v tabulce 2. První dávka nivolumabu ve fázi monoterapie se má podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používají
mg/kg každé 2 týdny, nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 6 mg/kg
každé 4 týdny.

Tabulka 2: Doporučené dávky a doba trvání intravenózní infuze nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem u melanomu
Fáze kombinace, každé 3 týdny, 4 dávkovací cykly Fáze monoterapie
Nivolumab
Dospělí a dospívající ve
věku od 12 let:
mg/kg během 30 minut
Dospělí ahmotností alespoň 50 kg240 mg každé 2 týdny během 30 minut nebo
480 mg každé 4 týdny během 60 minut

Dospívající než 50 kgmg/kg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
mg/kg každé 4Ipilimumab
Dospělí a dospívající ve
věku od 12 let:
mg/kg během 30 
Maligní mezoteliom pleury
Doporučená dávka 360 mg nivolumabu se podává intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny v
kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů. U pacientů bez progrese onemocnění pokračuje léčba po dobu až 24 měsíců.

Renální karcinom a kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H
Doporučená dávka je 3 mg/kg nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávané
intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je v monoterapii
podáváno intravenózně buď 240 mg nivolumabu každé 2 týdny nebo 480 mg nivolumabu každé
týdny podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 240 mg
každé 2 týdny nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 480 mg
každé 4 týdny
Tabulka 3: Doporučené dávky a doba trvání intravenózní infuze nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem u RCC a CRC s dMMR nebo MSI-H
Fáze kombinace, každé 3 týdny, 4 dávkovací cykly Fáze monoterapie
Nivolumab 3 mg/kg během 30 minut 240 mg každé Ipilimumab 1 mg/kg během 30 
Skvamózní karcinom jícnu
Doporučená dávka je buď 3 mg/kg nivolumabu každé 2 týdny nebo 360 mg nivolumabu každé 3 týdny
podávaného intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg
podávaným intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů. Léčba se doporučuje do progrese
onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese onemocnění.

OPDIVO v kombinaci s kabozantinibem

Renální karcinom
Doporučená dávka nivolumabu podávaného intravenózně je buď 240 mg nivolumabu každé 2 týdny
nebo 480 mg nivolumabu každé 4 týdny v kombinaci s 40 mg kabozantinibu podávaného perorálně
každý den.

Tabulka 4: Doporučené dávky a doba trvání intravenózní infuze nivolumabu v kombinaci
s perorálně podávaným kabozantinibem u RCC
Fáze kombinace 
Nivolumab 240 mg každé 2 týdny během 30 minut nebo 480 mg každé 4 týdny během 60 minut
Kabozantinib
OPDIVO v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií

Nemalobunečný karcinom plic
Doporučená dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny
v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů
a chemoterapií na bázi platiny podávanou každé 3 týdny. Po dokončení 2 cyklů chemoterapie
pokračuje léčba dávkou 360 mg nivolumabu podávaného intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s
ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů. Léčba se doporučuje do progrese onemocnění,
nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese onemocnění.

OPDIVO v kombinaci s chemoterapií

Neoadjuvantní léčba nemalobuněčného karcinomu plic
Doporučená dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci
s chemoterapií na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 3 cyklech
Skvamózní karcinom jícnu
Doporučená dávka nivolumabu je 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny podávané
intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci s chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu a platiny bod 5.124 měsíců u pacientů bez progrese onemocnění.

Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu
Doporučená dávka je 360 mg nivolumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci
s chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu a platiny podávaná každé 3 týdny nebo 240 mg nivolumabu
podávaného intravenózně po dobu 30 minut v kombinaci s chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu a
platiny podávaná každé 2 týdny onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese onemocnění.

Délka léčby
Léčba přípravkem OPDIVO buď jako monoterapie nebo v kombinaci s ipilimumabem nebo jinými
léčivými přípravky má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší až do maximální doby léčby, pokud je pro danou indikaci uvedena
U adjuvantní léčby je maximální délka léčby přípravkem OPDIVO 12 měsíců.

Léčba přípravkem OPDIVO v kombinaci s kabozantinibem má pokračovat do progrese onemocnění,
nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů, u kterých nedojde k progresi onemocnění. Léčba
kabozantinibem má pokračovat do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Viz souhrn údajů
o přípravku
Byly pozorovány atypické odpovědi malých lézí během prvních měsíců léčby s následným zmenšením nádorové masy. U klinicky
stabilních pacientů s počáteční progresí onemocnění se doporučuje v léčbě nivolumabem nebo
nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem pokračovat, dokud není progrese potvrzena.

Zvyšování nebo snižování dávky během léčby přípravkem OPDIVO v monoterapii nebo v kombinaci
s dalšími léčivými přípravky se nedoporučuje. V závislosti na individuální bezpečnosti a snášenlivosti
může být nutné přerušení nebo vysazení dávky. Pokyny pro trvalé ukončení léčby nebo přerušení
dávek jsou uvedeny v tabulce 5. Podrobné pokyny pro řešení imunitně podmíněných nežádoucích
účinků jsou popsány v bodě 4.4. Pokud je nivolumab podáván v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, je nutné se seznámit se souhrnem údajů o přípravku přípravků ohledně jejich dávkování.

Tabulka 5: Doporučená úprava léčby přípravkem OPDIVO nebo přípravkem OPDIVO v
kombinaci
Imunitně podmíněné
nežádoucí účinky 
ZávažnostImunitně podmíněná
pneumonitida
Pneumonitida 2. stupněabnormality a není dokončena léčba
kortikosteroidy.

Pneumonitida 3. nebo 4. stupněImunitně podmíněná
kolitida
Průjem nebo kolitida 2.neustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy, je-li potřebná.

Průjem nebo kolitida 3.
Vysaďte dávkuneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy.

- OPDIVO + ipilimumaba Trvale ukončete léčbu. 
 
Průjem nebo kolitida 4.Imunitně podmíněná
栀 
POZNÁMKA: pacienti
s RCC léčení
přípravkem OPDIVO
v kombinaci s
kabozantinibem se
zvýšenými hodnotami
jaterních enzymů viz
pokyny pro dávkování
uvedené níže za touto
tabulkou.
=YêãHQt$67nebo celkového bilirubinu 2. stupně
Vysaďte dávkuhodnoty nevrátí na výchozí hodnotu
a není dokončena léčba kortikosteroidy,
je-li potřebná.

Zvýšení AST, ALT nebo celkového
Trvale ukončete léčbu. 
 
Imunitně podmíněná
nefritida a renální
dysfunkce
Zvýšení kreatininu 2. nebo 3.nevrátí na výchozí hodnotu a není
dokončena léčba kortikosteroidy.

Zvýšení kreatininu 4.Imunitně podmíněná
endokrinopatie
Symptomatická hypotyreóza 2. nebo
㌮nedostatečnost nadledvin 2. stupně,
diabetes mellitus 3. stupně
Vysaďte dávkuneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy, je-li potřebná
vzhledem k příznakům akutního
zánětu. Léčba by měla pokračovat
v případě hormonální substituční léčbyb
do doby, dokud nejsou přítomny žádné
symptomy.
+\SRW\UHy]D+\SHUW\UHy]DHypofyzitida 4. stupně
Adrenální insuficience 3. nebo 4. stupně
Diabetes mellitus 4. stupně 
Trvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněné
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava léčby
Imunitně podmíněné
kožní nežádoucí účinky
Vyrážka 3.neustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy.

Vyrážka 4. 
Stevensůvnebo toxická epidermální nekrolýza
7UYDOH,PXQLWQ
myokarditida
Myokarditida stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidyc

Myokarditida stupněJiné imunitně
podmíněné nežádoucí
účinky
Stupeň 
Stupeňpřetrvávající stupeň 2 nebo 3 i přes
úpravu léčby; nemožnost snížit dávku
kortikosteroidu na 10 mg prednisonu
nebo její ekvivalent denně 
Trvale ukončete léčbu.
Poznámka: Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu
pro rakovinu a Pokud se během podávání druhé fáze léčby následující po kombinační léčbě průjem nebo kolitida stupně 3, léčbu trvale vysaďte.
b Doporučení pro použití hormonální substituční léčby je uvedeno v bodu 4.4.
c Bezpečnost opětovného zahájení terapie ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem u pacientů, kteří již prodělali
imunitně podmíněnou myokarditidu, není známa.

Léčba přípravkem OPDIVO v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky má být
trvale ukončena v případě výskytu:
• nežádoucích účinků 4. stupně nebo recidivujících nežádoucích účinků 3. stupně;
• nežádoucích účinků 2. nebo 3. stupně přetrvávajících navzdory léčbě.

Pacienti léčení přípravkem OPDIVO musí dostat kartu pacienta a informace o rizicích přípravku
OPDIVO
Je-li přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem a je-li vysazen jeden z těchto
přípravků, má se vysadit i druhý přípravek. Pokud se podávání přípravku po určité prodlevě obnoví,
má se obnovit podle individuálního zhodnocení pacienta buď léčba v kombinaci nebo monoterapie
přípravkem OPDIVO.

Je-li přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií, je nutné se seznámit s SmPC ostatních
složek kombinované léčby ohledně jejich dávkování. Pokud jsou některé složky vysazeny, v podávání
ostatních složek se může pokračovat. Pokud je podávání později obnoveno, je možné pokračovat
v kombinované léčbě, monoterapii přípravkem OPDIVO nebo v samotné chemoterapii na základě
individuálního zhodnocení stavu pacienta.

OPDIVO v kombinaci s kabozantinibem u RCC
Je-li přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s kabozantinibem, výše uvedené úpravy léčby v
tabulce 5 platí také pro přípravek OPDIVO. U zvýšení jaterních enzymů navíc u pacientů s RCC
léčených přípravkem OPDIVO v kombinaci s kabozantinibem platí:
• Jestliže dosahuje ALT nebo AST > 3násobek ULN ale ≤ 10násobek ULN bez současně se
vyskytující hladiny celkového bilirubinu ≥ 2násobku ULN, je třeba vysadit přípravek OPDIVO
i kabozantinib, dokud se tyto nežádoucí účinky nezlepší na stupeň 0-1. Může být zvážena léčba
kortikosteroidy. Po uzdravení lze zvážit opětovné zahájení monoterapií nebo postupné opětovné
zahájení terapie oběma přípravky v kombinaci. Pokud se znovu podává kabozantinib, je nutné
se seznámit s SmPC pro kabozantinib.
• Jestliže dosahuje ALT nebo AST > 10násobek ULN nebo > 3násobek ULN se současně se
vyskytující hladinou celkového bilirubinu ≥ 2násobku ULN, je třeba trvale vysadit přípravek
OPDIVO i kabozantinib a může být zvážena léčba kortikosteroidy.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku OPDIVO u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny, kromě
dospívajících ve věku od 12 let s melanomem. V současnosti dostupné údaje týkající se přípravku
OPDIVO v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem jsou uvedeny v bodech 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
U starších pacientů
Porucha funkce ledvin
Na základě výsledků populační farmakokinetiky s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace.

Porucha funkce jater
Na základě výsledků populační farmakokinetiky s lehkou poruchou funkce jater těžkou poruchou funkce jater jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace. Přípravek
OPDIVO musí být podáván s opatrností pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater bilirubin > 1,5násobek až 3násobek horní hranice normálu [upper limit of normal - ULN] a jakékoli
zvýšení ASTjakékoli zvýšení AST
Způsob podání

Přípravek OPDIVO je určen pouze k intravenóznímu podání. Podává se jako intravenózní infuze po
dobu 30 nebo 60 minut v závislosti na dávce sterilní, nepyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny a s póry o velikosti 0,2-1,2 μm.

Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.

Celková požadovaná dávka přípravku OPDIVO se může podávat v infuzi přímo jako roztok
s koncentrací 10 mg/ml nebo může být naředěna injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml
Pokud je podáván v kombinaci s ipilimumabem a/nebo chemoterapií, má být přípravek OPDIVO
podán jako první, poté má následovat podání ipilimumabu chemoterapie. Je nutné použít samostatný infuzní vak a filtr pro každou infuzi.

Návod k přípravě a zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Hodnocení statusu PD-LPři hodnocení statusu PD-L1 nádoru je důležité použít dobře validovanou a robustní metodiku.

Imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Pokud je nivolumab podáván v kombinaci, je nutné se před zahájením léčby seznámit se SmPC
ostatních složek kombinované léčby. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky se objevovaly s vyšší
frekvencí, pokud byl nivolumab podáván v kombinaci s ipilimumabem než při podávání nivolumabu v
monoterapii. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky se vyskytly s podobnou frekvencí, když byl
přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání s monoterapií nivolumabem.
Proto se níže uvedené pokyny týkající se imunitně podmíněných nežádoucích účinků vztahují i na
další složku kombinované léčby, pokud není výslovně uvedeno jinak. Většina imunitně podmíněných
nežádoucích účinků se zlepšila či zcela ustoupila po použití vhodných léčebných opatření, jako je
zahájení léčby kortikosteroidy či úprava léčby Mohou se vyskytnout imunitně podmíněné nežádoucí účinky postihující zároveň více než jeden
orgánový systém.

Během kombinované léčby byly také hlášeny kardiální a pulmonální nežádoucí účinky včetně plicní
embolie. Pacienti mají být nepřetržitě monitorováni vzhledem ke kardiálním a pulmonálním
nežádoucím účinkům, a také s ohledem na klinické známky, příznaky a laboratorní odchylky ukazující
na poruchy elektrolytů a dehydrataci, a to před léčbou a pravidelně v jejím průběhu. V případě život
ohrožujících nebo recidivujících závažných kardiálních nebo pulmonálních nežádoucích účinků se má
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysadit
Pacienti mají být průběžně sledováni účinek nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem se může objevit kdykoli během
podávání nebo po ukončení léčby.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní hodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a mají se podat kortikosteroidy.
Jestliže je pro léčení nežádoucícho účinku použita imunosuprese kortikosteroidy, musí být po zlepšení
dávka snižována postupně po dobu nejméně jednoho měsíce. Rychlé snížení dávky by mohlo vést ke
zhoršení nebo recidivě nežádoucího účinku. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení
navzdory použití kortikosteroidů, je třeba přidat jinou imunosupresivní léčbu než kortikosteroidy.

Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nemá být znovu nasazován, dokud pacient
dostává imunosupresivní dávky kortikosteroidů nebo jinou imunosupresivní léčbu. K zabránění
oportunních infekcí u pacientů dostávajících imunosupresivní terapii se má použít profylaktické
podání antibiotik.

V případě závažných a opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být nivolumab nebo nivolumab
v kombinaci s ipilimumabem trvale vysazen.

Imunitně podmíněná pneumonitida
Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byla pozorována
závažná pneumonitida nebo intersticiální plicní proces, včetně fatálních případů U pacientů mají být monitorovány známky a příznaky pneumonitidy, jako jsou rentgenové změny
etiologii spojenou se základním onemocněním je třeba vyloučit.

U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musíte ukončit podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem trvale a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2-4 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U s ipilimumabem vysazen a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci
s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví
zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 2-4 mg/kg metylprednisolonu
denně a musí být trvale ukončeno podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem.

Imunitně podmíněná kolitida
Při léčbě monoterapií nivolumabu nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly pozorovány
závažné průjmy nebo kolitida bolest břicha a hlen nebo krev ve stolici, mají být monitorováni. U pacientů s imunitně podmíněnou
kolitidou refrakterní na léčbu kortikosteroidy byla hlášena cytomegalovirová infekce/reaktivace cytomegaloviru. Infekční a jiné možné etiologie je třeba vyloučit; musí se tedy
provést laboratorní testy a další vyšetření. Pokud je diagnóza imunitně podmíněné kolitidy refrakterní
na léčbu kortikosteroidy potvrzena, je třeba zvážit přidání jiného imunosupresiva k terapii
kortikosteroidy nebo náhradu této terapie.

U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání nivolumabu nebo nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být monoterapie nivolumabem vysazena a mají být nasazeny
kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit monoterapii nivolumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, podávání monoterapie nivolumabem musí být
trvale ukončeno. Průjem nebo kolitida 3. stupně pozorované u léčby nivolumabem v kombinaci
s ipilimumabem vyžadují také trvalé ukončení léčby a nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
vysazen. Jestliže potíže přetrvávají, řešte je kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci
s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se
nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem musí
být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná hepatitida
Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byla pozorována
závažná hepatitida hepatitidy, jako je zvýšení transamináz a celkového bilirubinu. Infekční etiologie a etiologie spojená
se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 3. a 4. stupně musí být podávání nivolumabu nebo
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy
v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab
v kombinaci s ipilimumabem vysazen. Jestliže potíže přetrvávají, mají být nasazeny kortikosteroidy
v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab
nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba.
Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku
odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu nebo nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce
Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byla pozorována
závažná nefritida a renální dysfunkce a příznakům nefritidy nebo renální dysfunkce. U většiny pacientů dochází k asymptomatickému
nárůstu kreatininu v séru. Etiologie spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

Při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci
s ipilimumabem vysazen a nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5 až 1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci
s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví
zlepšení přes použití kortikosteroidů, má být dávka kortikosteroidů zvýšena na dávku odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná endokrinopatie
Při léčbě monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly
pozorovány vážné endokrinopatie jako hypotyreóza, hypertyreóza, adrenální insuficience sekundární adrenokortikální insuficiencediabetická ketoacidóza
Pacienti mají být sledováni kvůli klinickým příznakům a symptomům endokrinopatií a hyperglykemie
a kvůli změnám funkce štítné žlázy na základě klinického zhodnocenístavu, bolestmi břicha, neobvyklými střevními projevy a hypotenzí, nebo nespecifickými symptomy,
které se mohou podobat jiným příčinám jako mozkovým metastázám nebo základnímu onemocnění.
Pokud není zjištěna jiná etiologie, mají být příznaky nebo symptomy endokrinopatií považovány
za imunitně podmíněné.

U symptomatické hypotyreózy má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
vysazen a dle potřeby má být zahájena hormonální substituční léčba štítné žlázy. U symptomatické
hypertyreózy má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a dle potřeby
má být zahájena antityreoidální léčba. Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné žlázy, má být
zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.
Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem po postupném
utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. Monitorování funkce štítné žlázy má i nadále pokračovat, aby
byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba. U život ohrožující hypertyreózy nebo
hypotyreózy musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale
ukončeno.

U symptomatické adrenální insuficience 2. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s
ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena léčba kortikosteroidy. U závažné nebo život ohrožující nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce nadledvin
a hormonální hladiny má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající léčba kortikosteroidy.

U symptomatické hypofyzitidy 2. nebo 3. stupně má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci
s ipilimumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena hormonální substituční léčba. Pokud existuje
podezření na akutní zánět hypofýzy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab
v kombinaci s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů, je-li třeba. U život ohrožující
s ipilimumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce hypofýzy a hormonální hladiny má i nadále
pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba.

U symptomatického diabetu má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen
a dle potřeby má být zahájena substituční léčba inzulinem. Monitorování krevního cukru má i nadále
pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající substituční léčba inzulinem. U život ohrožujícího diabetu
musí být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem trvale ukončeno.

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a méně často při monoterapii nivolumabem byla
pozorována závažná vyrážka. s ipilimumabem má být přerušeno při vyrážce 3. stupně a ukončeno při stupni 4. Závažná vyrážka má
být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů odpovídajícími dávce 1 až 2 mg/kg/den
methylprednisolonu.

Vzácně byly pozorovány případy SJS a TEN, některé z nich s fatálními následky. Pokud se objeví
příznaky SJS nebo TEN, má být léčba nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem
přerušena a pacient má být vyšetřen a léčen na specializovaném oddělení. Pokud se během užívání
nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem u pacienta SJS nebo TEN vyvine,
doporučuje se trvalé ukončení léčby
Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití nivolumabu u pacientů, kteří prodělali závažné nebo
život ohrožující kožní nežádoucí účinky na předchozí léčbu jinými imunostimulačními
protinádorovými léky.

Jiné imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % pacientů léčených
monoterapií nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem v klinických studiích
napříč různým dávkováním a typy nádorů: pankreatitida, uveitida, demyelinizace, autoimunitní
neuropatie myastenický syndrom, aseptická meningitida, encefalitida, gastritida, sarkoidóza, duodenitida,
myozitida, myokarditida a rabdomyolýza. Po uvedení na trh byly hlášeny případy
Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu, hypoparathyroidismu a neinfekční cystitidy
U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní vyhodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucího účinku má být
nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vysazen a má být zahájena léčba
kortikosteroidy. Po zlepšení lze znovu nasadit nivolumab nebo nivolumab v kombinaci
s ipilimumabem po postupném utlumení kortikosteroidů. Podávání nivolumabu nebo nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem musí být trvale ukončeno v případě výskytu jakéhokoliv opakujícího
se závažného imunitně podmíněného nežádoucího účinku nebo jakéhokoliv život ohrožujícího
imunitně podmíněného nežádoucího účinku.

Během léčby nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly hlášeny případy
myotoxicity u pacienta objeví známky nebo příznaky myotoxicity, má být prováděno pečlivé sledování a pacient
má být neodkladně poslán na vyšetření ke specialistovi k posouzení závažnosti onemocnění a na to
navazující léčby. Dle závažnosti dané myotoxicity má být podávání nivolumabu nebo nivolumabu v
kombinaci s ipilimumabem přerušeno či trvale ukončeno Diagnóza myokarditidy vyžaduje vysokou míru obezřetnosti. Pacienti s kardiálními nebo
kardiopulmonálními příznaky mají být posouzeni s ohledem na potenciální myokarditidu. Pokud
podezření na myokarditidu existuje, má být zahájeno podávání vysokých dávek kortikosteroidů
spolu se zahájením diagnostického vyšetření podle aktuálně platných standardních postupů. Pokud je
diagnóza myokarditidy potvrzena, má být nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
vysazen nebo jeho podávání trvale ukončeno
U pacientů léčených inhbitory PD-1 byla po uvedení na trh hlášena rejekce transplantátu solidního
orgánu. Léčba nivolumabem může u příjemců transplantovaných solidních orgánů zvýšit riziko
rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby nivolumabem oproti riziku možné orgánové
rejekce.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza i v kombinaci s ipilimumabem. Pokud je nivolumab podáván v monoterapii nebo v kombinaci s
ipilimumabem, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud je HLH potvrzena, má být podávání
nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ukončeno a zahájena léčba HLH.

Reakce související s infuzí
V klinických studiích nivolumabem nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem byly hlášeny
závažné reakce na infuzi podání nivolumabu nebo nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ukončeno a zahájena odpovídající
léčba. Pacienti s lehkou nebo středně těžkou infuzní reakcí mohou dostávat nivolumab nebo
nivolumab v kombinaci s ipilimumabem za současného důkladného sledování a používání
premedikace podle lokálních terapeutických postupů pro profylaxi reakcí na infuzi.

Opatření u jednotlivých onemocnění

Pokročilý melanom
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními
metastázami, autoimunitním onemocněním a pacienti, kteří již užívali systémová imunosupresiva před
vstupem do studie, byli z pivotního klinického hodnocení s nivolumabem nebo nivolumabem
v kombinaci s ipilimumabem vyloučeni melanomem byli vyloučeni z pivotních klinických studií s melanomem. Kromě toho byli ze studie
CA209037 vyloučeni pacienti, kteří měli nežádoucí účinek 4. stupně související s předchozí
anti-CTLA-4 terapií leptomeningeálními metastázami, okulárním/uveálním melanomem, autoimunitním onemocněním
a pacienti s nežádoucím účinkem 3.-4. stupně souvisejícím s předchozí léčbou anti-CTLA-4 byli
zahrnuti do studie CA209172 před vstupem do studie systémová imunosupresiva, a u pacientů s aktivními mozkovými
a leptomeningeálními metastázami je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností po
pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Zlepšení přežití bez progrese s monoterapií nivolumabem je potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní nádorové exprese PD-L1.
Zlepšení celkového přežití v monoterapii u pacientů s vysokou úrovní nádorové exprese PD-L1 zahájením kombinované léčby je nutné provést pečlivé posouzení individuálních charakteristik
pacienta a nádoru a vzít v úvahu zjištěný přínos a toxicitu kombinované léčby ve srovnání
s monoterapií nivolumabem
Použití nivolumabu u pacientů s melanomem, u kterých onemocnění rychle progreduje
Lékaři mají zvážit před zahájením léčby pacientů s rychle progredujícím onemocněním opožděný
nástup účinku nivolumabu
Adjuvantní léčba melanomu
Neexistují žádné údaje o adjuvantní léčbě pacientů s melanomem s následujícími rizikovými faktory
• pacienti s předchozím autoimunitním onemocněním nebo jiným onemocněním vyžadujícím
systémovou léčbu buď kortikosteroidy jinou imunosupresivní léčbu,
• pacienti s předchozí léčbou melanomu po neurochirurgické resekci lézí centrálního nervového systému a předchozí adjuvantní léčby
interferonem ukončené ≥ 6 měsíců před randomizací• pacienti léčení předchozí léčbou protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CDnebo anti CTLA-4 kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů• pacienti mladší 18 let.
Vzhledem k absenci údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém
individuálním zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Nemalobuněčný karcinom plic
Léčba NSCLC v první linii
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem,
zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, aktivními metastázami, kteří dostávali předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění nebo kteří měli
senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK, byli z pivotní studie s léčbou NSCLC v první linii
vyloučeni bod 5.1opatrností po pečlivém individuálním zvážení možného přínosu a rizika.

Léčba NSCLC po předchozí chemoterapii
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami nebo
autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem a pacienti, kteří již
užívali systémová imunosupresiva před vstupem do studie, byli z pivotních klinických hodnocení
NSCLC vyloučeni studie CA209171 symptomatickým intersticiálním plicním procesem, aktivními mozkovými metastázami a pacientů,
kteří před vstupem do studie užívali systémová imunosupresiva, je třeba používat nivolumab u těchto
pacientů s opatrností po pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.
Lékaři mají zvážit opožděný nástup účinku nivolumabu před zahájením léčby pacientů s horší
prognózou a/nebo s agresivním onemocněním. U neskvamózního NSCLC byl po dobu 3 měsíců
pozorován zvýšený počet úmrtí ve srovnání s docetaxelem. Faktory, souvisejícími s časnými úmrtími,
byly horší prognostické faktory a/nebo agresivnější onemocnění kombinované s nízkou nebo žádnou
expresí PD-L1 na nádorových buňkách
Neoadjuvantní léčba NSCLC
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivním autoimunitním onemocněním,
symptomatickým intersticiálním plicním procesem, zdravotními stavy vyžadujícími systémovou
imunosupresi, neresekovatelným nebo metastazujícím onemocněním, kteří dostávali předchozí
protinádorovou léčbu pro resekovatelné onemocnění nebo kteří měli známé mutace EGFR nebo
translokace ALK, byli z pivotní studie neoadjuvantní léčby resekovatelného NSCLC vyloučeni bod 5.1pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení potenciálního prospěchu a rizika.

Maligní mezoteliom pleury
Pacienti s primitivním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním procesem, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojiu těchto pacientů s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Renální karcinom
Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
Pacienti s anamnézou výskytu mozkových metastáz, s aktivním autoimunitním onemocněním či se
zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z klinických studií s nivolumabem
nebo nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem vyloučeni k nedostatku údajů je třeba používat nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u těchto
pacientů s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Nivolumab v kombinaci s kabozantinibem
Pacienti s jakýmikoliv aktivními mozkovými metastázami, autoimunitním onemocněním nebo
zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z klinických studií s nivolumabem
v kombinaci s kabozantinibem vyloučeni nivolumab v kombinaci s kabozantinibem používán u těchto populací s opatrností po pečlivém zvážení
potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Pokud je nivolumab podáván s kabozantinibem, byla u pacientů s pokročilým RCC hlášena vyšší
frekvence zvýšení ALT a AST 3. a 4. stupně v porovnání s monoterapií nivolumabem Před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu je třeba sledovat hladinu jaterních enzymů. Je třeba
dodržovat pokyny pro léčbu oběma léčivými přípravky
Klasický Hodgkinův lymfom
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním či se symptomatickým intersticiálním plicním
procesem byli z klinických studií cHL vyloučeni používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení potenciálního
prospěchu a rizika.

Komplikace alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk lymfomu
Případy akutní reakce štěpu proti hostiteli pozorovány během následného sledováních pacientů s cHL podstupujících alogenní HSCT po
předchozí expozici nivolumabu. V jednotlivých případech je třeba pečlivě zvažovat potenciální přínos
HSCT a možné zvýšené riziko komplikací spojených s transplantací
U pacientů léčených nivolumabem po alogenní HSCT byla v postmarketinkovém sledování hlášena
rychle nastupující a těžká reakce štěpu proti hostiteli, někdy s fatálními následky. Léčba nivolumabem
může zvýšit riziko těžké GVHD a úmrtí u pacientů, kteří před tím podstoupili alogenní HSCT, a to
zvláště u těch s předchozí GVHD v anamnéze. U těchto pacientů je třeba zvážit prospěch z léčby
nivolumabem proti tomuto možnému riziku
Karcinom hlavy a krku
Z klinických studií se SCCHN byli vyloučeni pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2,
aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, aktivním autoimunním onemocněním,
klinickými stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi a ti, u nichž byl primárním nádorem
karcinom nosohltanu nebo slinných žláz používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností po pečlivém zvážení potenciálního individuálního
prospěchu a rizika.

U pacientů s horší prognózou nebo agresivním onemocněním mají lékaři před zahájením léčby vzít
v úvahu opožděný nástup účinku nivolumabu. U karcinomu hlavy a krku byl po dobu 3 měsíců
pozorován vyšší počet úmrtí než u docetaxelu. Mezi faktory spojené s časnými umrtími patřily ECOG
skóre fyzické aktivity, rychlá progrese onemocnění při předchozí terapii platinovými deriváty a vyšší
nádorová zátěž.

Uroteliální karcinom
Léčba pokročilého uroteliálního karcinomu
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními
metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím
systémovou imunosupresi byli z klinických studií s uroteliálním karcinomem vyloučeni pečlivém individuálním zvážení potenciálního prospěchu a rizika.

Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2 aktivity 2, kteří neobdrželi neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a adjuvantní chemoterapie
na bázi cisplatiny pro ně není vhodnáaktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou
imunosupresi byli z klinické studie adjuvantní léčby uroteliálního karcinomu vyloučeni pečlivém individuálním zvážení potenciálního prospěchu a rizika.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity dle ECOG ≥ 2, aktivními mozkovými nebo
leptomeningeálními metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy
vyžadujícími systémovou imunosupresi byli z klinické studie s metastazujícím CRC s dMMR nebo
MSI-H vyloučeni kombinaci s ipilimumabem u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení
potenciálního prospěchu a rizika.

Skvamózní karcinom jícnu
Léčba ESCC v první linii
Pacienti s výchozím skóre fyzické výkonosti ≥ 2, pacienti s mozkovými metastázami nebo v anamnézesystémovou imunosupresi nebo s vysokým rizikem krvácení nebo píštěle v důsledku zjevné invaze
nádoru do orgánů v okolí karcinomu jícnu byli z klinické studie u ESCC vyloučeni chemoterapií u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení potenciálního
prospěchu a rizika.

V klinické studii s ESCC v první linii byl u nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání
s chemoterapií zjištěn vyšší počet úmrtí běhěm prvních 4 měsíců. Lékaři mají vzít v úvahu opožděný
nástup účinku nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem před zahájením léčby pacientů s horší
prognózou a/nebo agresivním onemocněním
Léčba ESCC po selhání chemoterapie v první linii
Většina klinických údajů, které jsou u skvamózního karcinomu jícnu k dispozici, pochází od pacientů
asijského původu Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, mozkovými metastázami, které byly symptomatické
nebo vyžadovaly léčbu, zjevnou invazí nádoru do orgánů umístěných v sousedství jícnu nebo dýchacích cestsystémovou imunosupresi byli z klinické studie s ESCC vyloučeni k absenci údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém
individuálním zvážení potenciálního prospěchu a rizika.

Lékaři mají u pacientů s ESCC vzít před zahájením léčby v úvahu opožděný nástup účinku
nivolumabu. Ve srovnání s chemoterapií byl u nivolumabu pozorován vyšší počet úmrtí během
prvních 2,5 měsíců po randomizaci. Žádné specifické faktory související s časnými úmrtími
identifikovány nebyly
Adjuvantní léčba karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, kteří před operací neobdrželi souběžnou
chemoradioterapii onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z klinické studie s
karcinomem jícnu nebo gastroezofageální junkce vyloučeni údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení
potenciálního prospěchu a rizika.

Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, neléčenými metastázami centrálního nervového
systému, aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z klinické studie s adenokarcinomem žaludku, GEJ
nebo jícnu vyloučeni v kombinaci s chemoterapií u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení
potenciálního prospěchu a rizika.

Ze studie CA209649 byli vyloučeni pacienti s pozitivním statusem HER2. Pacienti s neurčeným
statusem byli do studie zařazeni a představovali 40,3 % pacientů
Pacienti na dietě s nízkým obsahem sodíku
Jeden ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 0,1 mmol obsahuje 10 mg sodíku ve 4ml lahvičce, 25 mg sodíku v 10ml lahvičce, 30 mg sodíku ve 12ml
lahvičce nebo 60 mg sodíku ve 24ml lahvičce, což odpovídá 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % nebo 3 %
maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Karta pacienta
Všichni lékaři předepisující přípravek OPDIVO se musí seznámit s edukačním materiálem pro lékaře.
Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem OPDIVO. Pacientovi bude
poskytnuta karta pacienta vždy, když mu bude přípravek předepsán.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, studie farmakokinetických interakcí tedy nebyly
provedeny. Protože monoklonální protilátky nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 nebo jinými enzymy metabolizujícími léky, nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto
enzymů současně podávanými léčivými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu.

Jiné formy interakce

Systémová imunosuprese
Použití systémových kortikosteroidů a jiných imunosupresiv na počátku, před zahájením léčby
nivolumabem, je třeba se vyhnout, protože může existovat jejich potenciální interference
s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu. Nicméně systémové kortikosteroidy a další
imunosupresiva mohou být použita po spuštění léčby nivolumabem k léčbě imunitně podmíněných
nežádoucích účinků. Předběžné výsledky nenaznačují, že by systémová imunosuprese po zahájení
léčby nivolumabem vylučovala odpověď na nivolumab.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití nivolumabu u těhotných žen nejsou dostupné žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly
embryofetální toxicitu nivolumab je IgG4, proto je možné, že nivolumab přechází z matky na vyvíjející se plod. Nivolumab
se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci,
pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Účinnou antikoncepci je třeba používat nejméně po
dobu 5 měsíců od poslední dávky nivolumabu.

Kojení
Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Vhledem k tomu, že mnoho léčivých
přípravků včetně protilátek může být vylučováno do mateřského mléka, riziko pro novorozence
a kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro
matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem.

Fertilita
Studie hodnotící vliv nivolumabu na fertilitu nebyly provedeny. Proto není účinek nivolumabu na
fertilitu mužů a žen znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumbem má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Pacienti musí být informováni, že by kvůli možným nežádoucím účinkům, jako je
únava nivolumab nemá nežádoucí vliv.

4.8 Nežádoucí účinky

Nivolumab v monoterapii
Shrnutí bezpečnostního profilu
V datovém souboru sloučeném ze studií zkoumajících nivolumab v monoterapii napříč typy nádorů
nežádoucími účinky zácpa až středně těžká 0,3 % fatálních nežádoucích účinků byla přisouzena studovanému léku. Během minimálně
63měsíčního následného sledování pacientů s NSCLC nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní
signály.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru pacientů léčených nivolumabem
v monoterapii podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté časté vzácné skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky nivolumabu v monoterapii
Nivolumab v monoterapii 
Infekce a infestace 
Velmi časté infekce horních cest dýchacích
Časté pneumoniea, bronchitida
Vzácné aseptická meningitida
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Vzácné histiocytární nekrotizující lymfadenitida Poruchy krve a lymfatického systému 
Velmi časté lymfopenieb, anemieb,i, leukopenieb, neutropeniea,b, trombocytopenieb
Méně časté eozinofilie
Není známo hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy imunitního systému 
Časté reakce související s infuzí hypersensitivita Méně časté sarkoidóza
Není známo rejekce transplantovaného solidního orgánuf
Endokrinní poruchy
Časté hypotyreóza, hypertyreóza, tyroiditida
Méně časté adrenální insuficiencej, hypopituitarismus, hypofyzitida, diabetes mellitus
Vzácné diabetická ketoacidóza, hypoparathyroidismus
Nivolumab v monoterapii
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu, hyperglykemieb
Časté dehydratace, snížení tělesné hmotnosti, hypoglykemieb
Méně časté metabolická acidóza
Není známo syndrom nádorového rozpadug
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté periferní neuropatie, závratě
Méně časté polyneuropatie, autoimunitní neuropatie Vzácné syndrom Guillainův-Barrého, demyelinizace, myastenický syndrom,
encefalitidaa,k
Poruchy oka 
ČastéMéně časté一Srdeční poruchy 
ČastéMéně častéCévní poruchy 
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Velmi častéČastéMéně častéGastrointestinální poruchy 
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy jater a žlučových cest
Méně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně 
Velmi častéČastéMéně časté一Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Méně častéČastéMéně častérabdomyolýza愬搀 
Nivolumab v monoterapii
Poruchy ledvin a močových cest
Časté selhání ledvin Vzácné tubulointersticiální nefritida, neinfekční cystitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, horečka
Časté bolest, bolest na hrudi, edémVyšetřeníb
Velmi časté zvýšená hladina AST, hyponatremie, hypoalbuminemie, zvýšená alkalická
fosfatáza, zvýšený kreatinin, zvýšená hladina ALT, zvýšená lipáza, hyperkalemie,
zvýšená amyláza, hypokalcemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hyperkalcemie
ýDVWp ]YêãHQtzákladní onemocnění.
a Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.
b Frekvence laboratorních údajů odrážejí procento pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních
měřeních. Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality“ níže.
c Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku,
folikulární vyrážku, makulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulózní vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní
vyrážku, exfoliativní vyrážku, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu,
bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu, psoriaziformní dermatitidu, polékový kožní výsev a pemfigoid.
d Zaznamenáno také ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, mezižeberní myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
f Případ z postmarketingového použití g Zaznamenáno v klinických studiích a během postmarketingového použití.
h Onemocnění perikardu je souhrnný pojem zahrnující perikarditidu, perikardiální výpotek, srdeční tamponádu
a Dresslerův syndrom.
i Anemie je souhrnný pojem zahrnující kromě dalších příčin anemie anemii hemolytickou a autoimunní, snížení
hemoglobinu, anemii z nedostatku železa a snížení počtu červených krvinek.
j Zahrnuje adrenální insuficienci, akutní adrenokortikální insuficienci a sekundární adrenokortikální insuficienci.
k Zahrnuje encefalitidu a limbickou encefalitidu.
l Edém je souhrnný pojem zahrnující generalizovaný edém, periferní edém, periferní otok a otok.

Nivolumab v kombinaci s dalšími léčivými přípravky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Pokud je nivolumab podáván v kombinaci, je nutné se kvůli dalším informacím o bezpečnostním
profilu seznámit před zahájením léčby s SmPC léčivých přípravků.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem Ve sloučeném datovém souboru zkoumajícím nivolumab podávaný v kombinaci s ipilimumabem
v rozmezí 6 až 47 měsíců byly nejčastějšími nežádoucími účinky vyrážka pyrexie horních cest dýchacích fatálních nežádoucích účinků bylo přisouzeno studovanému léku. Ve skupině pacientů léčených
nivolumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byly únava vyrážka hlášeny s incidencí o ≥ 10 % vyšší, než byla četnost výskytu ve sloučeném datovém souboru
zkoumajícím nivolumab v kombinaci s ipilimumabem pacientů léčených nivolumabem v dávce 360 mg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg
a chemoterapií byly anémie četnost výskytu ve sloučeném datovém souboru zkoumajícím nivolumab v kombinaci s ipilimumabem

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií
Ve sloučeném datovém souboru nivolumabu v dávce 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé
týdny v kombinaci s chemoterapií napříč typy nádorů v rozmezí 12,1 až 20 měsíců pro adenokarcinom žaludku, GEJ nebo jícnu nebo ESCC nebo po
cyklech léčby resekovatelného NSCLC byly nejčastějšími nežádoucími účinky muskuloskeletální bolest a hypoalbuminemie u nivolumabu v kombinaci s chemoterapií, s 1,2 % nežádoucích účinků s fatálními důsledky
připisovaných nivolumabu v kombinaci s chemoterapií. Medián trvání léčby byl 6,44 měsíce 5,95; 6,80u chemoterapie pro adenokarcinom žaludku, GEJ nebo jícnu nebo ESCC. Při léčbě resekovatelného
NSCLC dostalo devadesát tři procent s chemoterapií.

Nivolumab v kombinaci s kabozantinibem

V souboru dat z podávání nivolumabu v dávce 240 mg každé 2 týdny v kombinaci s kabozantinibem v
dávce 40 mg jednou denně u RCC nejčastějšími nežádoucími účinky erytrodysestezie bolest břicha svědění dyspepsie spasmy nežádoucích účinků stupně 3–5 byl 78 %, z toho 0,3 % fatálních nežádoucích účinků bylo přisouzeno
studovanému léku.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru u pacientů léčených nivolumabem
v kombinaci s ipilimumabem s chemoterapií v tabulce 7. Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou
definovány jako: velmi časté vzácné V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky nivolumabu v kombinaci s dalšími léčivými přípravky
Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Infekce aVelmi časté infekce horních cest
dýchacích
infekce horních cest dýchacích
Časté pneumonie, bronchitida,
konjuktivitida
zánět horních cest
dýchacích, pneumoniea
pneumonie
Vzácné aseptická meningitida
Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Poruchy krve aVelmi časté anémieb,i,
trombocytopenieb,
leukopenieb, lymfopenieb,
neutropenieb
neutropenieb, anémieb,i,
leukopenieb,
lymfopenieb,
trombocytopenieb
anémieb, trombocytopenieb,
leukopenieb, lymfopenieb,
neutropenieb
ČastéMéně časté一lymfohistiocytóza 
Poruchy imunitního systému
Častéz uvolnění cytokinůhypersensitivita
hypersensitivita, reakce
související s infuzí
z XYROQ
QtK\SHUVHQVLWLYLWDanafylaktické reakceMéně časté一Endokrinní poruchy
Velmi častéČasté桹桹hypotyreóza,
hypertyreóza
adrenální insuficience
Méně časté瑹桹搀楡栀Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté桹灥桹snížená chuť k桹桹灥桹snížená chuť k桹灥桹tělesné hmotnosti
ýDVWp dehydratace,
hypoalbuminemie,
hypofosfatemie, snížení
tělesné hmotnosti
hypofosfatemie dehydratace
0pQ
Vzácné syndrom nádorového
rozpadu

Není známo syndrom nádorového
rozpadug

Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Poruchy nervového systému 
Velmi časté bolest hlavy, závratě periferní neuropatie dysgeuzie, závrať, bolest
hlavy
Časté periferní neuropatie parestezie, závrať, bolest
hlavy
periferní neuropatie
Méně časté polyneuropatie, obrna
nervus peroneus,
autoimunitní neuropatie
a n. abducensencefalitida, myasthenia
gravis
autoimunitní encefalitida,
Guillainův-Barrého syndrom,
myastenický syndrom
Vzácné GuillainůvGuillainův 
Poruchy ucha a labyrintu
ČastéPoruchy oka
Častévidění 
suché oko, rozmazané vidění 
Méně častéův syndrom 
Srdeční poruchy
ČastéMéně častéarytmiemyokarditida myokarditida
Není známo perikardiální poruchyh
Cévní poruchy
Velmi častéČastétrombózaRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi častéČasté灮pleurální výpotek, epistaxe 
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéprůjem究břicha, zácpa 
průjem, zvracení, nauzea,
břicha, dyspepsie 
Časté歯ústech, sucho v ústech,
hemoroidy
0pQ
WHQNpKRVzácné perforace střeva Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Poruchy jater aČasté hepatitida hepatitida
Méně časté hepatitida
Poruchy kůže aVelmi časté vyrážkac, svědění vyrážkac syndrom palmoplantární
erytrodysestezie, vyrážkac,
svědění 
Častésuchá kůže, erytém
syndrom palmoplantární
erytrodysestezie,
svědění, kožní
hyperpigmentace,
alopecie, suchá kůže,
erytém
DORSHFLH]P
Q\Méně časténekrolýzaa,d, lichen
sclerosus, jiná lichenoidní
onemocnění 
一lichenoidní onemocnění 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté慲Časté慲Méně časté瀀těl
Vzácné spondylartropatie,
Sjögrenův syndrom,
rabdomyolýzaa

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéČastéMéně časténeinfekční cystitidaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéúnava, 灹edému~QDYDýDVWp bolest na hrudi, bolest,
zimnice
malátnost bolest, bolest na hrudi
Kombinace
s ipilimumabem
ní.RPELQDFH
V chemoterapií
Kombinace
s kabozantinibem
Vyšetření 
Velmi časté zvýšená alkalická
fosfatázab, zvýšená hladina
ASTb, zvýšená hladina
ALTb, zvýšení celkového
bilirubinub, zvýšený
kreatininb, zvýšená
amylázab, zvýšená lipázab,
hyponatremieb,
hyperkalemieb,
hypokalemieb,
hyperkalcemieb,
hypokalcemieb
hypokalcemieb, zvýšené
慭桹amylázab,
hypomagnezemieb,
zvýšená alkalická
fosfatázab, hypokalemieb,
zvýšený kreatininb,
zvýšená lipázab,
hyperkalemieb, zvýšení
celkového bilirubinub
zvýšená alkalická fosfatázazvýšená hladina ALTb,
zvýšená hladina ASTb,
zvýšení celkového bilirubinub,
zvýšený kreatininb, zvýšená
amylázab, zvýšená lipázab,
hypokalemieb,
hypomagnezemieb,
hyponatremieb,
hypokalcemieb,
hyperkalcemieb,
hypofosfatemieb,
hyperkalemieb,
hypermagnezemieb,
hypernatremieb
Časté桹灥zvýšený tyreostimulační
hormon, zvýšená
gamaglutamyltransferáza
hypernatremieb,
hyperkalcemieb,
hypermagnezemieb
zvýšená hladina cholesterolu
Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 7 nelze zcela připsat nivolumabu samotnému nebo v kombinaci s dalšími
léčivými přípravky, ale může se na nich podílet i základní onemocnění nebo léčivé přípravky používané v kombinaci.
a Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.
b Frekvence laboratorních údajů odrážejí podíl pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních
měřeních. Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality“ níže.
c Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku,
folikulární vyrážku, makulózní vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulózní vyrážku, pustulózní vyrážku,
papuloskvamózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, exfoliativní vyrážku, dermatitidu,
akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu,
psoriaziformní dermatitidu, polékový kožní výsev, nodulární vyrážku a pemfigoid.
d Zaznamenáno také ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, interkostální myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
f Případ z postmarketingového použití g Zaznamenáno v klinických studiích a během postmarketingového použití.
h Onemocnění perikardu je souhrnný pojem zahrnující perikarditidu, perikardiální výpotek, srdeční tamponádu
a Dresslerův syndrom.
i Anémie je souhrnný pojem zahrnující kromě dalších příčin anémie anémii hemolytickou a autoimunní, snížení
hemoglobinu, anémii z nedostatku železa a snížení počtu erytrocytů.
j Trombóza je souhrnný pojem, který zahrnuje trombózu portální žíly, trombózu plicních žil, trombózu plic, trombózu
aorty, trombózu tepen, hlubokou žilní trombózu, trombózu pánevních žil, trombózu duté žíly, žilní trombózu,
trombózu žil končetin.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nivolumab nebo nivolumab v kombinaci s dalšími léčivými přípravky je spojován s imunitně
podmíněnými nežádoucími účinky. Pokud byla zvolena vhodná léčba, ve většině případů došlo k
vyléčení těchto imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Trvalé ukončení léčby si tyto účinky
vyžádaly obecně u více pacientů léčených kombinací nivolumabu s dalšími přípravky než u pacientů
léčených nivolumabem v monoterapii. V tabulce 8 je podle léčebných režimů uveden procentuální
výskyt pacientů s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby. Dále je
v tabulce 8 podle léčebných režimů uveden procentuální výskyt pacientů, kteří vyžadovali z důvodu
nežádoucího účinku podání vysokých dávek kortikosteroidů prednisonu denně
Tabulka 8: Imunitně podmíněné nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby nebo vyžadující
vysoké dávky kortikosteroidů podle dávkovacího režimu nivolumabem, nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nís kabozantinibem Monoterapie
nivolumabem
%
Nivolumab
v kombinaci
s ipilimumabem
nebo bez ní%
Nivolumab
v kombinaci
s chemoterapií
%
Nivolumab
v kombinaci
s kabozantinibem
%
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby
Pneumonitida 1,4 2,5 2,1 2,Kolitida 1,2 6 2,1 2,Hepatitida 1,1 5 1,0 4,Nefritida a renální dysfunkce 0,3 1,2 3,0 0,Endokrinopatie 0,5 2,0 0,5 1,Kožní　ⰱImunitně podmíněné nežádoucí účinky vyžadující vysoké dávky kortikosteroidůa,b
Pneumonitida 65 59 59 Kolitida 14 32 8 Hepatitida 21 37一䔀湤Kožníb frekvence vychází z počtu pacientů, u kterých se vyskytl imunitně podmíněný nežádoucí účinek

Imunitně podmíněná pneumonitida
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt pneumonitidy, včetně intersticiálního
plicního procesu a infiltrace plic, hlášen u 3,3 % pacientů účinků byla 1. nebo 2. stupně závažnosti, hlášeny u 0,9 % Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 0,7 % Šest pacientů K vyléčení došlo u 107 pacientů 109,1+
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt pneumonitidy včetně intersticiálního plicního procesu 6,9 % stupně 2, 3 a 4 byly hlášeny u 3,5 % Čtyři pacienti K vyléčení došlo u 119 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt pneumonitidy včetně
intersticiálního plicního procesu 4,8 % Střední čas do nástupu byl 24,1 týdne střední dobou do vyléčení 10,4 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt pneumonitidy včetně
intersticiálního plicního procesu 5,6 % pacientů a 1,6 % vyléčení došlo u 14 pacientů 2,1-60,7+ týdne
Imunitně podmíněná kolitida
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt průjmu, kolitidy či častého
vyprazdňování stolice hlášen u 15,4 % pacientů 2. stupně závažnosti, 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 9,9 % u 4,0 % vyléčení došlo u 639 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt průjmu nebo kolitidy 27,7 % následky. Střední čas do nástupu byl 1,4 měsíce nivolumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl výskyt průjmu nebo
kolitidy 46,7 %, včetně případů stupně 2
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt průjmu nebo kolitidy
26,4 % a 0,5 % 4,3 týdne 1,4 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt průjmu, kolitidy, častých
stolic nebo enteritidy 59,1 % a 6,3 % 12,9 týdne
Imunitně podmíněná hepatitida
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt abnormálních testů funkce jater hlášen
u 8,0 % pacientů závažnosti byl hlášen u 4,3 % Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 1,6 % pacientů. Střední čas do nástupu byl 10,6 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt abnormálních výsledků jaterních testů hlášen u 19,2 % pacientů stupně 2, 3 a 4 byly hlášeny u 4,2 % Střední čas do nástupu byl 1,9 měsíce střední dobou do vyléčení 5,3 týdne v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl výskyt abnormálních výsledků
jaterních testů 30,1 % včetně případů stupně 2
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt abnormálních výsledků
jaterních testů 20 %, K vyléčení došlo u 202 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt abnormalit jaterních
testů 41,6 % 0,6 % došlo u 101 pacientů
Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt nefritidy a renální dysfunkce hlášen
u 2,6 % pacientů závažnosti byl hlášen u 1,5 % Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 0,4 % pacientů. Střední čas do nástupu byl 12,1 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt nefritidy nebo renální dysfunkce 6,1 % u 2,3 % fatální následky. Střední čas do nástupu byl 2,5 měsíce u 97 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt nefritidy nebo renální
dysfunkce 8,8 % nástupu byl 9,6 týdne vyléčení 11,1 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt nefritidy, imunitně
zprostředkované nefritidy, selhání ledvin, akutního poškození ledvin, zvýšení kreatininu v krvi nebo
zvýšení močoviny v krvi 10,0 % 1,3 % došlo u 18 pacientů
Imunitně podmíněná endokrinopatie
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt poruch štítné žlázy, včetně hypotyreózy
a hypertyreózy, hlášen u 13,0 % pacientů závažnosti: 1. stupeň závažnosti byl hlášen u 6,6 % hypopituitarismus adrenokortikální insuficience, akutní adrenokortikální insuficience a snížení adrenokortikotropinu
v krvidiabetické ketoacidózyendokrinopatií byl 11,1 týdne doby do vyléčení byl 48,6 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt poruch štítné žlázy 22,9 % u 12,5 % hypofyzitidyHypopituitarismus stupně 2 a 3 se vyskytl u 0,8 % Adrenální insuficience u 2,3 % 1., 2., 3. a 4. stupně se vyskytl u 0,1 % Střední čas do nástupu těchto endokrinopatií byl 2,1 měsíce u 201 pacientů
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt poruch štítné žlázy 10,8 %,
stupně 3 se vyskytla u < 0,1 % pacientů diabetu mellitu 1. typu a fulminantního diabetu mellitu 1. typu diabetické ketoacidózy v rozpětí od 0,4 do 221,6+ týdne.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt poruch štítné žlázy
43,1 % insuficience Případy adrenální insuficience stupně 2 a 3 byly hlášeny u 2,2 % pacientů. Střední čas do nástupu těchto endokrinopatií byl 12,3 týdne vyléčení došlo u 50 pacientů
Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt vyrážky 30,0 % nežádoucích účinků byla 1. stupně závažnosti, hlášeny byly u 22,8 % Nežádoucí účinky 2. a 3. stupně závažnosti byly hlášeny u 5,9 % pacientů. Střední čas do nástupu byl 6,7 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt vyrážky 46,2 % K vyléčení došlo u 671 pacientů v dávce 3 mg/kg byl výskyt vyrážky 65,2 %, včetně případů stupně 2
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt vyrážky 24,1 %
Střední čas do nástupu byl 6,6 týdne střední dobou do vyléčení 13,6 týdne
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt vyrážky 62,8 %
Střední čas do nástupu byl 6,14 týdne
Byly pozorovány vzácné případy SJS nebo TEN, některé z nich s fatálními následky
Reakce na infuzi
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl výskyt přecitlivělosti/reakce na infuzi 4,0 %

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 4,9 % u 2,1 % pacientů s MPM léčených nivolumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce
mg/kg byl výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 12 %.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl výskyt hypersenzitivity / infuzních
reakcí 9,8 % a 0,2 %
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl výskyt hypersenzitivity /
infuzních reakcí 2,5 % byly hlášeny u 0,3 %
Komplikace alogenní HSCT u klasického Hodgkinova lymfomu
Rychlý nástup GVHD byl hlášen v souvislosti s použitím nivolumabu před i po alogenní HSCT bod 4.4U 62 hodnocených pacientů ze dvou cHL studií, kteří podstoupili alogenní HSCT po ukončení
monoterapie nivolumabem, byla hlášena akutní GVHD stupně 3 nebo 4 u 17/62 pacientů Hyperakutní GVHD definovaná jako GVHD, která se objeví do 14 dnů po infuzi kmenových buněk,
byla hlášena u 4 pacientů infekční příčiny byl hlášen u 6 pacientů použity u 4 pacientů a 3 z nich na ně odpovídali. Venookluzivní choroba jater se vyskytla u dvou
pacientů, jeden z nich na GVHD a multiorgánové selhání zemřel. Devatenáct z 62 pacientů zemřelo na komplikace alogenní HSCT po nivolumabu. U těchto 62 pacientů činil medián doby
následného sledování po alogenní HSCT 38,5 měsíce
Zvýšené jaterní enzymy při léčbě nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem u RCC
V klinické studii u dříve neléčených pacientů s RCC léčených nivolumabem v kombinaci
s kabozantinibem byl u pacientů s pokročilým RCC pozorován vyšší výskyt zvýšení hladiny ALT
stupně 3 a 4 zvýšeným ALT nebo AST stupně ≥ 2 106,6 týdnevyléčení na stupeň 0-1 došlo u 91 % pacientů se střední dobou do vyléčení 2,3 týdne 108,1+ týdneznovu léčeni buď nivolumabem nebo oběma uvedenými připravky v kombinaci zvýšení AST stupně ≥ 2 u 3 pacientů užívajících přípravek OPDIVO, u 4 pacientů užívajících
kabozantinib a u 8 pacientů užívajících přípravek OPDIVO i kabozantinib v kombinaci.

Laboratorní abnormality
U pacientů léčených nivolumabem v monoterapii bylo procento pacientů, u kterých došlo k posunu
z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní abnormality, následující: 3,4 % mělo anemii
1,7 % mělo zvýšenou alkalickou fosfatázu, 2,6 % zvýšené AST, 2,3 % zvýšené ALT, 0,8 % zvýšený
celkový bilirubin, 0,7 % mělo zvýšený kreatinin, 2,0 % hyperglykemii, 0,7 % hypoglykemii, 3,8 %
zvýšenou amylázu, 6,9 % zvýšenou lipázu, 4,7 % hyponatremii, 1,6 % hyperkalemii, 1,3 %
hypokalemii, 1,1 % hyperkalcemii, 0,6 % hypermagnezemii, 0,4 % hypomagnesemii, 0,6 %
hypokalcemii, 0,6 % hypoalbuminemii a < 0,1 % hypernatremii.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní
abnormality, následující: 4,9 % mělo anemii, 1,5 % trombocytopenii, 2,3 % leukopenii, 7,3 %
lymfopenii, 3,4 % neutropenii, 2,9 % zvýšenou alkalickou fosfatázu, 7,3 % zvýšenou hladinu AST,
8,4 % zvýšenou hladinu ALT, 1,2 % zvýšený celkový bilirubin, 1,6 % zvýšený kreatinin, 5,8 %
hyperglykemii, 8,4 % zvýšenou amylázu, 16,7 % zvýšenou lipázu, 0,8 % hypokalcemii, 0,2 %
hypernatremii, 1,0 % hyperkalcemii, 1,9 % hyperkalemii, 0,5 % hypermagnezemii, 3,4 % hypokalemii
a 9,8 % hyponatremii.
U pacientů léčených nivolumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl
vyšší podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň z hlediska
zvýšené hladiny ALT
U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s chemoterapií byl podíl pacientů, u kterých došlo ke
zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní abnormality následující: 14,5 % mělo
anémii, 5,4 % trombocytopenii, 10,7 % leukopenii, 14,0 % lymfopenii, 25,7 % neutropenii, 2,4 %
zvýšenou alkalickou fosfatázu, 3,6 % zvýšené AST, 2,7 % zvýšené ALT, 1,9 % zvýšený celkový
bilirubin, 1,2 % zvýšený kreatinin, 4,6 % zvýšenou amylázu, 5,6 % zvýšenou lipázu, 0,5 %
hypernatremii, 7,8 % hyponatremii, 1,6 % hyperkalemii, 6,4 % hypokalemii, 0,9 % hyperkalcemii,
1,8 % hypokalcemii, 1,7 % hypomagnezemii, 3,4 % hyperglykemii a 0,6 % hypoglykemii.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem byl podíl pacientů, u kterých došlo
ke zhoršení z výchozí hodnoty na abnormální laboratorní hodnotu stupně 3 nebo 4, následující: 3,5 %
u anémie 3,5 % u neutropenie, 3,2 % u zvýšení alkalické fosfatázy, 8,2 % u zvýšení AST, 10,1 % u zvýšení
ALT, 1,3 % u zvýšení celkového bilirubinu, 1,3 % u zvýšení kreatininu, 11,9 % u zvýšení amylázy,
15,6 % u zvýšení lipázy, 3,5 % u hyperglykemie, 0,8 % u hypoglykemie, 2,2 % u hypokalcemie,
0,3 % u hyperkalcemie, 5,4 % u hyperkalemie, 4,2 % u hypermagnezemie, 1,9 % u hypomagnesemie,
3,2 % u hypokalemie, 12,3 % u hyponatremie a 21,2 % u hypofosfatemie.

Imunogenita
Z 3529 pacientů, kteří byli léčeni 3 mg/kg nebo 240 mg monoterapií nivolumabem každé dva týdny a
u nichž bylo možno hodnotit přítomnost protilátky proti léku, mělo 328 pacientů na protilátky proti léku vzniklé během léčby, přičemž test na neutralizační protilátky byl pozitivní
u 21 pacientů Společné podávání s chemoterapií neovlivnilo imunogenitu nivolumabu. Z pacientů léčených
nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií
a u nichž bylo možno hodnotit přítomnost protilátky proti léku, mělo 7,5 % pozitivní test na protilátky
proti léku vzniklé během léčby, přičemž test na neutralizační protilátky byl pozitivní u 0,5 %.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a hodnotitelných na přítomnost
protilátek proti nivolumabu byl výskyt protilátek proti nivolumabu 26,0 % při podávání nivolumabu
v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, 24,9 % při podávání nivolumabu
v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 37,8 % při
podávání nivolumabu v dávce 1 mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny. Výskyt
neutralizačních protilátek proti nivolumabu byl 0,8 % při podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a
ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, 1,5 % při podávání nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé
týdny a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 4,6 % při podávání nivolumabu v dávce
mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny. U pacientů hodnotitelných na přítomnost
protilátek proti ipilimumabu se incidence protilátek proti ipilimumabu pohybovala v rozmezí 6,3 až
13,7 % a neutralizačních protilátek proti ipilimumabu v rozmezí 0 až 0,4 %.

U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií a hodnotitelných na
přítomnost protilátek proti nivolumabu nebo neutralizačních protilátek proti nivolumabu byl výskyt
protilátek proti nivolumabu 33,8 % a výskyt neutralizačních protilátek 2,6 %. U pacientů léčených
nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií, u nichž bylo možné vyhodnotit přítomnost
protilátek proti ipilimumabu nebo neutralizačních protilátek proti ipilimumabu, byl výskyt protilátek
proti ipilimumabu 7,5 % a neutralizačních protilátek 1,6 %.

Přestože v případě, že byly přítomny protilátky proti nivolumabu, clearance nivolumabu vzrostla
o 20 %, nebyla přítomnost protilátek spojena se snížením účinnosti či změnou profilu toxicity, jak
vyplývá z analýzy farmakokinetiky a odpovědi na expozici, a to u monoterapie i kombinace.

Pediatrická populace
V klinické studii CA209070 byla hodnocena bezpečnost nivolumabu v monoterapii týdnys ipilimumabem 1 mg/kg každé 3 týdny u prvních 4 dávek, a dále 3 mg/kg nivolumabu v monoterapii
každé 2 týdnypokročilého melanomu. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl obecně podobný jako
u dospělých léčených nivolumabem v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem. Nebyly
pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti v případě užívání
nivolumabu u dospívajících ve věku od 12 let nejsou dostupné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky v monoterapii byly únava hlášených u nivolumabu v monoterapii byla stupně závažnosti 1 nebo 2. Dvacet jedna pacientů mělo jeden nebo více nežádoucích účinků stupně 3 a 4.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kombinaci s ipilimumabem byly únava nežádoucích účinků hlášených u nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem byla stupně závažnosti nebo 2. Deset pacientů
V klinické studii CA209908 se 151 pediatrickými pacienty s primárními nádory centrálního nervového
systému studií s dospělými napříč indikacemi pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Starší pacienti
Celkově nebyly hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti mezi staršími EC nebo GEJC ve věku 75 let a starších jsou příliš omezené, aby bylo možno pro tuto populaci
vyvodit závěry jsou omezené bylo možno pro tuto populaci vyvodit závěry U pacientů s MPM byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v
důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších všemi pacienty, kteří dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem U pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem jsou údaje od pacientů s RCC ve
věku 75 let a starších příliš omezené, aby bylo možno pro tuto populaci vyvodit závěry
Porucha funkce jater nebo ledvin
Ve studii neskvamózního NSCLC jater a ledvin srovnatelný s celkovou populací. Tyto výsledky je třeba interpretovat s opatrností
vzhledem k malé velikosti vzorku u jednotlivých podskupin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V případě předávkování musí být
pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a musí se
okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo,
inhibitory PD-1/PDL-1 L01FF01.

Mechanismus účinku
Nivolumab je humánní monoklonální protilátka receptor označovaný jako PD-1 s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk a bylo dokázáno, že se
účastní kontroly imunitní odpovědi T-buněk. Vazba receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2, které
jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách nebo mohou být na nádorových či jiných
buňkách v mikroprostředí nádoru, má za následek inhibici proliferace T-buněk a blokádu sekrece
cytokinů. Nivolumab zesiluje odpověď T-buněk, včetně protinádorové odpovědi, blokádou vazby
receptoru PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Na syngenních myších modelech vedla blokační aktivita
PD-1 k omezení růstu nádoru.

Kombinovaná terapie nivolumabem inhibiční funkci T buněk ve srovnání s efektem samostatného podání jednotlivých přípravků
a prokázala tak vyšší protinádorovou účinnost v léčbě metastazujícího melanomu. Na syngenních
myších modelech nádorů vedla dvojí blokační aktivita PD-1 a CTLA-4 k synergickému
protinádorovému působení.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě modelování vlivu dávky/expozice na účinnost a bezpečnost nebyly nalezeny žádné
klinicky signifikantní rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkou nivolumabu ve výši 240 mg
každé 2 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. U adjuvantní léčby melanomu, pokročilého melanomu
a pokročilého RCC nebyly na základě tohoto modelování nalezeny klinicky signifikantní rozdíly ani
mezi dávkou nivolumabu ve výši 480 mg každé 4 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny.

Melanom

Léčba pokročilého melanomu

Randomizovaná studie fáze 3 vs. dakarbazin Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého
zaslepené studii fáze 3 potvrzeným, dosud neléčeným, BRAF wild-type melanomem ve stadiu III nebo IV a se skóre fyzické
aktivity podle ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním
onemocněním, očním melanomem, nebo aktivními mozkovými či leptomeningeálními metastázami.

Celkem 418 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab intravenózně po dobu 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo dakarbazin 1000 mg/m2 každé 3 týdny. Randomizace byla stratifikována podle statusu nádorového PD-L1 a
metastatického stadia pozorován klinický přínos, nebo do doby, než léčba přestala být tolerována. Léčba po progresi
onemocnění byla povolena u pacientů, u kterých stále měla klinický přínos a nevyskytovaly se
významné nežádoucí účinky studovaného léku léčby na tumor s pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů po 9 týdnech od randomizace a opakovalo se každých 6 týdnů první rok a poté každých 12 týdnů.
Primárním měřítkem účinnosti bylo celkové přežití byly zkoušejícím hodnocené PFS a objektivní výskyt odpovědi Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 65 let
aktivity 0 nemoci. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo kožní melanom a 11 % mělo slizniční melanom; 35 %
pacientů mělo PD-L1 pozitivní melanom Šestnáct procent pacientů užívalo před tím adjuvantní léčbu; nejčastější adjuvantní léčbou bylo
podávání interferonu pacientů mělo při vstupu do studie laktátdehydrogenázu
Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 1.

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab
210 185 150 105 45 8 Dakarbazin
208 177 
 Nivolumab  
Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů, včetně
podskupin podle výchozího ECOG skóre fyzické aktivity, M stadia, anamnézy metastáz mozku, či
podle úrovně LDH na počátku léčby. Přínos v celkovém přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda
měli pacienti tumory typu PD-L1 negativní nebo PD-L1 pozitivní tumoru nad nebo pod hraničními hodnotami 5 % nebo 10 %
Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby
nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti nivolumab 
dakarbazin 
Celkové přežití
Případy 50 Poměr rizik 0,99,79% CI 95% CI p-hodnota < 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 84,1 ve 12 měsících 72,9
Pravděpodobnost přežití

nivolumab
dakarbazin
Přežití bez progrese
Případy 108 Poměr rizik 0,95% CI p-hodnota < 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 48,0 ve 12 měsících 41,8
Objektivní odpověď 84 Míra relativního rizika ratio4,06 p-hodnota < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi

Měsíce „+“ označuje cenzorované sledování.

Randomizovaná studie fáze 3 vs. chemoterapie Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii pro léčbu pokročilého
studii fáze 3 ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, pak progredovali při léčbě inhibitorem
BRAF kinázy nebo po ní. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním,
očním melanomem, aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebo se známými
předchozími nežádoucími účinky vysokého stupně spojených s ipilimumabem CTCAE v4.0
Celkem 405 pacientů bylo randomizováno, aby užívali buď nivolumab intravenózně po 60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny, nebo chemoterapii podávána dle volby zkoušejícího, a to buď dakarbazin karboplatina stratifikována podle BRAF a nádorového PD-L1 stavu a výskytu nejlepší odpovědi na předchozí léčbu
ipilimumabem.

Společným primárním měřítkem účinnosti byla potvrzená ORR u prvních 120 pacientů léčených
nivolumabem, měřená nezávislou radiologickou kontrolní komisí verze 1.1, a srovnání OS u nivolumabu oproti chemoterapii. Další hodnocení účinnosti zahrnovalo
nástup odpovědi a její trvání.

Medián věku byl 60 let pacientů bylo skóre fyzické aktivity ECOG 0 a u 39 % pacientů bylo 1. Většina při vstupu do studie stadium M1c choroby. Třicet sedm procent pacientů mělo kožní melanom a 10 %
mělo mukózní melanom. Počet předchozích poskytnutých systémových terapií byl 1 u 27 % pacientů,
u 51 % pacientů, a > 2 u 21 % pacientů. Dvacet dva procent pacientů mělo nádory, které byly dle
testování pozitivní na BRAF mutaci a 50 % pacientů mělo nádory, které byly posouzeny jako PD-Lpozitivní. Celkem 64 % pacientů nemělo žádný prospěch z předchozí léčby ipilimumabem nebo SDv anamnéze metastázy v mozku pacientů s LDH na počátku větším než ULN
V době této konečné analýzy ORR byly analyzovány výsledky od 120 pacientů léčených
nivolumabem a 47 pacientů léčených chemoterapií, kteří měli za sebou minimálně 6 měsíců
následného sledování. Výsledky účinnosti léčby jsou zachyceny v tabulce 10.

Tabulka 10: Nejlepší celková odpověď, nástup a doba trvání odpovědi nivolumab 
chemoterapie 
Potvrzená objektivní odpověď
Kompletní odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce
Dostupné údaje ukazují, že nástup účinku nivolumabu má takové zpoždění, že výhodnost léčby
nivolumabem nad chemoterapií se může dostavit za 2 až 3 měsíce.

Aktualizovaná analýza U všech randomizovaných pacientů činil ORR ve skupině nivolumabu 27,2 % a ve skupině chemoterapie 9,8 % chemoterapie 1,03
V konečné analýze OS nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly mezi nivolumabem a
chemoterapií. V primární analýze OS nebyly zohledněny následné léčby, přičemž v rameni
s chemoterapií dostávalo následně léčbu anti-PD1 54 pacientů úbytkem pacientů, nevyvážeností následných terapií a rozdíly ve výchozích faktorech. V rameni
nivolumabu bylo více pacientů se špatnými prognostickými faktory metastázy
Účinnost podle BRAF statusu: Objektivní odpovědi na nivolumab cílového parametruv podskupině s BRAF pozitivní mutací byl 17 % 2,4; 29,2BRAF wild-type pacientů.

HR u PFS byl pro nivolumab vs. chemoterapie 1,58 BRAF mutaci a 0,82 vs. chemoterapie 1,32 0,62; 1,11
Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách: Objektivní odpovědi na nivolumab byly
pozorovány nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových buňkách. Nicméně role tohoto biomarkeru

U pacientů s expresí nádorového PD-L1 ≥ 1 %, byla ORR u nivolumabu 33,5 % 26,7; 40,9PD-L1 < 1 % byla ORR podle IRRC 13,0 % 2,5; 31,2
HR u PFS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,76 nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,92
HR u OS u nivolumabu vs. chemotherapie byl 0,69 nádorového PD-L1 ≥ 1 % a 1,52
Tyto analýzy podskupin je třeba interpretovat opatrně vzhledem k malé velikosti podskupin
a nepřítomnosti statisticky významného rozdílu v OS u všech randomizovaných populací.

Otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky Bezpečnost a snášenlivost nivolumabu byly zkoumány v otevřené studii fáze 1 s eskalací dávky
u různých typů nádorů, včetně maligního melanomu. Z 306 pacientů, kteří podstoupili předchozí
léčbu, zahrnutých do studie mělo 107 pacientů melanom a dostávali nivolumab v dávce 0,1 mg/kg,
0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg. V této pacientské populaci byla objektivní odpověď
hlášena u 33 pacientů doba přežití bez progrese byla 3,7 měsíce 35 % v délce 45 měsíců
Jednoramenná studie fáze 2 Studie CA209172 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů
s metastazujícím melanomem stadia III anti-CTLA-4 monoklonální protilátku. Primárním cílovým parametrem byla bezpečnost
a sekundárním účinnost. Z 1008 léčených pacientů mělo 103 66 metastázy, 13 a 84 U žádného z léčených pacientů nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový
bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na
výskytu odpovědi stanovené zkoušejícím v týdnu 12 jsou uvedeny v tabulce 11 níže.

Tabulka 11: Výskyt odpovědi v týdnu 12 – všichni hodnotitelní pacienti a dále podle
podskupin Celkemuveální
melanom
ECOG PS  
CNS
metastáza
Autoimunní
onemocnění
Imunitně
podmíněné
NÚ 3.-4.
stupně u
anti-&7/$-n
㐯㘱 
⠀㘬㘩 
㐯⠀㌯ᆭ 
⠀ᆪ一㐶 
⠀
Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem nebo nivolumab
v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
nebo nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
v monoterapii k léčbě pokročilého hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 skupinami obsahujícími nivolumab byly hodnoceny deskriptivně. Studie zahrnovala dospělé pacienty
s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo IV. stadiu. Pacienti měli ECOG skóre
fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli předchozí systémovou protinádorovou
terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní
terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní
autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním melanomem nebo aktivními mozkovými nebo
leptomeningeálními metastázami byli ze studie vyloučeni.

Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem
v rameni s kombinací užívali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu
v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu
v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab
mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo
nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny.
Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 buňkáchLéčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení
účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během
prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a
OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi.

Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián
věku byl 61 let fyzické aktivity bylo 0 předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci;
26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla
mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U
pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými
skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Při primární analýze 6,9 měsíce ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem

Výsledky PFS z deskriptivní analýzy uvedeny na obrázku 2 PD-L1
Obrázek 2: Přežití bez progrese
Přežití bez progrese podle zkoušejícího Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
314 175一 
Výskyt PFS ve 12 měsících a 95 % CI: 49 % výskyt PFS v Nivolumab výskyt PFS vVýskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 18 % PFS v 90 P
VtFtFK
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - SRP
U Nivolumab vs. ipilimumab - SRP
U Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - SRP
U
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 3: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 5% hranice
Exprese PD-L1 < 5 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87一 
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - poměr rizik a 95% Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - poměr rizik a 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Exprese PD-L1 ≥ 5 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
68 45 37一75ⴭⴭⴭⴭ 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 4: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1: 1% hranice
Exprese PD-L1 < 1 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -
Nivolumab
117㄀㄀ 
Pravděpodobnost přežití bez
瀀牯 
Exprese PD-L1 ≥ 1 %

Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
155 93 73一171㄀㘀㐀ⴭⴭⴭⴭ 
Finální Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou
ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíce p-hodnota: < 0,0001srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen p-hodnota: < 0,0001
Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 90 měsíců
potvrzující závěry původní primární analýzy jsou uvedeny na obrázku 5 pacienti
V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána
u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii
a ipilimumabem. Následná imunoterapie imunoterapienivolumabem v monoterapii a ipilimumabem.

Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 5: Celkové přežití

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
314 265 227一 
Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 73 % 60 měsících: 52 Nivolumab 60 P
VtFtFK- - -- - - IpilimuPDE9êVN\W60 měsících: 26 
 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Obrázek 6: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice sledování 90 měsíců

Exprese PD-L1 < 5 %

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
210 178一
Pravděpodobnost celkového přežití

Exprese PD-L1 ≥ 5 %

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
68 56 52 45 45 43 43 41 40 37一75ⴭⴭⴭⴭ 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Obrázek 7: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice sledování 90 měsíců

Exprese PD-L1 < 1 %

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
123 102 82 79一117㄀㄀ 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Exprese PD-L1 ≥1 %

Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
155 132 116 105 101 96 94 87一171㄀㘀㐀ⴭⴭⴭⴭ 
Pravděpodobnost celkového přežití
 
Minimální doba sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12: Objektivní odpověď
nivolumabipilimumab

nivolumab

ipilimumab
Objektivní odpověď Míra relativního rizika Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Trvání odpovědi
MediánPodíl trvání odpovědiPodíl trvání odpovědiORR  
V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve
srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a
výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech
podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stadia, věku,
mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu
s výsledky OS s minimálním následným sledováním 90 měsíců.

U 131 pacientů, kteří přerušili užívání nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem kvůli nežádoucím
účinkům, dosahoval po následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 %
U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než
u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování
u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi
exprese PD-L1 celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití.

Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese
PD-L1 ≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací v rameni s monoterapií nivolumabem v rameni s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen
v rameni s kombinací 90,84 měsíce
S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou
jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány
charakteristiky pacienta a nádoru status, PD-L1 status a pohlaví
Účinnost dle BRAF statusu:
Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem mediánu PFS 16,76 měsíce 32,0měli medián PFS 5,62 měsíce s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem
v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíce 2,76, 3,06Po 90měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ORR 67,0 % n = 103v monoterapii měli medián ORR 37,87 % 55,0; n = 218léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni
s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíce. Medián OS
u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíce. U
BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíce v rameni s kombinovanou léčbou,
34,37 měsíce v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíce v rameni s monoterapií
ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u nivolumabu v kombinaci proti nivolumabu v monoterapii byl
0,66 u BRAF wild-type pacientů.

Randomizovaná studie fáze 2 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a ipilimumabem
Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící nivolumab
v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů s pokročilým
CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem hodnocená ORR byla 61 % 11 % byl 68 %
Adjuvantní léčba melanomu

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem vs. placebo Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 480 mg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně
resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze potvrzeným melanomem stadia IIB nebo IIC podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer
resekce primárního melanomu s negativními okraji a negativní biopsie sentinelové lymfatické uzliny
během 12 týdnů před randomizací. Pacienti byli zařazeni do studie bez ohledu na svůj status
nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s očním/uveálním nebo slizničním melanomem,
aktivním autoimunitním onemocněním, jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu
kortikosteroidy jakož i pacienti po předchozí léčbě melanomu s výjimkou chirurgického zákroku.

Celkem 790 pacientů bylo randomizováno intravenózně po dobu 30 minut v dávce 480 mg každé 4 týdny, nebo placebem roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována
podle T-kategorie 8. vydání AJCC 26 týdnů během 1.–3. roku a každých 52 týdnů od 3. do 5. roku. Primárním parametrem účinnosti bylo
přežití bez recidivy jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy metastázySekundární parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití vzdálených metastáz
Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 62 let

Při primární předem specifikované průběžné analýze 7,8 měsícůs HR 0,42 doba následného sledování 15,6 měsíceCI: 0,40; 0,71dobou následného sledování 15,6 měsíce jsou shrnuty v tabulce 13 a na obrázku 8.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti nivolumab 
placebo 
Přežití bez recidivy sPřežití bez recidivy 
Případy 102 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt Výskyt
a Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.

Přínos RFS byl konzistentní napříč klíčovými podskupinami, včetně stadia onemocnění, T-kategorie
a věku.

Obrázek 8: Přežití bez recidivy
Přežití bez recidivy podle zkoušejícího Počet pacientů v riziku
Nivolumab
526 492 474 
Založeno na data cut-off: 21/02/2023, minimální doba sledování 15,6 měsíce

Údaje o nádorové expresi PD-L1 byly k dispozici pro 302/790 PD-L1 ukázaly, že HR u nivolumabu vs. placeba byl 0,43 s expresí PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 a 0,50 PD-L1.

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem proti ipilimumabu v dávce 10 mg/kg Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s kompletně
resekovaným melanomem byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze potvrzeným melanomem stadia IIIB/C nebo IV podle 7. vydání American Joint Committee on Cancer
postižením lymfatických uzlin nebo metastázami. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich status
nádorového PD-L1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s předchozím autoimunitním onemocněním nebo
jiným onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy odpovídající ≥ 10 mg prednisonu denněpředchozí léčbou melanomu neurochirurgické resekci lézí centrálního nervového systému a předchozí adjuvantní léčby
interferonem ukončené ≥ 6 měsíců před randomizacíanti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti CTLA-4 nebo léku cíleného specificky na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů
Pravděpodobnost přežití bez recidivy
 
Celkem 906 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu 3 mg/kg každé 2 týdny nebo ipilimumabu 10 mg/kg a dále každých 12 týdnů počínaje týdnem 24 až do 1 roku. Randomizace byla stratifikována podle
nádorové exprese PD-L1 Hodnocení nádorové odpovědi bylo provedeno každých 12 týdnů během prvních 2 let a dále každých
měsíců. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez recidivy zkoušejícího bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy regionální nebo vzdálené metastázypodle toho, co nastalo dříve.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 55 let
onemocnění stadia IV. Čtyřicet osm procent pacientů mělo makroskopicky zasažené mízní uzliny
a 32 % mělo ulceraci nádoru. Čtyřicet dva procent pacientů bylo pozitivních na mutaci BRAF V600,
zatímco 45 % bylo BRAF wild type a u 13 % byl BRAF status neznámý. U PD-L1 nádorové exprese,
34 % pacientů mělo PD-L1 expresi stanovenou testem ve studii ≥ 5 % a 62 % mělo < 5 %. U pacientů
s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými skupinami
vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-pharmDx testu.

Při primární předem specifikované průběžné analýze 18 měsícůipilimumabem s HR 0,65 aktualizované deskriptivní analýze RFS s minimální dobou následného sledování v délce 24 měsíců
bylo zlepšení RFS u nivolumabu ve srovnání s ipilimumabem s HR 0,66 p <0,0001sledování v délce 36 měsíců specifikované finální analýzepopulace
Tabulka 14: Výsledky účinnosti nivolumab 
ipilimumab 10Finální předem specifikovaná analýza 
Přežití bez recidivy s minimální dobou sledování 36 Případy 188 Poměr rizika 0,95% CI p-hodnota p< 0,
Medián nivolumab
ipilimumab 10 mg/kg
Přežití bez recidivy s minimální dobou sledování 48 měsíců
Případy 212 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt 12 měsících
70,4 Výskyt Výskyt 24 měsících
62,6 Výskyt Výskyt 48 měsících
51,7 Finální předem specifikovaná analýza
Celkové přežití s minimální dobou sledování 48 měsíců
Případy 100 Poměr rizika 0,95,03% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt 12 měsících
96,2 Výskyt Výskyt 24 měsících
88,0 Výskyt Výskyt 48 měsících
77,9 a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.

Při minimální době následného sledování v délce 36 měsíců studie prokázala statisticky významné
zlepšení RFS u pacientů randomizovaných do ramene nivolumabu ve srovnání s ramenem
ipilimumabu v dávce 10 mg/kg. Přínos RFS byl shodně prokázán napříč podskupinami, včetně úrovně
nádorové exprese PD-L1, BRAF statusu a stadia onemocnění. Při minimální době následného
sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 9, studie dále prokazovala zlepšení RFS v rameni s
nivolumabem ve srovnání s ramenem s ipilimumabem. Přínos RFS byl zachován ve všech
podskupinách.

Obrázek 9: Přežití bez recidivy

Přežití bez recidivy
Počet pacientů s rizikem
Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 
 
Pravděpodobnost přežití bez recidivy
 
Obrázek 10: Celkové přežití

Celkové přežití
Počet pacientů s rizikem
Nivolumab
453 450 447
- - -- - - Nivolumab  Ipilimumab

Při minimální době následného sledování v délce 48 měsíců, jak ukazuje obrázek 10, nebyl medián OS
dosažen ani v jedné skupině celkového přežití jsou ovlivněny účinky následných efektivních protinádorových terapií. Následnou
systémovou terapii dostalo 33 % a 42 % pacientů v rameni s nivolumabem, resp. ipilimumabem.
Následnou imunoterapii dostalo 23 % a 34 % pacientů v ramenech s nivolumabem, resp. ipilimumabem.

Kvalita života bylo posouzeno podle validních a spolehlivých škál jako např. European Organization for Research
and Treatment of Cancer
Nemalobuněčný karcinom plic

Neoadjuvantní léčba NSCLC

Randomizovaná, otevřená studie fáze 3 nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny vs.
chemoterapie na bázi platiny Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny ve 3 cyklech byly
hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze 3 skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1 s měřitelným onemocněním Pravděpodobnost přežití

verze 1.1IIIA NSCLC
Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti do
terapeutické indikace a odrážejí populaci pacientů s onemocněním ve stadiu II–IIIA podle 7. vydání
stagingových kritérií AJCC/UICC: všichni pacienti s nádorem o velikosti ≥ 5 cm; všichni pacienti
s onemocněním N1 nebo N2 nádorovými uzly ve stejném laloku nebo v různých ipsilaterálních lalocích; pacienti s invazivními
nádory, které pronikají do hrudních struktur stěnu, bránici, brániční nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy,
průdušnici, zvratný nerv, jícen, tělo obratle, karinunebo s nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou, jež se rozšiřuje do
oblasti hilu nebo zasahuje celou plíci.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti, kteří měli status N2 s nádory zasahujícími také do mediastina,
srdce, velkých cév, průdušnice, zvratného nervu, jícnu, těla obratle, kariny nebo se samostatnými
nádorovými uzly v jiném ipsilaterálním laloku.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím NSCLC, známými
mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK ALK nebylo při vstupu do studie povinnéautoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.
Randomizace byla stratifikována podle úrovně exprese PD-L1 v nádoru nekvantifikovatelnézařazeni bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Exprese PD-L1 v nádoru byla stanovena za
pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Celkem 358 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s chemoterapií na
bázi platiny v kombinaci s chemoterapií dostávali nivolumab 360 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut
v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů. Pacienti v rameni
s chemoterapií dostávali chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny po dobu až 3 cyklů.
Chemoterapie na bázi platiny zahrnovala podle výběru zkoušejícího paklitaxel 175 mg/m2 nebo
200 mg/m2 a karboplatinu AUC 5 nebo AUC 6 léčebné režimy: vinorelbin 25 mg/m2 nebo 30 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2; nebo docetaxel 60 mg/mnebo 75 mg/m2 a cisplatina 75 mg/m2
Hodnocení nádoru bylo prováděno při vstupu do studie, do 14 dnů po operaci, každých 12 týdnů po
operaci po dobu 2 let, poté každých 6 měsíců po dobu 3 let a každý rok po dobu 5 let až do recidivy
nebo progrese onemocnění. Primárními parametry účinnosti byly přežití bez příhody survival, EFScomplete response, pCRindependent pathology review, BIPRúčinnosti a mezi další výzkumné cíle patřila proveditelnost chirurgického zákroku.

Charakteristiky ITT populace při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené.
Medián věku byl 65 let věku ≥ 75 let, 50 % pacientů byli Asijci, 47 % byli běloši a 71 % pacientů byli muži. Výchozí skóre
fyzické aktivity podle ECOG bylo 0 mělo PD-L1 < 1 %, 5 % mělo stadium IB, 17 % mělo stadium IIA, 13 % mělo stadium IIB a 64 %
mělo stadium IIIA nemoci; 51 % mělo skvamózní a 49 % neskvamózní histologii a 89 % byli bývalí
nebo současní kuřáci. Definitivní chirurgický zákrok byl proveden u 83 % pacientů v rameni
s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a u 75 % pacientů v rameni s chemoterapií. Adjuvantní
systémovou léčbu podstoupilo 14,8 % pacientů v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií
a 25 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Při závěrečné analýze pCR a předem specifikované průběžné analýze EFS 21 měsícůa EFS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání se
samotnou chemoterapií. Míra odpovědi pCR byla v rameni s nivolumabem v kombinaci
s chemoterapií 24 % a v rameni s chemoterapií 2,2 % relativního rizika pCR 13,9, 99% CI: 3,49; 55,7 stratifikovaná p-hodnota < 0,000131,6 měsíce v rameni s nivolumabem v kombinaci s chemoterapií a 20,8 měsíce v rameni
s chemoterapií OS byl 0,57
Explorativní analýza podskupin podle exprese PD-L1 v nádoru a stadia onemocnění
Klíčové výsledky účinnosti u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–
IIIA pocházející z explorativní analýzy s minimální dobou sledování 32,9 měsíce jsou shrnuty
v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % a stadiem II–
IIIA* nivolumabPřežití bez příhody podle BICR
Příhody 22 Poměr rizika
Medián NR
26,Patologická kompletní odpověď podle BIPR
Odpovědi⠀刀潺擭b Kaplanovo‑Meierovo stanovení.
c Založeno na Clopperově a Pearsonově metodě.
d Oboustranný 95% interval spolehlivosti pro nevážený rozdíl byl vypočten pomocí Newcombovy metody.
* 7.vydání stagingových kritérií AJCC/UICC.
Minimální doba sledování u EFS byla 32,9 měsíců, data cut-off: 06/Data cut-off pro pCR: 28/
Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 %
a onemocněním ve stadiu II–IIIA, s minimální dobou sledování 32,9 měsíců, jsou znázorněny na
obrázku 11.

Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS u pacientů s nádorovou expresí
PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA
Přežití bez příhody podle BICR Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47䌀栀敭 
 Nivolumab + chemoterapie - - -- - - Chemoterapie Založeno na data cut-off: 06/09/2022, minimální doba sledování 32,9 měsíce

V době aktualizované analýzy EFS byla provedena průběžná analýza OS 32,9 měsícestadiu onemocnění II–IIIA byl 0,43 vs. chemoterapie. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS u podskupiny pacientů s nádorovou expresí
PD-L1 ≥ 1 % a onemocněním ve stadiu II–IIIA, s minimální dobou sledování 32,9 měsíců, jsou
znázorněny na obrázku 12.

Pravděpodobnost přežití bez příhody podle BICR

Obrázek 12: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 %
a ve stadiu onemocnění II–IIIA
Celkové přežití Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
81 80 76䌀栀敭 
Založeno na data cut-off: 06/09/2022, minimální doba sledování 32,9 měsíce

Léčba NSCLC v první linii

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie na
bázi platiny proti 4 cyklům chemoterapie na bázi platiny Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v
dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny byla hodnocena v
randomizované otevřené studii fáze 3 histologicky potvrzeným neskvamózním nebo skvamózním NSCLC stadia IV nebo rekurentním
NSCLC aktivity 0 nebo 1 a bez předchozí protinádorové léčby zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se senzitizujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK,
aktivními autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.
Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se neurologicky vrátili na
výchozí hodnotu alespoň 2 týdny před zařazením, a to buď bez kortikosteroidů, nebo při stabilní nebo
Pravděpodobnost celkového přežití

klesající dávce odpovídající < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Randomizace byla stratifikována
podle histologie
Celkem 719 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a
chemoterapií na bázi platiny nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny dostávali nivolumab v dávce
360 mg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce
mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů a chemoterapií na bázi platiny
podávanou každé 3 týdny ve 2 cyklech. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii na
bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 4 cyklech; neskvamózní pacienti mohli dostávat volitelnou
udržovací léčbu pemetrexedem.
Chemoterapie na bázi platiny sestávala z karboplatiny 500 mg/m2 nebo cisplatiny v dávce 75 mg/m2 a pemetrexedu 500 mg/m2 u neskvamózního NSCLC
nebo karboplatiny
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Léčba
mohla pokračovat i po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu podle
názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii
nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní
léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo
nebyla léčba ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA2099LA obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách.
Medián věku byl 65 let Většina pacientů byli běloši skvamózní a 69 % neskvamózní histologii, 17 % mělo mozkové metastázy a 86 % byli bývalí nebo
současní kuřáci. Žádní pacienti nedostávali předchozí imunoterapii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA2099LA bylo OS. Dalšími kritérii účinnosti byly PFS,
ORR a trvání odpovědi hodnocené podle BICR.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií na bázi platiny ve srovnání se samotnou
chemoterapií na bázi platiny při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno
351 případů OS byla 8,1 měsíce.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 13 sledování 12,7 měsíceAktualizovaná analýza účinnosti byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální délky
sledování 12,7 měsíce 0,80
Obrázek 13: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab + chemoterapie
361 326 292 250 227䌀栀敭㌵ 
 Nivolumab + ipilimumab + chemoterapie 19,98- - -- - - Chemoterapie
Tabulka 16: Výsledky účinnosti
nivolumabchemoterapie
chemoterapie
Celkové přežití
Případy 156 Poměr rizik
0,Stratifikovaná log瀀Medián ⠀ᄂⰀ㄀ 
⠀ᆪⰀ10,⠀㤬㐶㬀Výskyt Pravděpodobnost přežití
 

nivolumabchemoterapie
chemoterapie
Přežití bez progrese
Případy 232 Poměr rizik
0,Stratifikovaná log瀀Medián ⠀㘬㐬㤶 
Výskyt Celkové přežitíe 136 ⠀Stratifikovaný CMH test:
瀀Kompletní odpověď Částečná odpověď Trvání odpovědi 
㄰Ⰰ〲 
⠀㠬㔬卄 
─⁳⁴b p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0329 pro tuto průběžnou analýzu
c p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0252 pro tuto průběžnou analýzu
d Kaplanovo-Meierovo stanovení
e Podíl pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí; CI založena na Clopperově-Pearsonově metodě.
f p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,025 pro tuto průběžnou analýzu.
g Založeno na stanovení doby trvání odpovědi podle Kaplana-Meiera
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Následnou systémovou léčbu dostalo 28,8 % pacientů v rameni s kombinací a 41,1 % pacientů v
rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii 3,9 % pacientů v rameni s kombinací a 27,9 % pacientů v rameni s chemoterapií.

V deskriptivní analýze podskupin vzhledem k chemoterapii byl ve studii CA2099LA prokázán přínos
OS u pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií se skvamózní
histologií [95% CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492
Tabulka 17 shrnuje výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 u OS, PFS a ORR v analýze
předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 17: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
+
chemo-
terapie 
chemo-
terapie
nivolumab
+
ipilimumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
+
chemo-
terapie 
chemo-
terapie
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
+
chemo-
terapie 
chemo-
terapie
PD-L1 < 1 % PD%
PD-L1 ≥ 50 %
OS poměr
rizik
0,0,0,0,PFS
poměr
rizik
0,0,0,0,ORR % 31,1 20,9 41,9 27,6
Do studie CA2099LA bylo zařazeno celkem 70 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let rameni nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií a 33 pacientů v rameni s
chemoterapiíchemoterapií vs. chemoterapie pozorován HR 1,36 0,64; 1,96chemoterapií a 15,2 % v rameni s chemoterapií. Čtyřicet tři procent pacientů ve věku ≥ 75 let přerušilo
léčbu nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií. Údaje o účinnosti a bezpečnosti
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií jsou u této populace pacientů omezené.

V analýze podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos nivolumabu v
kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií ve srovnání s chemoterapií. Vzhledem k malému počtu
pacientů však z těchto údajů nelze vyvodit žádné konečné závěry.

Léčba NSCLC po předchozí chemoterapii
Skvamózní NSCLC

Randomizovaná studie fáze 3 vs. docetaxel Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého nebo
metastazujícího skvamózního NSCLC byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze po jedné předchozí chemoterapii platinovým dubletem a s ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1.
Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s
aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem nebo
aktivními mozkovými metastázami. Pacienti s léčenými metastázami mozku byli vhodní, pokud se
neurologicky vrátili na výchozí hodnotu nejméně 2 týdny před zařazením, a byli buď bez léčby
kortikosteroidy, nebo byli na stabilní nebo snižující se dávce odpovídající < 10 mg prednisonu denně.

Celkem 272 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu podávanému intravenózně po dobu
60 minut v dávce 3 mg/kg každé dva týdny týdny než léčba přestala být tolerována. Vyhodnocení účinku léčby na tumor pomocí RECIST 1.1 se
provádělo po 9 týdnech od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Primárním měřítkem
účinnosti bylo OS. Klíčovým sekundárním měřítkem účinnosti byly zkoušejícím hodnocený ORR a
PFSprůměrného indexu symptomové zátěže a celkový zdravotní stav pomocí skóre EQ-5D a vizuální
analogovou škálou
Charakteristiky při vstupu do studie byly mezi skupinami vyvážené. Medián věku byl 63 let
Třicet jedna procent mělo progresi onemocnění hlášenou jako nejlepší odpověď na jejich poslední
předchozí režim a 45 % pacientů dostalo nivolumab do 3 měsíců od ukončení svého posledního
předchozího režimu. Počáteční skóre fyzické aktivity podle škály ECOG bylo 0
Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 14.

Obrázek 14: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab 3 mg/kg
135 113 86 69 52 31 15 7137 

Pozorovaný přínos v celkovém přežití byl shodně prokázán napříč podskupinami pacientů. Přínos
v přežití byl pozorován bez ohledu na to, zda pacienti měli nádory, které byly označeny jako PD-Lnegativní nebo PD-L1 pozitivní 10 %objasněna. Po následném sledování pacientů trvajícím minimálně 62,6 měsíce byl již pozorovaný
přínos v celkovém přežití shodně prokázán napříč podskupinami pacientů.

Součástí studie CA209017 byl i omezený počet pacientů ≥ 75 let skupině docetaxeluPFS nelze z těchto údajů vyvodit žádné definitivní závěry.

Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 18.

Pravděpodobnost přežití
 
Tabulka 18: Výsledky účinnosti nivolumab 
docetaxel 
Primární analýza 
Minimální doba následného sledování: 10,6 měsíce 
Celkové přežití Případy 86 Poměr rizik 0,96.85% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt
Potvrzená objektivní odpověďMíra relativního rizika 2,64 p-hodnota 0,
Kompletní odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi 

Měsíce
Přežití bez progrese Případy 105 Poměr rizik 0,95% CI p-hodnota < 0,
Medián Výskyt Aktualizovaná analýza 
Minimální doba následného sledování: 24,2 měsíce
Celkové přežitía Případy 110 Poměr rizik 0,95% CI Výskyt
Potvrzená objektivní odpověď
nivolumab
docetaxel
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Výskyt progredovali, byli cenzorováni
nebo nemohli být následně
sledováni
Aktualizovaná analýza
0LQLPiOQtCelkové přežitía
3
tSDG\ 3RP
U Výskyt ⠀Potvrzená objektivní odpověď⠀Medián doby trvání odpovědiPřežití bez progrese灲潧nebo nemohli být následně
sledováni
a Šest pacientů „+“ Označuje cenzorované sledování.

Výskyt zlepšení příznaků souvisejících s onemocněním, měřeno pomocí LCSS, byl podobný mezi
skupinami s nivolumabem času zvýšila u obou léčebných skupin, což naznačuje lepší celkový zdravotní stav pacientů, kteří
zůstali na léčbě.

Jednoramenná studie fáze 2 Studie CA 209063 byla jednoramenná, otevřená studie hodnotící 117 pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím skvamózním NSCLC po dvou nebo více terapeutických režimech; kromě toho
byla použita podobná vstupní kritéria jako ve studii CA209017. Nivolumab v dávce 3 mg/kg vykázal
stejný ORR 14,5 % PFS 1,87 měsíce Odhadovaný výskyt 1ročního přežití byl 41 %.

Jednoramenná studie fáze 2 Studie CA209171 byla jednoramenná otevřená studie s nivolumabem v monoterapii u pacientů s již
léčeným pokročilým nebo metastazujícím skvamózním NSCLC. Primárním cílovým parametrem byla
bezpečnost a sekundárním účinnost. Z 811 léčených pacientů mělo 103 skóre 2, 686 nebyly identifikovány nové bezpečnostní signály a celkový bezpečnostní profil nivolumabu byl napříč
podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR stanoveném zkoušejícím jsou uvedeny
v tabulce 19 níže.

Tabulka 19: ORR založený na odpovědi hodnotitelných pacientů – celkem a podle podskupin
Výsledkyn odpovídající/
n hodnotitelnía

95% CIb




a zahrnuje potvrzené i nepotvrzené odpovědi, vyšetření byla povinná pouze v týdnu 8/9 a týdnu 52.
b CR+PR, interval spolehlivosti podle Clopperova-Pearsonovy metody

Neskvamózní NSCLC

Randomizovaná studie fáze 3 proti docetaxelu Bezpečnost a účinnost samotného nivolumabu v dávce 3 mg/kg v léčbě pokročilého nebo
metastazujícího neskvamózního NSCLC byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze během nebo po podání jedné terapie založené na platinovém dubletu, která mohla zahrnovat udržovací
terapii, a kteří měli hodnoty ECOG skóre 0 nebo 1. Další linie TKI léčby byla povolena pacientům se
známou mutací EGFR nebo translokací ALK. Pacienti byli zahrnuti bez ohledu na jejich PD-L1 stav.
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním procesem
nebo aktivními mozkovými metastázami byli ze studie vyloučeni. Pacienty s léčenými mozkovými
metastázami bylo možné zařadit, pokud se neurologický obraz vrátil k počátečnímu stavu alespoň
týdny před vstupem do studie a to bez kortikosteroidů nebo s jejich stabilní nebo klesající dávkou
odpovídající < 10 mg prednisonu denně.

Celkem bylo randomizováno 582 pacientů buď k nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávané 60 minut
intravenózně každé 2 týdny Léčba probíhala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud nepřestala být tolerována.
Hodnocení nádoru bylo provedeno podle RECIST verze 1.1. Primárním cílem v hodnocení účinnosti
bylo OS. Hlavními sekundárními cíly v hodnocení účinnosti byly ORR a PFS hodnocené zkoušejícím.
Byly provedeny další předem specifikované analýzy podskupin k posouzení účinnosti u exprese
PD-L1 na nádorových buňkách na předdefinované úrovni 1 %, 5 % a 10 % nádorových buněk.
Posouzení podle intervalů PD-L1 exprese nebylo do předem specifikovaných analýz zahrnuto
vzhledem k malé velikosti vzorků v jednotlivých intervalech.

Před randomizací byly systematicky shromažďovány vzorky nádorové tkáně odebrané před vstupem
do studie, aby bylo možno provést předem plánované analýzy účinnosti podle úrovně exprese PD-Lna nádorových buňkách. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Medián věku byl 62 let Většina pacientů byli běloši
Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 15.

Obrázek 15: Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab 3 mg/kg
292 232 194 169 146 123 62 32 9 Docetaxel
290 244 194 150 111 88 34 10 5
 
Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k užívání nivolumabu
ve srovnání s docetaxelem v předdefinované interim analýze, ve které bylo pozorováno 413 případů

Tabulka 20: Výsledky účinnosti nivolumab 
docetaxel 
Předdefinovaná interim analýza 
Minimální doba následného sledování: 13,2 měsíce
Celkové přežití Případy 190 Poměr rizika 0, p-hodnotab 0,
Medián Výskyt
Pravděpodobnost přežití

nivolumab
docetaxel
Potvrzená objektivní odpověď 56 Míra relativního rizika ratio1,68 p-hodnota 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Případy 234 Poměr rizik 0, 95% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt Aktualizovaná analýza
Minimální doba následného sledování: 24,2 měsíce
Celkové přežitíc
Případy 228 Poměr rizika 0, Výskyt
Potvrzená objektivní odpověď 19,2 % 12,4 %

Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Výskyt nivolumab
docetaxel
Aktualizovaná analýza
Minimální doba následného sledování: 62,7 měsíce
Celkové přežitíd
Případy 250 Poměr rizika 0, Výskyt
Potvrzená objektivní odpověď 19,5 % 12,4 %

Medián doby trvání odpovědi
Měsíce
Přežití bez progrese
Výskyt byli cenzorováni nebo nemohli být
následně sledováni
a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozí udržovací terapie a linie terapie;
odpovídající hladina významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0408.
c 16 pacientů d 17 pacientů „+“ Označuje cenzorované sledování.

Kvantitativní exprese nádorového PD-L1 byla měřena u 79 % pacientů ve skupině nivolumabu a u
77 % pacientů ve skupině docetaxelu. Výskyt exprese nádorového PD-L1 u obou léčebných skupin
PD-L1: ≥ 1 %
Pacienti se všemi předdefinovanými úrovněmi exprese PD-L1 na nádorových buňkách ve skupině
nivolumabu prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšení přežití ve srovnání s docetaxelem, zatímco u
pacientů s nízkou nebo žádnou expresí nádorového PD-L1 bylo přežití podobné jako u docetaxelu.
Pokud jde o ORR, zvýšená exprese PD-L1 byla spojena s vyšším ORR. Ve srovnání s celkovou
populací se medián trvání odpovědi zvýšil u nivolumabu proti docetaxelu u pacientů bez PD-Lexprese
Tabulka 21 shrnuje výsledky ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách.

Tabulka 21: ORR a OS podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách PDORR podle exprese PDMinimální doba následného sledování: 13,2 měsíce 
Míra relativního
rizika < 1 % 10/108 95% CI: 4,5; 16,15/101 95% CI: 8,6; 23,0,59 ≥ 1 % 38/123 95% CI: 22,9; 39,15/123 95% CI: 7,0; 19,3,22 ≥ 1 % až < 10 %a 6/37 95% CI: 6,2; 32,5/ 44 95% CI: 3,8; 24,1,51 ≥ 10 % až < 50 %a 5/20 95% CI: 8,7; 49,7/33 95% CI: 9,0; 38,1,24 ≥ 50 %a 27/66 95% CI: 29,0; 53,3/46 95% CI: 1,4; 17,9,92 &HONRYpMinimální doba následného sledování: 13,2 měsíce
3RþHWSRP
U &,
< 1 % 77 ≥ 1 % 68 ≥ 1 % až < 10 %a 27 ≥ 10 % až < 50 %a 11 ≥ 50 %a 30
$NWXDOL]RYDQiMinimální doba následného sledování: 24,2 měsíce
< 1 % 91 ≥ 1 % 87
$NWXDOL]RYDQiMinimální doba následného sledování: 62,7 měsíce
< 1 % 100 ≥ 1 % 96 a Následná analýza; výsledky je třeba interpretovat s opatrností vzhledem k malé velikosti vzorků a ke skutečnosti, že test
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nebyl pro expresi na úrovni 10 % a 50 % buněk analyticky validován.

Podíl úmrtí během prvních 3 měsíců u pacientů v rameni nivolumabu byl vyšší rameni docetaxelu horší prognózou nebo agresivním onemocněním léčení nivolumabem mohou mít vyšší riziko úmrtí
během prvních 3 měsíců, pokud mají zároveň nižší nádorových buňkách.

V analýze podskupin pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo jejichž nádory obsahovaly mutace aktivující
EGFR, nebylo prokázáno lepší přežití; nicméně vzhledem k malým počtům pacientů nelze z těchto
údajů učinit definitivní závěry.

Maligní mezoteliom pleury

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti chemoterapii
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci s ipilimumabem v
dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů byly hodnoceny v randomizované otevřené studii fáze 3 Studie zahrnovala pacienty pleurálním mezoteliomem epiteloidní nebo neepiteloidní histologie, ECOG skóre fyzické aktivity nebo 1 a bez paliativní radioterapie do 14 dnů od první studie. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na
stav PD-L1 tumoru.

Pacienti s primárním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním procesem, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojihistologie
Celkem 605 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem
dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg podávaný intravenózně infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny v
kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně infuzí po dobu 30 minut
každých 6 týdnů po dobu až 2 let. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii v délce až
cyklů pemetrexedu v dávce 500 mg/m2 nebo z karboplatiny
Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců.
Léčba mohla pokračovat i po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu
podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacientům, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, bylo povoleno pokračovat v monoterapii
nivolumabem. Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní
léčby během prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo
nebyla léčba ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA209743 obecně vyvážené ve všech léčených skupinách.
Medián věku byl 69 let Většina pacientů byli běloši epiteloidní histologii a 25 % mělo neepiteloidní histologii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA209743 bylo OS. Klíčovými sekundárními cílovými
parametry účinnosti byly PFS, ORR a doba trvání odpovědi hodnocené podle Blinded Independent
Central Review Deskriptivní analýzy pro tyto sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 21.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu v
kombinaci s ipilimumabem ve srovnání s chemoterapií při předem specifikované průběžné analýze,
přičemž bylo pozorováno 419 případů Minimální doba sledování u OS byla 22 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 16 a v tabulce 22.

Obrázek 16: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab
303 273䌀栀敭 
 
Tabulka 22: Výsledky účinnosti nivolumabCelkové přežití
Případy 200 Poměr rizik
0,⠀〬Stratifikovaná log瀀Medián ⠀⠀ᆭⰀ㠻′ㄬ㔩 
ᄂⰀ㄀ 
⠀ᄁⰀ㔻
Přežití bez progrese 
PřípadyPoměr rizik 
⠀㄀ⰰ 
⠀〬㠲㬀Medián ⠀㘀ⰸ 
⠀㔬㘻7,⠀㘬㤻‸Ⰰㄩ 
Pravděpodobnost přežití
 
nivolumabCelková míra odpovědi 40 % 43 %
Kompletní odpověď
Trvání odpovědi
Medián 11,6,a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik.
b p-hodnota je pro tuto průběžnou analýzu porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0345.
c Kaplanovo-Meierovo stanovení.

Následnou systémovou léčbu dostalo 44,2 % pacientů v rameni s kombinací a 40,7 % pacientů v
rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii 3,3 % pacientů v rameni s kombinací a 20,2 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Tabulka 23 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle histologie v analýze předem
specifikovaných podskupin.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti podle histologie Epiteloiodní 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
Celkové přežití 
Případy 157 164 43 Poměr rizik
0,0,Medián ⠀18,ᆭⰀ⠀ᄂⰀ　㤻ᆭⰀ㠹 
⠀㠬㠰 
Výskyt ⠀㐱Ⰰ㌱Ⰰ9,⠀㌬㠻 
Přežití bez progrese
Poměr rizik 
⠀ㄬᄂ 
⠀〬〬㔸 
⠀〬Medián ⠀6,7,㠬㌱ 
⠀㌬㠴㬀㔬㔹 

Celková míra odpovědi⠀ 
Trvání odpovědi 8,44 6,83 24,02 4,Medián ⠀a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik.
b Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě.
c Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.

Tabulka 24 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle výchozí nádorové exprese PD-Lv analýze předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 24: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 PD 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
nivolumab 
⬀ 
ipilimumab
chemoterapie 
Celkové přežití 
Případy 40 58 150 Poměr rizik
0,0,Medián ⠀17,⠀㄰Ⰰᆱ′㐬㌩ 
ᆭⰀ㔀 
⠀ᆪⰀ㐻′〬㔩 
⠀ᆭⰀ㠻′ㄬ㔩 
ᆪⰀ⠀Výskyt 38,⠀⠀㐰Ⰰ 
Přežití bez progrese
Poměr rizik 
⠀1,⠀ㄬ〬⠀〬㘴㬀Medián ⠀4,7,⠀㔬㠻‸Ⰰ㔩 
7,
Celková míra odpovědi⠀b Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.
c Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě.

Do studie CA209743 bylo zařazeno celkem 157 pacientů s MPM ve věku ≥ 75 let nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a 79 v rameni s chemoterapiíipilimumabem vs. chemoterapie byl v této podskupině studie u OS pozorován HR 1,02 1,48nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších ve srovnání se všemi ostatními pacienty,
kteří dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem explorativnímu charakteru této analýzy podskupin nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry.

Renální karcinom

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii ve srovnání s everolimem Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pokročilého RCC
s komponentou světlých buněk byla hodnocena v randomizované otevřené studii Ve studii byli zahrnuti pacienti nebo 2 předcházejících anti-angiogenních terapiích a po ne více než celkem 3 předchozích
systémových léčebných režimech. Pacienti museli mít skóre podle Karnofského studie zahrnovala pacienty bez ohledu na status nádorového PD-L1. Pacienti s výskytem mozkových
metastáz aktuálně nebo v anamnéze, s předchozí léčbou inhibitorem savčího rapamycinového cíle
byli ze studie vyřazeni.

Celkem 821 pacientů bylo randomizováno k užívání buď nivolumabu v dávce 3 mg/kg podávanému
intravenózně 60 minut každé 2 týdny hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 8 týdnů po randomizaci a dále každých 8 týdnů během
prvního roku a potom každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co
nastalo později. U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo
hodnocení nádorové odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené
zkoušejícím podle definice RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měla léčba podle hodnocení
zkoušejícího pro pacienta klinický přínos a byla jím snášena. Primárním cílem účinnosti bylo celkové
přežití
Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 62 let 18-88zastoupeny a 34 % resp. 66 % mělo počáteční hodnotu KPS 70 resp. 80 % a 90 resp. 100 %. Většina
pacientů randomizace činila 2,6 roku jak ve skupině nivolumabu, tak everolimu. Střední doba trvání léčby byla
5,5 měsíce dní-25,7+ měsíceU 44 % pacientů podávání nivolumabu pokračovalo i po progresi onemocnění.

Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS jsou znázorněny na obrázku 17.

Obrázek 17: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab
410 389 359 337䔀癥㐱㄀ 
 
Studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných
k užívání nivolumabu ve srovnání s everolimem v předem určené interim analýze, která hodnotila
398 případů Přínos v OS byl pozorován bez ohledu na úroveň exprese PDL1 na nádorových buňkách.
Výsledky účinnosti jsou zachyceny v tabulce 25.

Pravděpodobnost přežití
 
Tabulka 25: Výsledky účinnosti nivolumab 
everolimus 
Celkové přežití Případy 183 Poměr rizik 0,98,52% CI p-hodnota 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 89,2 ve 12 měsících 76,0
Objektivní odpověďMíra relativního rizika 5,98 p-hodnota < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědi Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi 

Měsíce
3,5 Přežití bez progrese
Případy 318 Poměr rizik 0,95% CI p-hodnota 0, Medián „+“ označuje cenzorované sledování.
NE = nelze stanovit

Medián doby do nástupu objektivní odpovědi byl 3,5 měsíce terapie nivolumabem. U čtyřiceti devíti v rozmezí 0,0-27,6+ měsíce.

Celkové přežití mohlo být spojeno se zlepšením příznaků souvisejících s onemocněním
i v nespecifické QoL, což bylo hodnoceno podle validních a spolehlivých škál Functional Assessment
of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms EQ-5D. Zjevně významné zlepšení příznaků p < 0,001rameni nivolumabu. Protože obě ramena ve studii užívala aktivní léčbu, mají být QoL data
interpretována v kontextu otevřeného designu studie a tedy přijímána s opatrností.

Studie bezpečnosti fáze 3b/4 Další výsledky bezpečnosti a deskriptivní data o účinnosti jsou k dispozici ze studie CA209374,
otevřené studie bezpečnosti fáze 3b/4 s nivolumabem v monoterapii u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím RCC histologií.

U pacientů s nesvětlobuněčnou histologií byly při minimální době následného sledování v délce
přibližně 16,7 měsíce ORR a medián trvání odpovědi 13,6 %, resp. 10,2 měsíce. Klinická aktivita byla
pozorována bez ohledu na stav exprese PD-L1.

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem proti sunitinibu
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v
léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární
účinosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými
faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina
hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet
trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normyTato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle
Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie
vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti.

Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce
rizikový RCC a dostávali buď nivolumab v dávce 3 mg/kg 60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 30 minut
každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny
nebo sunitinib v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První
hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během
prvního roku a dále každých 12 měsíců do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba
po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl
pacient klinický prospěch a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem
účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené dle BICR u pacientů se středním/vysokým rizikem.

Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let 21-85od prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci
s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíce
podávání nivolumabu s ipilimumabem i po progresi onemocnění.

Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 26 analýza s minimální délkou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální délkou následného
sledování 60 měsícůVýsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 60 měsíců
potvrzují závěry původní primární analýzy.

Tabulka 26: Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem nivolumabsunitinib 
Primární analýza 
minimální délka následného sledování: 17,5 měsíce
Celkové přežití Případy 140 Poměr rizika 0,99,8% CI p-hodnotab, c < 0,
Medián Výskyt v 6 měsících 89,5 ve 12 měsících 80,1 Přežití bez progrese
PřípadyPoměr rizika 0,95% CI p-hodnotab,h 0, Medián
11,6 Potvrzená objektivní odpověď
177 Rozdíl v ORR p-hodnotae,f < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědig Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi 

Měsíce Aktualizovaná analýza* 
minimální délka následného sledování: 60 měsíců
Celkové přežití Případy 242 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt ve 24 měsících 66,3 v 36 měsících 54,6 ve 48 měsících 49,9 v 60 měsících 43,0 nivolumab + ipilimumab
sunitinib
Přežití bez progrese
Případy 245 Poměr rizika 0,95% CI Medián Potvrzená objektivní odpověď
179 Rozdíl v ORR
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědig
Měsíce
Medián doby do nástupu
odpovědi

Měsíce a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b Založeno na stratifikovaném log-rank testu.
c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti.
d Rozdíl zohledňuje podskupiny.
e Založeno na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu.
f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti.
g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody.
h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti.
„+“ označuje cenzorované sledování.
NE = nelze stanovit
* Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021.

Obrázek 18: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem


Celkové přežití
Počet subjektů v riziku
Nivolumab + ipilimumab
425 372Sunitinib 
㐲 
 
Když všichni pacienti dosáhli minimální délky následného sledování 24 měsíců, byla provedena
aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 0,48-0,91U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových
buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u nivolumabu
v kombinaci s ipilimumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u nivolumabu v kombinaci
s ipilimumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu
Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií
IMDC k nivolumabu s ipilimumabem hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době
sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících nivolumab s ipilimumabem
proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem v první linii
u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií.

Pravděpodobnost přežití
 
Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním
nebo vysokým rizikem a kombinace nivolumabu s ipilimumabem vykazovala při následném sledování
v minimální délce 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto
údajů učinit konečné závěry.

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem
Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg v
léčbě pokročilého/metastazujícího RCC v první linii byla hodnocena v randomizované otevřené studii
fáze 3 RCC s komponentou světlých buněk, se skóre podle Karnofského onemocněním podle definice RECIST verze 1.1 bez ohledu na jejich PD-L1 nebo míru rizika podle
kritéria IMDC. Studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo jinými zdravotními
stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienty, kteří byli dříve léčeni protilátkami anti-PD-1,
anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4, pacienty s nedostatečně kontrolovanou
hypertenzí navzdory antihypertenzní terapii, pacienty s aktivními mozkovými metastázami a s
nekontrolovanou adrenální insuficiencí. Pacienti byli stratifikováni podle prognostického skóre IMDC,
exprese nádoru PD-L1 a oblasti původu.

Celkově bylo randomizováno 651 pacientů, kteří dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg podávaný intravenózně každé 2 týdny v kombinaci s kabozantinibem v dávce 40 mg jednou denně
perorálně nebo sunitinib následnými 2 týdny bez podávání. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity, přičemž nivolumab byl podáván po dobu až 24 měsíců. Léčba u pacientů po počáteční
progresi definované kritérii RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl podle hodnocení
zkoušejícího pacient klinický přínos a toleroval studovaný přípravek. První hodnocení nádoru po
vstupu do studie bylo provedeno 12 týdnů provádělo každých 6 týdnů progrese potvrzené BICR. Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS stanovené podle BICR. Další
měřítka účinnosti zahrnovala OS a ORR jako klíčové sekundární cílové parametry.

Základní charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyvážené. Medián věku byl 61 let
běloši 76,5 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100%. Distribuce pacientů podle kategorií míry rizika podle
kritéria IMDC byla u 22,6 % nízká, u 57,6 % střední a u 19,7 % vysoká. Pro expresi nádorového
PD-L1 mělo 72,5 % pacientů expresi PD-L1 <1 % nebo neurčitou a 24,9 % pacientů mělo expresi
PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % pacientů mělo nádory se sarkomatoidními rysy. Medián trvání léčby byl
14,26 měsíce s kabozantinibem a 9,23 měsíce
Studie prokázala statisticky významný přínos v PFS, OS a ORR u pacientů randomizovaných
k nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se sunitinibem. Výsledky účinnosti
z primární analýzy v tabulce 27.

Tabulka 27: Výsledky účinnosti nivolumabsunitinib 
Přežití bez progrese Případy 144 Poměr rizika 0,95% CI p-hodnotab,c < 0,
Medián Celkové přežití
PřípadyPoměr rizika 0,99,89% CI p-hodnotab, c, e 0, Medián Výskyt v 6 měsících 93,1 Potvrzená objektivní odpověď
180 Rozdíl v ORR p-hodnotah < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědid
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik. Poměr rizik ukazuje nivolumab a kabozantinib proti sunitinibu
b Založeno na stratifikovaném log-rank testu podle prognostického skóre IMDC zadáno do IRT.
c 2stranné p-hodnoty ze stratifikovaného pravidelného log-rank testu.
d Založeno na odhadu podle Kaplanovy-Meierovy metody
e Hranice pro statistickou významnost p-hodnoty <0,0111.
f CI založený na Clopperově a Pearsonově metodě.
g Upravený rozdíl výskytu objektivních odpovědí DerSimonian-Lairdově testu
h 2stranné p-hodnoty z CMH testu.
NE = nelze stanovit

Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu Výsledky PFS s cenzorováním s ohledem na novou protinádorovou léčbu a bez něj byly konzistentní.

Přínos PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem oproti sunitinibu bez
ohledu na míru rizika podle kritéria IMDC. Medián PFS u skupiny s nízkou mírou rizika nebyl
dosažen u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a byl 12,81 měsíce v rameni se sunitinibem
pro nivolumab v kombinaci s kabozantinibem a 8,38 měsíce v rameni se sunitinibem 95% CI: 0,41; 0,73kombinaci s kabozantinibem a 4,21 měsíce v rameni se sunitinibem
Přínos u PFS byl pozorován v rameni nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem ve srovnání se
sunitinibem bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Medián PFS pro nádorovou expresi
PD-L1 ≥1 % byl 13,08 měsíce u nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem a 4,67 měsíce v rameni
sunitinibu nivolumabu v kombinaci s kabozantinibem 19,84 měsíce a v rameni sunitinibu 9,26 měsíce

Aktualizovaná analýza PFS a OS byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimálního
sledování v délce 16,0 měsíce a mediánu sledování 23,5 měsíce PFS byl 0,52 údaje o účinnosti rizikem.

Obrázek 19: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS

Přežití bez progrese dle BICR
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + kabozantinib
323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 Sunitinib 
㌲ 
 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 20: Kaplanovy-Meierovy křivky OS

Celkové přežití
Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + kabozantinib
323 308 295 283 269 255 220 147Sunitinib 
㌲ 
 
Klasický Hodgkinův lymfom

Bezpečnost a účinnost nivolumabu 3 mg/kg v monoterapii v léčbě recidivujícího nebo rezistentního
cHL po ASCT byla hodnocena ve dvou multicentrických, otevřených, jednoramenných klinických
studiích
CA209205 je otevřená, multikohortová, jednoramenná studie fáze 2 s nivolumabem u cHL. Zahrnuje
243 pacientů, kteří prodělali ASCT; kohorta A zahrnovala 63 brentuximab vedotin; kohorta B zahrnovala 80 po selhání ASCT a kohorta C zahrnovala 100 a/nebo po ASCT, z nichž 33 pacienti dostávali nivolumab 3 mg/kg v monoterapii intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny.
První hodnocení nádorové odpovědi byla provedena 9 týdnů po zahájení léčby a dále pokračovala až
do progrese onemocnění nebo ukončení léčby. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR stanovená
podle IRRC. Další měřítka účinnosti zahrnovala dobu trvání odpovědi, PFS a OS.

CA209039 je otevřená, multicentrická, vícedávková studie fáze 1b s eskalací dávky hodnotící
nivolumab u recidivujících/rezistentních hematologických malignit zahrnující i 23 pacientů s cHL
léčených nivolumabem 3 mg/kg v monoterapii; z nich pak 15 pacientů s předchozí léčbou
brentuximab vedotinem jako záchrannou léčbou po ASCT, podobně jako v kohortě B studie
CA209205. První hodnocení nádorové odpovědi byla prováděna 4 týdny po zahájení léčby a dále
Pravděpodobnost přežití

pokračovala až do progrese onemocnění nebo ukončení léčby. Hodnocení účinnosti zahrnovalo
zkoušejícím hodnocenou ORR, hodnocenou dále retrospektivně podle IRRC a dobu trvání odpovědi.

Údaje od 80 pacientů z kohorty B studie CA209205 a 15 pacientů ze studie CA209039, kteří dostávali
předchozí léčbu brentuximab vedotinem po provedené ASCT, byly sloučeny. Jsou rovněž uvedeny
i další údaje od 100 pacientů z kohorty C studie CA209205, kteří dostávali brentuximab před a/nebo
po ASCT. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie byly v obou studiích a kohortách podobné tabulka 28 níže
Tabulka 28: Charakteristiky pacientů při vstupu do studie v kohortě B a C studie CAa ve studii CA CAkohorta B a
CA&$
NRKRUWD Ba
CA209039 Medián věku, roky Pohlaví 61 34 51 29 10 56 44 ECOG status
0 49 1 46 ≥ 5 předchozích systémových
terapií
49 Předchozí radioterapie 72 Předchozí ASCT
1 87 ≥ 2 8 Počet let mezi poslední
transplantací a první dávkou
studijní léčby, medián
3,5 a 18/80 b 25/100
Účinnost v obou studiích byla hodnocena stejnou IRRC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 28.

Tabulka 29: Výsledky účinnosti u pacientů s recidivujícím/rezistentním klasickým
Hodgkinovým lymfomem
CAkohorta Ba
asledování Objektivní odpověď, n 84 Kompletní remise, n Částečná remise, n 84Stabilní onemocnění, n Doba trvání odpovědi Medián Rozmezí 0,0+- 23,1+ 0,0+-14,2+ 1,8- 23,1+
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce CAkohorta Ba
asledování Medián doby následného sledování Měsíce Přežití bez progrese
Výskyt „+“ označuje cenzorované sledování.
a Následné sledování v době, kdy byly údaje ze studie předkládány, dosud probíhalo.
b Nestabilní údaje vzhledem k omezenému trvání odpovědi v kohortě B v důsledku cenzorování.
NE = nelze stanovit

Aktualizované údaje účinnosti z delšího následného sledování kohorty B a kohorty C
Tabulka 30: Aktualizované výsledky účinnosti u pacientů s recidivujícím/rezistentním
klasickým Hodgkinovým lymfomem z delšího sledování ve studii CA CA209205 kohorta B CA209205 kohorta C
Počet sledování Objektivní odpověď,Stabilní onemocnění,Doba trvání odpovědi u všech odpovídajících Doba trvání odpovědi u CR Doba trvání odpovědi u PR Medián doby do nástupu odpovědiMedián délky sledování
Měsíce Přežití bez progrese Výskyt Výskyt Celkové přežití 
Výskyt „+“ označuje cenzorované sledování
a Pacienti v kohortě C 879,4; 30,9b Stanoveno pro pacienty s CR nebo PR
NE = nelze stanovit

B příznaky byly při vstupu do studie přítomny u 22 % nivolumabem měla za následek rychlé vymizení B příznaků u 88,7 % do vymizení činil 1,9 měsíce.

V dodatečné analýze 80 pacientů z kohorty B studie CA209205 nemělo 37 z nich žádnou odpověď na
předchozí léčbu brentuximab vedotinem. U těchto 37 pacientů bylo po léčbě nivolumabem dosaženo
ORR 62,2 % v předchozí léčbě brentuximab vedotinem, je medián trvání odpovědi 25,6 měsíce
Skvamózní karcinom hlavy a krku

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě metastazujícího nebo
recidivujícího SCCHN byla hodnocena v otevřené randomizované studii fáze 3 zahrnovala pacienty SCCHN záměrem onemocnění během nebo po terapii léčebným režimem založeným na platinových derivátech a měli
ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Předchozí terapie platinovými deriváty byla podávána jako
adjuvantní, neoadjuvantní, primární, v případě recidivy nebo metastáz. Pacienti byli zařazeni bez
ohledu na PD-L1 stav nádoru a přítomnost lidského papilomaviru autoimunitním onemocněním, stavy vyžadujícími imunosupresi, recidivujícím nebo metastazujícím
nádorem nosohltanu, skvamózním karcinomem s neznámou primární histologií, karcinomem slinných
žláz nebo karcinomem s neskvamózní histologií mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami nebyli do studie zařazeni. Pacienti s léčenými
mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický nález vrátil do
výchozího stavu alespoň 2 měsíce před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy buď vůbec nebo
jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.

Celkem 361 pacientů bylo randomizováno k používání buď nivolumabu 3 mg/kg podávaného intravenózně po dobu 60 minut každé 2 týdny nebo cetuximabu stratifikována podle předchozí léčby cetuximabem. Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický
přínos a dokud byla tolerována. Hodnocení nádoru podle RECIST verze 1.1 se provádělo po 9 týdnech
od randomizace a poté pokračovalo každých 6 týdnů. Léčba po progresi vyhodnocené zkoušejícím
podle RECIST verze 1.1 byla povolena pacientům používajícím nivolumab, pokud podle názoru
zkoušejícího pacient z léčby profitoval a toleroval ji. Primárním parametrem účinnosti bylo OS.
Klíčovými sekundárními parametry účinnosti byly zkoušejícím posuzované PFS a ORR. Další
předdefinované analýzy podskupin byly prováděny k hodnocení účinnosti podle předem stanovených
úrovní exprese nádorového PD-L1 ve výši 1 %, 5 % a 10 %.

Vzorky nádorové tkáně byly systematicky shromažďovány před randomizací, aby bylo možné provést
předem naplánované analýzy podle úrovně exprese nádorového PD-L1. Exprese nádorového PD-Lbyla stanovena za pomoci PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Charakteristiky při vstupu do studie byly u obou skupin v zásadě vyvážené. Medián věku činil 60 let
skóre fyzické výkonnosti bylo 0 pacientů mělo onemocnění stupně IV, 66 % mělo 2 nebo více lézí, 45 %, 34 % a 20 % prošlo 1, 2 resp.
nebo více liniemi předchozí systémové terapie a 25 % bylo HPV-16 pozitivní.

S minimálním následným sledováním v délce 11,4 měsíce prokázala studie statisticky významné
zlepšení OS u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s léčbou podle volby
zkoušejícího. Kaplanovy-Meierovy křivky OS jsou znázorněny na obrázku 21. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 31.

Obrázek 21: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab
240 169 132 98 76ᄁ㄀ 
 
Tabulka 31: Výsledky účinnosti nivolumab 
volba zkoušejícího 
Celkové přežití Případy 184 Poměr rizika 0, p-hodnotab 0, Medián Výskyt Výskyt Výskyt Přežití bez progrese Případy 204 Poměr rizik 0, 95% CI p-hodnota 0, Medián Výskyt Výskyt Pravděpodobnost přežití

nivolumab
volba zkoušejícího
Potvrzená objektivní odpověďc 32 Míra relativního rizika Úplná odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce Medián doby trvání odpovědi
Měsíce a Odvozeno z modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b P-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle předchozího podání cetuximabu; odpovídající hladina
významnosti hranice účinnosti podle O’Brien-Fleminga je 0,0227.
c Ve skupině nivolumabu s úrovní exprese nádorového PD-L1 < 1 % dosáhli dva pacienti CR a sedm pacientů PR.

Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla kvantifikována u 67 % pacientů ve skupině nivolumabu
a u 82 % pacientů ve skupině podle volby zkoušejícího. Úroveň exprese nádorového PD-L1 byla mezi
oběma léčebnými skupinami definovaných úrovní exprese nádorového PD-L1: ≥ 1 % a ≥ 10 %
Pacienti s expresí nádorového PD-L1 všech předem definovaných úrovní ve skupině nivolumabu
prokázali vyšší pravděpodobnost zlepšeného přežití ve srovnání se skupinou s léčbou podle volby
zkoušejícího. Výše přínosu u OS byla u všech úrovní exprese nádorového PD-L1 a ≥ 10 %
Tabulka 32: OS podle exprese nádorového PD-L1 PDOS podle exprese nádorového PDrizik < 1 % 56 ≥ 1 % 66 ≥ 5 % 39 ≥ 10 % 30
V následné výzkumné analýze byla za použití nevalidovaného testu analyzována jak exprese PD-Lna nádorových buňkách, tak exprese PD-L1 na imunitních buňkách asociovaných s nádorem
s léčbou podle volby zkoušejícího. Tato analýza ukázala, že nejen exprese PD-L1 na nádorových
buňkách, ale i na TAIC se zdá být spojena s přínosem u léčby nivolumabem vzhledem k léčbě podle
volby zkoušejícího a výzkumnému charakteru analýzy nelze učinit z těchto údajů žádné konečné závěry.

Tabulka 33: Účinnost podle exprese PD-L1 na nádorové buňce a TAIC Medián OSa HRb nivolumab volba
zkoušejícího
nivolumab volba
zkoušejícího
nivolumab volba
zkoušejícího
PD-L1 ≥ 1 %,
PD-L1+ TAIC
častád
47 volba
zkoušejícího9,10 4,60 3,19   PD-L1 ≥ 1 %,
PD-L1+ TAIC
vzácnád
14 volba
zkoušejícího6,67PD-L1 < 1 %,
PD-L1+ TAIC
častád
25 volba
zkoušejícího11,730,67 PD-L1 < 1 %,
PD-L1+ TAIC
vzácnád
10 volba
zkoušejícího3,71ㄬ卄
〬㔀〻b Poměr rizik v každé podskupině je odvozen z Coxova modelu proporčních rizik, s léčbou jako jedinou závislou
proměnnou
c Interval spolehlivosti u ORR je vypočítán Clopper-Personovou metodou
d PD-L1 + TAIC v mikroprostředí nádoru bylo kvantitativně zhodnoceno a na základě posouzení patologa definováno
jako „četné“, „středně četné“ a „vzácné“. Skupiny „četné“ a „středně četné“ byly následně společně zahrnuty do
skupiny „častá“.

Pacienti, u nichž byl jako místo primárního výskytu nádoru určen orofarynx, byli testováni na HPV
přítomnost HPV 0,40, 1,03, a HPV-neznámý: HR = 0,78; 95% CI: 0,55, 1,10
Výsledky hlášené pacienty QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3úrovňového EQ-5D. Během 15týdenního následného sledování
vykazovali pacienti léčení nivolumabem stabilní PROs, zatímco skupina léčená podle volby
zkoušejícího vykazovala významný pokles funkcí a zhoršení zdravotního stavu, stejně jako zvýšení symptomatologie k jídlu, bolest, smyslové obtíže, problémy se sociálním kontaktemv kontextu otevřené studie a přijímat je s opatrností.

Uroteliální karcinom

Léčba pokročilého uroteliálního karcinomu

Otevřená studie fáze 2 Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v monoterapii v léčbě pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem byly hodnoceny v multicentrické, otevřené,
jednoramenné studii fáze 2 Studie zahrnovala dospělé pacienty metastazujícího onemocnění při nebo po léčbě chemoterapií zahrnující platinové deriváty nebo měli
progresi onemocnění během 12měsíční neoadjuvantní či adjuvantní léčby chemoterapií zahrnující
platinové deriváty. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na
jejich stav nádorového PD-L1. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aktivními mozkovými metastázami či
leptomeningeálními metastázami, s aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotním stavem
vyžadujícím systémovou imunosupresi. Ze studie byli také vyloučeni pacienti s předchozími více než
dvěmi léčbami chemoterapií a jaterními metastázami.

Celkem 270 pacientů, kterým byl podáván nivolumab v dávce 3 mg/kg intravenózně 60 minut každé
týdny s minimální dobou následného sledování 8,3 měsíce, bylo hodnotitelných z hlediska účinnosti.
Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba snášena. První hodnocení
nádorové odpovědi bylo provedeno 8 týdnů po začátku léčby a dále každých 8 týdnů až do 48. týdne,
poté každých 12 týdnů do progrese onemocnění nebo ukončení léčby, podle toho, co nastalo později.
U pacientů, kteří léčbu ukončili z jiných důvodů než kvůli progresi, pokračovalo hodnocení nádorové
odpovědi i po ukončení léčby. Pokračování léčby po progresi zhodnocené zkoušejícím podle definice
RECIST, verze 1.1, bylo dovoleno, pokud měl pacient podle zhodnocení zkoušejícího z léčby klinický
prospěch, nedošlo k rychlé progresi onemocnění a léčba byla snášena. Primárním kritériem účinnosti
byl ORR hodnocený dle BICR. Další hodnocení účinnosti zahrnovala trvání odpovědi, PFS a OS.

Medián věku byl 66 let Většina pacientů byli běloši
Tabulka 34: Výsledky účinnosti nivolumab 
Potvrzená objektivní odpověď Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Medián doby trvání odpovědib Měsíce Medián doby do nástupu odpovědi Měsíce Přežití bez progrese
Příhody Medián Výskyt Celkové přežitíc Příhody Medián Výskyt nivolumab
Úroveň nádorové exprese PD-L < 1 % ≥ 1 %
Potvrzená objektivní odpověď
16 % n = 25 % n = Medián doby trvání odpovědi
Měsíce 10,4 Přežití bez progrese
Medián Výskyt Celkové přežití
Medián Výskyt „+“označuje cenzorované sledování.
a medián následného sledování 11,5 měsíce.
b Nestabilní data vzhledem k omezené době trvání odpovědi.
c včetně 4 úmrtí souvisejících s podáním: 1 pneumonitida, 1 akutního respiračního selhání, 1 respirační selhání a
kardiovaskulární selhání.
NE = nelze stanovit

Výsledky z post-hoc výzkumné analýzy ukazují, že u pacientů s nízkou expresí nádorového PD-L1 mohly další pacientovy charakteristiky metastázy, výchozí hemoglobin < 10g/dl a skóre fyzické aktivity ECOG = 1výsledku studie.

Otevřená studie fáze 1/2 CA209032 byla otevřená, multikohortová studie fáze 1/2, která zahrnovala kohortu 78 pacientů
s uroteliálním karcinomem nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kgCA209275 s monoterapií nivolumabem 3 mg/kg. Po minimální 9měsíční době sledování bylo
dosaženo zkoušejícím hodnocené potvrzené ORR 24,4 % odpovědi nebylo dosaženo 16,16
Adjuvantní léčba uroteliálního karcinomu

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v adjuvanci vs. placebo Bezpečnost a účinnost nivolumabu v monoterapii u adjuvantní léčby uroteliálního karcinomu byla
hodnocena v multicentrické randomizované placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii fáze resekci uroteliálního karcinomu postihujícího svalovinu horním močovém traktu patologického stadia MIUC, definující pacienty s vysokým rizikem, byla ypT2-ypT4a nebo ypN+
u dospělých pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a pT3-pT4a nebo
pN+ u dospělých pacientů, kteří nedostávali neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny a nebyli
vhodní k léčbě adjuvantní chemoterapií na bázi cisplatiny nebo ji odmítli. Do studie byli zařazeni
pacienti bez ohledu na jejich PD-L1 status, kteří měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 nebo cisplatinyPD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Pacienti s aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním
onemocněním, pacienti, kteří byli léčeni jakoukoli chemoterapií, radiační terapií, biologickou
protinádorovou terapií, intravezikulární terapií nebo experimentální terapií v období 28 dní před
prvním podáním studijní léčby byli ze studie vyloučeni.

Celkem 709 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v dávce 240 mg nebo placebu maximální dobu trvání léčby až 1 rok. Z nich 282 mělo úroveň exprese PD-L1 na nádorových
buňkách ≥ 1 %; 140 v rameni nivolumabu a 142 v rameni placeba. Randomizace byla stratifikována
podle patologického stavu lymfatických uzlin neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny. Hodnocení léčby pomocí zobrazovacích metod byla
prováděna každých 12 týdnů od data podání první dávky do týdne 96, poté každých 16 týdnů od
týdne 96 do týdne 160, poté každých 24 týdnů do recidivy onemocnění mimo močový trakt nebo do
ukončení léčby přežití bez progrese s úrovní exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %. DFS bylo definováno jako doba mezi datem
randomizace a datem první zdokumentované recidivy hodnocené zkoušejícím traktu, lokální mimo močový trakt nebo vzdálenájako první. Sekundární měřítka účinnosti zahrnovala celkové přežití
Charakteristiky při vstupu do studie byly napříč léčebnými skupinami v zásadě vyvážené. U pacientů
s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 % byl medián věku 66 let byli muži a 76 % byli běloši. Osmdesát dva procent pacientů mělo uroteliální karcinom postihující
svalovinu močovoduradikální resekci, pacienti měli skóre fyzické výkonnosti ECOG 0 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu < 10 g/dl.

V primární předem specifikované interim analýze pacientů s expresí PD-L1 na nádorových
buňkách ≥ 1 % v rameni nivolumaburandomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS hodnocený zkoušejícím nebyl
u nivolumabu dosažen HR 0,55 pro novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS s a bez cenzorování pro novou protinádorovou léčbu
byly konzistentní.

V aktualizované deskriptivní analýze DFS u pacientů s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %
v rameni nivolumabuVýsledky účinnosti z této deskriptivní aktualizované analýzy jsou uvedeny v tabulce 35 a na
obrázku 22.

Tabulka 35: Výsledky účinnosti u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 % nivolumab 
placebo 
Přežití bez progrese
Příhody Poměr rizik Medián
Výskyt Výskyt Výskyt NR: nedosaženo, NE: nelze stanovit.
a Coxův model stratifikovaných proporčních rizik Poměr rizik: nivolumab vzhledem k placebu.
b Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.

Obrázek 22: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS u pacientů s nádorovou expresí PD-L1 ≥ 1 %


Přežití bez onemocnění
Počet pacientů v riziku
Placebo
142 90 74一ᄂ　 
䴀
Exploratorní deskriptivní analýzy předem specifikovaných podskupin byly provedeny u pacientů na
základě předchozí léčby cisplatinou v neoadjuvanci.
V podskupině pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří byli dříve léčeni cisplatinou
v neoadjuvanci v rameni nivolumabu a s mediánem DFS 8,41 měsíce v rameni placeba. V podskupině pacientů
s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, kteří nebyli dříve léčeni cisplatinou v neoadjuvanci byl DFS HR 0,69 resp. placeba.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg při
léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené,
jednoramenné studii fáze 2 Studie zahrnovala pacienty kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou
nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu
jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti
měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru.
Pravděpodobnost přežití bez onemocnění
 
Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo
zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni.

Celkem 119 pacientů bylo léčeno nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu
60 minut v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 90 minut
každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny.
Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována.
Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních
24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím.
Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění.
Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka
účinnosti zahrnovala PFS a OS.

Medián věku byl 58 let 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených
pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího
onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo
inhibitor EGFR.

Výsledky účinnosti 51,1 měsíce
Tabulka 36: Výsledky účinnosti nivolumabPotvrzená objektivní odpověď, n Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Délka trvání odpovědi
Medián Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce * dle hodnocení zkoušejícího
„+“ označuje cenzorované sledování.
NR = nedosaženo

ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % 13,4; 28,522,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího.
Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese
PD-L1 v nádoru.

Ze 119 pacientů bylo 11 byla 45,5 %
Skvamózní karcinom jícnu

Randomizovaná studie fáze 3 s nivolumabem v monoterapii u dříve léčených pacientů CA209473Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce 240 mg v monoterapii v léčbě neresekovatelného
pokročilého, rekurentního nebo metastazujícího skvamózního karcinomu jícnu hodnocena v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii fáze 3 Studie zahrnovala dospělé pacienty u alespoň jednoho kombinovaného režimu na bázi fluorpyrimidinu a platiny, přičemž byli pacienti
zařazeni bez ohledu na úroveň exprese nádorového PD-L1. Pacienti, kteří neodpovídali nebo
netolerovali léčbu při podávání taxanů, měli mozkové metastázy, které byly symptomatické nebo
vyžadovaly léčbu, měli aktivní autoimunitní onemocnění, zdravotní stavy vyžadující systémovou
imunosupresi a pacienti se zjevnou invazí nádoru do orgánů sousedících s jícnem respiračního traktu
Celkem 419 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 a dostávali buď nivolumab v dávce 240 mg
podávaný intravenózně po dobu 30 minut každé 2 týdny volby zkoušejícího: buď docetaxel nebo paklitaxel týden bez léčby. Randomizace byla stratifikována podle místa orgánů s metastázami pokračovala až do progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícím podle RECIST verze 1.1, nebo
do rozvoje nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 1 roku a
poté každých 12 týdnů. Léčba přes počáteční progresi podle hodnocení zkoušejícího byla povolena
u pacientů užívajících nivolumab bez rychlé progrese, s přínosem podle hodnocení zkoušejícího,
s dobrou tolerancí léčby, stabilní fyzickou výkonností a u pacientů, u nichž léčba přes progresi
nezapříčinila odklad bezprostřední intervence zabraňující vážným komplikacím spojeným s progresí
onemocnění sekundárními měřítky účinnosti byly ORR a PFS podle hodnocení zkoušejícího. Byly provedeny další
analýzy podle předem specifikovaných podskupin k vyhodnocení účinnosti podle exprese nádorového
PD-L1 na předem definované úrovni 1 %. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla
stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu.

Výchozí charakteristiky ve studii byly u obou skupin obecně vyvážené. Medián věku byl 65 let
Asiaté a 4 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0
S minimální dobou sledování 17,6 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS
u pacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s chemoterapií taxany podle volby
zkoušejícího. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 37 a na obrázku 23.

V prvních 2,5 měsících byl pozorován vyšší počet úmrtí u nivolumabu s chemoterapií nebyly.

Tabulka 37: Výsledky účinnosti nivolumab 
volba zkoušejícího 
Celkové přežitíaPřípady 160 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián nivolumab
volba zkoušejícího
Objektivní odpověďd,e 33 Kompletní odpověď 1 Částečná odpověď 32 Stabilní onemocnění 31 Medián doby trvání odpovědi Přežití bez progresea
Případy 187 Medián Poměr rizik a Založeno na analýze ITT.
b Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném log-rank testu.
d Založeno na analýze dle Response Evaluable Set volby zkoušejícího.
e Není významné, p-hodnota 0,6323.

Obrázek 23: Kaplanova-Meierova křivka OS

Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab
210 182 167 
 Nivolumab - - - - - - Volba zkoušejícího

Ze 419 pacientů mělo 48 % úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥1 %. Zbývajících 52 % pacientů mělo
úroveň nádorové exprese PD-L1 <1 %. V pozitivní PD-L1 podskupině byl u OS poměr rizik 0,69 s chemoterapií taxanem. V negativní PD-L1 podskupině s ESCC byl HR u OS 0,84 1,14Pravděpodobnost celkového přežití  

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie a
nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie v první linii léčby Bezpečnost a účinnost nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem a nivolumabu v kombinaci
s chemoterapií byly hodnoceny v randomizované, aktivně kontrolované, otevřené studii Do studie byli zařazeni dospělí pacienti neresekovatelným pokročilým rekurentním nebo metastazujícím ESCC. Pacienti byli zařazeni bez
ohledu na status nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla
stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní
karcinom jícnu nebo skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické
léčby. Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo
chemoradioterapie byla povolena, pokud byla součástí režimu podaného s léčebným záměrem před
zařazením do studie. Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické
mozkové metastázy, aktivní autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo
imunosupresiva nebo pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze
nádoru do orgánů v okolí nádoru jícnu byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na
základě statusu PD-L1 na nádorových buňkách vs. zbytek Asie vs. zbytek světas metastázami
Celkem 970 pacientů bylo randomizováno buď k nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem nivolumabu v kombinaci s chemoterapií mělo úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %, 158 bylo v rameni nivolumabu s ipilimumabem,
158 v rameni nivolumabu s chemoterapií a 157 v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni
s nivolumabem a ipilimumabem dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny v kombinaci
s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a pacienti v rameni s nivolumabem a chemoterapií
dostávali nivolumab v dávce 240 mg každé 2 týdny ve dnech 1 a 15, fluoruracil v dávce
800 mg/m2/den intravenózně ve dnech 1 až 5 800 mg/m2/den intravenózně ve dnech 1 až 5 toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům v rameni s nivolumabem a ipilimumabem, kteří
přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovanch ipilimumabu, bylo umožněno pokračovat
v léčbě nivolumabem v monoterapii. Pacientům v rameni s nivolumabem a chemoterapií, u nichž byla
ukončena buď léčba fluoruracilem a/nebo cisplatinou, bylo umožněno pokračovat v léčbě ostatními
složkami léčebného režimu.

Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů
s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let věku ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asiaté a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky
potvrzený skvamózní karcinom ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0
Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem vs. chemoterapie

Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie
testování zahrnovaly OS, PFS Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a
poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 13,1 měsíce studie
prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 38.

Tabulka 38: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %
nivolumabchemoterapiea 
Celkové přežitíPřípady 106 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt Přežití bez progreseePřípady 123 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt Celkový výskyt odpovědí, n Kompletní odpověď 28 Částečná odpověď 28 Trvání odpovědieMedián Rozpětí 1,4+, 34,5+ 1,4+, 31,8+
a Fluorouracil a cisplatina.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu.
d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení
e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců byla zlepšení OS
konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 13,70 měsíce a ipilimumab vs. 9,07 měsíce 0,8228,0; 43,4Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny na
obrázku 24.

Obrázek 24: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89 72䌀栀敭157 
 Nivolumab + ipilimumab - - -  - - - Chemoterapie Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií vs. chemoterapie

Primárními měřítky účinnosti byly PFS buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie testování
zahrnovaly OS, PFS Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a
poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 12,9 měsíce studie
prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese ≥ 1 %.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 39.

Pravděpodobnost přežití
 
Tabulka 39: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %
nivolumabchemoterapiea 
Celkové přežitíPřípady 98 Poměr rizik p-hodnotac < 0,Medián Výskyt Přežití bez progreseePřípady 117 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt Celková míra odpovědi, n Kompletní odpověď 26 Částečná odpověď 58 Trvání odpovědieMedián Rozpětí 1,4+; 34,6 1,4+; 31,8+
a Fluorouracil a cisplatina.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu.
d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.
e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců, byla zlepšení OS
konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 15,05 měsíce a chemoterapii vs. 9.07 měsíce 0,764,44 měsíce Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny
na obrázcích 25 a 26.

Obrázek 25: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
158 143 129 105 88 76䌀栀敭157 
Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců
Pravděpodobnost přežití
 
Obrázek 26: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Přežití bez progrese
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
158 107䌀栀敭157 
Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální následné sledování 20 měsíců

Adjuvantní léčba karcinomu jícnu nebo gastroezofageální junkce

Bezpečnost a účinnost monoterapie nivolumabem u adjuvantní léčby karcinomu jícnu nebo
gastroezofageální junkce byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, placebem kontrolované,
dvojitě zaslepené studii fáze 3 následovanou úplnou chirurgickou resekcí karcinomu do 16 týdnů před randomizací a kteří měli
reziduální patologické onemocnění potvrzené zkoušejícím s minimálně ypN1 nebo ypT1. Pacienti s
výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, pacienti, kteří před operací nedostali souběžně CRT, s
resekovatelným onemocněním stadia IV, aktivním autoimunitním onemocněním nebo se zdravotními
stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli zařazeni bez
ohledu na úroveň exprese nádoru PD-L1.

Celkem bylo randomizováno 794 pacientů v poměru 2:1, kteří dostávali buď nivolumab v dávce
240 mg 30 minut každé 2 týdny po dobu 16 týdnů, poté následovalo podávání nivolumabu v dávce 480 mg
infuzí po dobu 30 minut každé 4 týdny počínaje 17. týdnem. Pacienti dostávali placebo po dobu
30 minut se stejným dávkovacím schématem jako u nivolumabu. Randomizace byla stratifikována
podle stavu nádorového PD-L1 stavu lymfatických uzlin adenokarcinomroku celkem. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění zkoušejícím, definované jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy regionální nebo vzdálené od primárního resekovaného místatoho, co nastalo dříve. Pacienti na léčbě podstoupili vyšetření nádoru pro recidivu zobrazovací
Pravděpodobnost přěžití bez progrese

metodou každých 12 týdnů po dobu 2 let a poté bylo provedeno minimálně jedno vyšetření každých až 12 měsíců v letech 3 až 5.

Základní charakteristiky byly obecně mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku byl 62 let
Výchozí stav ECOG skóre fyzické aktivity byl 0
Při primární předem specifikované průběžné analýze medián doby sledování v délce 24,4 měsícepacientů randomizovaných k nivolumabu ve srovnání s placebem. Medián DFS tak, jak byl zhodnocen
zkoušejícím, byl 22,41 měsíce 8,34, 14,32zahrnovala cenzorování s ohledem na novou protinádorovou léčbu. Výsledky DFS cenzorované i
necenzorované s ohledem na novou protinádorovou léčbu byly konzistentní. V aktualizované
deskriptivní analýze DFS s minimální dobou sledování v délce 14 měsíců a mediánem v délce
32,2 měsíce bylo zlepšení DFS potvrzeno. Výsledky účinnosti z této sekundární deskriptivní analýzy
jsou uvedeny v tabulce 40 a na obrázku 27.

Tabulka 40: Výsledky účinnosti nivolumab 
placebo 
Přežití bez onemocněnía s minimální dobou sledování v délce 14 měsícůc

Případy Poměr rizik Medián
Výskyt Výskyt Výskyt a Odvozeno ze všech randomizovaných pacientů.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Deskriptivní analýza na základě data cut-off:18/02/2021.

Obrázek 27: Kaplanovy-Meierovy křivky DFS
Přežití bez onemocnění
Počet pacientů v riziku
Nivolumab
532 433 371 
Založeno na data cut-off: 18/02/2021, minimální následné sledování 14 měsíců

Přínos v DFS byl pozorován bez ohledu na histologii a expresi PD-L1.

Adenokarcinom žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu

Bezpečnost a účinnost nivolumabu v dávce v 240 mg každé 2 týdny nebo 360 mg každé 3 týdny
v kombinaci s chemoterapií chemoterapeutickém režimu, viz nížepokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku, gastroezofageální junkce jícnu bez předchozí systémové terapie nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-L1 IHC 28-8 pharmDX testu. Retrospektivní
opětovné hodnocení statusu PD-L1 pomocí CPS bylo provedeno za užití vzorků nádorové tkáně
barvených za účelem zjištění exprese PD-L1 použitých pro randomizaci. Pacienti s HER2-pozitivními
tumory, výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, neléčenými metastázami centrálního nervového systému,
aktivním potvrzeným nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem
vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni. Do studie bylo zařazeno celkem
643 pacientů s neurčeným statusem HER2 stratifikována podle nádorového statusu PD-L1 světaPravděpodobnost přežití bez onemocnění
 
z režimu FOLFOX oxaliplatina
Celkem 1581 pacientů bylo randomizováno buď k užívání nivolumabu v kombinaci s chemoterapií
nebo k chemoterapii. Z toho 955 pacientů mělo PD-L1 CPS ≥ 5 %, 473 pacientů bylo v rameni
s nivolumabem a chemoterapií a 482 pacientů v rameni s chemoterapií. Pacienti v rameni
s nivolumabem a chemoterapií obdrželi buď nivolumab v dávce 240 mg intravenózní infuzí v délce
30 minut v kombinaci s režimem FOLFOX fluoruracil 400 mg/m2 intravenózně 1. den a fluoruracil 1200 mg/m2 intravenózně kontinuální infuzí
po dobu 24 hodin denně nebo dle lokálních zvyklostí 1. nebo 2. denv dávce 360 mg intravenózní infuzí po dobu 30 min v kombinaci s režimem CapeOX 130 mg/m2 intravenózně 1. den a kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně 1.-14. dentýdny. Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo v případě nivolumabu
až 24 měsíců. U pacientů, kteří obdrželi nivolumab v kombinaci s chemoterapií a u kterých byla
chemoterapie ukončena, byla povolena monoterapie nivolumabem v dávce 240 mg každé 2 týdny,
360 mg každé 3 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny až po dobu 24 měsíců od zahájení léčby.
Hodnocení nádoru byla prováděna každých 6 týdnů až do týdne 48
Charakteristiky při vstupu do studie byly u léčebných skupin v zásadě vyvážené. U pacientů s PD-LCPS ≥ 5 % činil medián věku 62 let muži, 25 % byli Asiaté a 69 % byli běloši. Počáteční ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0 nebo 1 12 % jícen.

Primárními kritérii účinnosti byly PFS základě PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundární cílové parametry účinnosti podle předem
specifikované hierarchie testování byly OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 a u všech randomizovaných
pacientů; další cílové parametry zahrnovaly ORR randomizovaných pacientů. V primární předem specifikované analýze s minimální dobou sledování
12,1 měsíce studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5.
Medián OS byl 14,4 měsíce 11,1 měsíce Medián PFS byl 7,69 měsíce 6,05 měsíce byl 60 % chemoterapii.

Při aktualizované deskriptivní analýze s minimální dobou následného sledování v délce 19,4 měsíce,
byla zlepšení OS konzistentní s primární analýzou. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 41 a na
obrázcích 28 a 29.

Tabulka 41: Výsledky účinnosti u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5 nivolumabchemoterapie 
Minimální doba sledování 19,4 měsícea
Celkové přežití
Případy 344 Poměr rizik Medián Výskyt 14,4 57,3 㐶Ⰰ㐠⠀㐱Ⰰ㠻Přežití bez progresed
PřípadyPoměr rizik 䴀Výskyt 8,31 36,3 㘬〵
㔬㔀㔻21,9 nivolumab + chemoterapie
chemoterapie
Objektivní odpověď, nd,e 227/378 Kompletní odpověď 12,2 % 6,7 %
Částečná odpověď 47,9 % 38,5 %
Délka trvání odpovědid,e
Medián a Deskriptivní anylýza na základě data cut-off: 04/01/2021.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Kaplanovo-Meierovo stanovení.
d Potvrzeno pomocí BICR.
e Na základě pacientů s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

Obrázek 28: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5
Celkové přežití
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
473䌀栀敭㐸 
䴀
Pravděpodobnost přežití
 
Obrázek 29: Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 5
Přežití bez progrese
Počet pacientů v riziku
Nivolumab + chemoterapie
473䌀栀敭㐸 
䴀
Pediatrická populace

Otevřená studie fáze 1/2 Studie CA209070 byla otevřená, jednoramenná studie fáze 1/2 pro potvrzení dávky a rozšíření dávky
zkoumající nivolumab jako samostatný přípravek a v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických
a mladých dospělých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nebo hematologickými
nádory, včetně neuroblastomu, osteosarkomu, rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, pokročilého
melanomu, cHL a nehodgkinského lymfomu pacientů bylo 97 pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do < 18 let. Z 97 pediatrických pacientů
bylo 64 léčeno nivolumabem v monoterapii týdnynebo 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg
podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny po dobu prvních 4 dávek, poté nivolumab
mg/kg jako monoterapie každé 2 týdnys mediánem 2 dávek dávek a protinádorová aktivita hodnocená pomocí deskriptivní analýzy ORR a OS.

Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Mezi 64 pediatrickými pacienty léčenými nivolumabem v monoterapii bylo 60 pacientů
s hodnotitelnou odpovědí U 48 pediatrických pacientů s melanomem nebo solidními nádory, u kterých bylo možné hodnotit
odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 12 pediatrických pacientů
s hematologickými nádory s hodnotitelnou odpovědí byla ORR 25,0 % kompletní odpovědi u cHL a 2 částečných odpovědí, jedné u cHL a druhé u NHL. V deskriptivních
analýzách 64 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl medián
OS 6,67 měsíce nebo solidními nádory a nebyl dosažen u pacientů s hematologickými nádory.

U 30 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem nádory jiné než melanomobjektivní odpověď. U 33 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem
byl v deskriptivní analýze medián OS 8,25 měsíce
Otevřená studie fáze 1b/2 Studie CA209908 byla otevřená klinická studie fáze 1b/2 se sekvenčními rameny hodnotící nivolumab
v monoterapii a nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických pacientů a mladých
dospělých s primárními nádory CNS s vysokým stupněm malignity, včetně difúzního vnitřního
pontinního gliomu dalších rekurentních podtypů nádorů CNS s vysokým stupněm malignity atypický teratoidní rhabdoidní tumor a embryonální nádory CNSvěku od ≥ 6 měsíců do < 18 letv dávce 3 mg/kg následovaný ipilimumabem v dávce 1 mg/kg, každé 3 týdny u prvních 4 dávek,
následováno nivolumabem v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdnyúčinnosti byly OS v kohortě DIPG a PFS hodnocené zkoušejícím na základě kritérií RANO u všech
ostatních typů nádorů. Medián OS v kohortě DIPG byl 10,97 měsíce léčených nivolumabem v monoterapii a 10,50 měsíce nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem. U všech ostatních studovaných typů nádorů CNS
u pediatrických pacientů se medián PFS pohyboval v rozmezí od 1,23 do 2,35 měsíce u pacientů
léčených nivolumabem v monoterapii a 1,45 do 3,09 měsíce u pacientů léčených nivolumabem
v kombinaci s ipilimumabem. Ve studii nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi s výjimkou
jednoho pacienta s ependymomem léčeného nivolumabem v monoterapii, který měl částečnou
odpověď. Výsledky u OS, PFS a ORR pozorované ve studii CA209908 nenaznačují klinicky
významný přínos ve srovnání s tím, co lze u těchto populací pacientů očekávat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s nivolumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligních novotvarů lymfatické tkáně

Bezpečnost a účinnost u starších pacientů
Celkově nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi staršími pacienty melanomu a pacientů s adjuvantní léčbou EC nebo GEJC ve věku 75 let a více jsou příliš omezená na
vyvození závěrů ohledně této populace. Data získaná sledováním pacientů s cHL ve věku 65 let a více
jsou příliš omezená na vyvození závěrů pro tuto populaci. Data získaná sledováním pacientů s MPM
ukázala vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích
účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších dostávali nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nivolumab v monoterapii
Farmakokinetika PK analýzy údajů činily geometrický průměr clearance průměrné expozice v ustáleném stavu při dávce 3 mg/kg nivolumabu každé dva týdny 7,9 ml/h, resp.
25,0 dní a 86,6 μg/ml.

Clearance nivolumabu u cHL pacientů byla přibližně o 32 % nižší než u pacientů s NSCLC. Počáteční
CL nivolumabu u pacientů s adjuvantní léčbou melanomu byla nižší přibližně o 40 % a CL
nivolumabu v ustáleném stavu nižší přibližně o 20 % ve srovnání s pokročilým melanomem.
Bezpečnostní data, která jsou k dispozici, ukazují, že tyto poklesy CL nemají klinický význam.

Metabolická cesta nivolumabu nebyla plně charakterizována. U nivolumabu se očekává, že jeho
degradace na malé peptidy a aminokyseliny skrze katabolické dráhy probíhá stejným způsobem jako
u endogenní IgG.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
Pokud byl nivolumab v dávce 1 mg/kg podáván v kombinaci s ipilimumabem v dávce 3 mg/kg, CL
nivolumabu se zvýšila o 29 % a CL ipilimumabu se zvýšila o 9 %, což nebylo považováno za klinicky
významné. Pokud byl podáván nivolumab 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg, zvýšila se
CL nivolumabu o 1 % a CL ipilimumabu o 1,5 % klesla, ož nebylo považováno za klinicky významné.

V přítomnosti protilátek proti nivolumabu se CL nivolumabu zvýšila o 20 %, pokud byl podáván
v kombinaci s ipilimumabem; CL ipilimumabu se zvýšila o 5,7 % za přítomnosti protilátek proti
ipilimumabu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií
Pokud byl nivolumab v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg
každých 6 týdnů a se 2 cykly chemoterapie, CL nivolumabu klesla přibližně o 10 % a CL ipilimumabu
se zvýšila přibližně o 22 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Zvláštní populace

Populační PK analýza ukázala, že není rozdíl v CL nivolumabu v závislosti na věku, pohlaví, rase,
typu solidního tumoru a velikosti nádoru a poruše funkce jater. Ačkoli skóre ECOG, výchozí výskyt
glomerulární filtrace nivolumabu, tento účinek nebyl klinicky významný.

Pediatrická populace
U monoterapie nivolumabem se očekává, že expozice nivolumabu u dospívajících ve věku od 12 let,
s tělesnou hmotností alespoň 50 kg, budou srovnatelné s expozicemi u dospělých pacientů při
doporučené dávce. U dospívajících ve věku od 12 let s tělesnou hmotností nižší než 50 kg, se
doporučuje dávkování podle tělesné hmotnosti.

U nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem se očekává, že expozice nivolumabu a ipilimumabu
u dospívajících ve věku od 12 let budou srovnatelné s expozicemi u dospělých pacientů
při doporučené dávce.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy ledvin na CL nivolumabu byl v populační PK analýze hodnocen u pacientů
s lehkoun = 179pacientům s normální funkcí ledvin klinicky důležité rozdíly v CL nivolumabu mezi pacienty s lehkou či středně těžkou poruchou funkce
ledvin a pacienty s normální funkcí ledvin. Údaje od pacientů s těžkou poruchou ledvin jsou příliš
omezené a neumožňují učinit pro tuto populaci nějaké závěry
Porucha funkce jater
Účinek poruchy funkce jater na CL nivolumabu byl v populační PK analýze hodnocen u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater definice jaterní dysfunkce Národního onkologického institutu; n = 92funkcí jater rozdíly v CL nivolumabu mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater a normální funkcí jater.
Nivolumab nebyl studován u pacientů se středně těžkou a jakékoli ASTbod 4.2
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Blokáda signalizace PD-L1 prokázala u myších modelů narušení této tolerance matky k plodu a
tudíž zvýšení počtu potratů. Účinky nivolumabu na prenatální a postnatální vývoj byly hodnoceny u
opic, které dostávaly nivolumab dvakrát týdně od počátku organogeneze v prvním trimestru až do
porodu, při expozici osmkrát nebo 35krát vyšší, než jaká je pozorována při klinické dávce 3 mg/kg
nivolumabu dávce a zvýšená novorozenecká úmrtnost.

Zbývající potomstvo nivolumabem léčených samic přežilo do plánovaného ukončení studie, bez
klinických příznaků spojených s lékem, změn v normálním vývoji, účinků na hmotnost orgánů nebo
makro- a mikroskopických patologických změn. Výsledky indexů růstu, stejně jako teratogenních,
neurobehaviorálních, imunologických a klinických patologických parametrů během 6měsíčního
postnatálního období byly srovnatelné s výsledky kontrolní skupiny. Nicméně vzhledem
k mechanismu účinku nivolumabu, fetální expozice nivolumabu může zvýšit riziko vzniku chorob
souvisejících s imunitním systémem nebo ovlivnit normální imunitní odpověď; choroby související
s imunitním systémem byly pozorovány u myší s odstraněným genem pro receptor PD-1.

Studie fertility nebyly s nivolumabem provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu
Chlorid sodný
Mannitol Kyselina pentetová
Polysorbát 80 Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými
léčivými přípravky. Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako infuze současně stejnou intravenózní
linkou jako jiné léčivé přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Po přípravě infuze
Byla prokázána následující chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím dobu podávání přípravku
Příprava infuze
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před
použitím 
Uchovávání při
teplotě 2 ºC až 8 ºC,
chráněno před
světlem
8FKRYiYiQtWHSORW
světle
Injekční roztok neředěný nebo
naředěný roztokem chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml
30 dnů 24 hodin Injekční roztok naředěný
roztokem glukózy o koncentraci
50 mg/ml  dnů 8 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok, bez ohledu na rozpouštědlo, použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 7 dnů při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin
aseptická opatření a postupy
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřenou injekční lahvičku lze uchovávat při kontrolované pokojové teplotě do 25 °C při
pokojovém světle až po dobu 48 hodin.

Podmínky pro uchovávání po přípravě infuze viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce a tmavě modrým odtrhovacím víčkem 10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce a šedým odtrhovacím víčkem 12 ml koncentrátu ve 25ml injekční lahvičce a modrým odtrhovacím víčkem 24 ml koncentrátu ve 25ml injekční lahvičce a červeným matným odtrhovacím víčkem
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu musí provádět vyškolený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na
asepsi.

Příprava a podání

Výpočet dávky

K podání celkové dávky pacientovi může být třeba více než jedné injekční lahvičky koncentrátu
přípravku OPDIVO.

Nivolumab v monoterapii
Předepsaná dávka pro dospělého pacienta je 240 mg nebo 480 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost
v závislosti na indikaci
Melanom věku od 12 let s tělesnou hmotností alespoň 50 kg je 240 mg nebo 480 mg. Pro dospívající ve věku od
12 let s tělesnou hmotností nižší než 50 kg se předepsaná dávka uvádí v mg/kg. Podle této předepsané
dávky vypočítejte celkovou dávku, která se má podat.
 Celková dávka nivolumabu v mg = tělesná hmotnost pacienta v kg × předepsaná dávka
v mg/kg.
 Objem koncentrátu přípravku OPDIVO k přípravě dávky v mg dělená deseti
Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
Předepsaná dávka pro pacienta se udává v mg/kg. Podle této předepsané dávky vypočítejte celkovou
dávku, která se má podat
Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u MPM
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u ESCC
Předepsaná dávka pro pacienta může být stanovena na základě tělesné hmotnosti podává 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií u resekovatelného NSCLC
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií u ESCC
Předepsaná dávka pro pacienta je 240 mg nebo 480 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií u adenokarcinomu žaludku, GEJ nebo jícnu
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg nebo 240 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s kabozantinibem
Předepsaná dávka pro pacienta je 240 mg nebo 480 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Příprava infuze
Když připravujete infuzi, věnujte pozornost zajištění aseptické manipulace.

Přípravek OPDIVO lze použít pro intravenózní podání buď:
 neředěný po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní stříkačky; nebo
 po naředění podle následujících pokynů:
 Konečná koncentrace infuze se má pohybovat v rozpětí mezi 1 a 10 mg/ml
 Celkový objem infuze nesmí přesáhnout 160 ml. U pacientů s tělesnou hmotností nižší
než 40 kg nesmí celkový objem infuze přesáhnout 4 ml na kilogram tělesné hmotnosti.

Koncentrát přípravku OPDIVO se může ředit buď:
 injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml  roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml
KROK  Prohlédněte koncentrát přípravku OPDIVO, zda neobsahuje částice nebo se nezměnila barva.
Lahvičku neprotřepávejte. Koncentrát přípravku OPDIVO je čirá až opalizující, bezbarvá až
světle žlutá tekutina. Pokud je roztok zakalený, změnil barvu či pokud obsahuje jiné částice než
několik průsvitných až bílých částic, lahvičku zlikvidujte.
 Odeberte požadovaný objem koncentrátu OPDIVO pomocí vhodné sterilní stříkačky.

KROK  Vstříkněte koncentrát do sterilní, prázdné skleněné lahvičky nebo intravenózní nádobky nebo polyolefin Podle potřeby nařeďte injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml přípravy lze koncentrát přenést přímo do předplněného infuzního vaku obsahujícího
odpovídající množství roztoku chloridu sodného 9 mg/ml 50 mg/ml  Jemně promíchejte infuzi otáčením v ruce. Neprotřepávejte.

Podávání
Infuze přípravku OPDIVO se nesmí podávat jako intravenózní bolus nebo bolusová injekce.

Podávejte infuzi přípravku OPDIVO intravenózně po dobu 30 nebo 60 minut v závislosti na dávce.

Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako infuze současně ve stejné intravenózní lince s jinými
látkami. Pro infuzi používejte oddělenou infuzní linku.

Používejte infuzní set a sériový, sterilní, apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny pórů 0,2-1,2 μm
Infuze přípravku OPDIVO je kompatibilní s: PVC a polyolefinovými nádobami, skleněnými lahvemi,
infuzními sety z PVC a in-line filtry s polyétersulfonovou membránou o velikostí pórů 0,2 μm až
1,2 μm.

Po podání dávky nivolumabu vypláchněte linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml
Likvidace
Neuchovávejte nepoužitou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. června Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky

Lotte Biologics USA, LLC
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York USA

Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire USA

Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way Yeonsu-gu, Incheon, Korea

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečující osoby, u kterých se
předpokládá, že budou předepisovat nebo používat přípravek OPDIVO, budou mít přístup nebo jim
bude poskytnuta karta pacienta.

• Karta pacienta má obsahovat tato klíčová sdělení:

• Léčba přípravkem OPDIVO může zvýšit riziko:
o imunitně podmíněné pneumonitidy
o imunitně podmíněné kolitidy
o imunitně podmíněné hepatitidy
o imunitně podmíněné nefritidy a renální dysfunkce
o imunitně podmíněných endokrinopatií
o imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
o ostatních imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

• Známky a příznaky bezpečnostního problému a kdy se poradit se zdravotnickým pracovníkem

• Kontaktní údaje na lékaře, který přípravek OPDIVO předepsal

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění 
1. Poregistrační studie účinnosti příspěvku ipilimumabu k účinnosti a bezpečnosti kombinovaného režimu
nivolumabu s ipilimumabem MAH provede a předloží výsledky
randomizované klinické studie srovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace nivolumabu s ipilimumabem a monoterapie nivolumabem u
dosud neléčených dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem
se středním nebo vysokým rizikem a ve vhodném spektru úrovní exprese
PD-/~þLQQRVWLjícnu nebo gastroezofageální junkce MAH předloží údaje o OS z druhé
průběžné analýzy a finální OS analýzu studie fáze ,,,30. ]i
t ~þLQQRVWLkarcinomem plic MAH předloží údaje o OS z finální OS analýzy studie
fáze 30. þHUYQD ~þLQQRVWLNDUFLQRPHPILQiOQt31. prosince 
5. Poregistrační studie účinnosti účinnosti nivolumabu v adjuvantní léčbě dospělých a dospívajících ve věku
od 12 let s melanomem stadia IIB nebo IIC MAH předloží údaje o OS
z SUYQt31. E
H]QD






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
nivolumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje nivolumabum 10 mg.
Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje nivolumabum 40 mg.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje nivolumabum 100 mg.
Jedna 12ml injekční lahvička obsahuje nivolumabum 120 mg.
Jedna 24ml injekční lahvička obsahuje nivolumabum 240 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dihydrát natrium-citrátu, chlorid sodný, mannitol polysorbát 80
Další informace naleznete v příbalové informaci


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.

40 mg/4 ml
100 mg/10 ml
120 mg/12 ml
240 mg/24 ml

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1014/001 40 mg injekční lahvička
EU/1/15/1014/002 100 mg injekční lahvička
EU/1/15/1014/003 240 mg injekční lahvička
EU/1/15/1014/004 120 mg injekční lahvička


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
nivolumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje nivolumabum 10 mg.
Jedna 12ml injekční lahvička obsahuje nivolumabum 120 mg.
Jedna 24ml injekční lahvička obsahuje nivolumabum 240 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: dihydrát natrium-citrátu, chlorid sodný, mannitol polysorbát 80

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Sterilní koncentrát

120 mg/12 ml
240 mg/24 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1014/003 240 mg injekční lahvička
EU/1/15/1014/004 120 mg injekční lahvička


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

OPDIVO 10 mg/ml sterilní koncentrát
nivolumabum
i.v. podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze pro jednorázové použití.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

40 mg/4 ml
100 mg/10 ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
nivolumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Je důležité, abyste po dobu léčby u sebe stále nosil- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek OPDIVO a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek OPDIVO používat
3. Jak se přípravek OPDIVO používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek OPDIVO uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek OPDIVO a k čemu se používá


Přípravek OPDIVO se používá k léčbě:
 pokročilého melanomu  melanomu po úplném chirurgickém odstranění u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let
 pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic  nemalobuněčného karcinomu plic orgánu u dospělých  maligního dutiny pokročilého renálního karcinomu  klasického Hodgkinova lymfomu, který se znovu vrátil či neodpovídal na předchozí léčby,
včetně autologní transplantace kmenových buněk buněk pokročilého karcinomu hlavy a krku u dospělých
 pokročilého uroteliálního karcinomu u dospělých
 uroteliálního karcinomu  pokročilého kolorektálního karcinomu  pokročilého karcinomu jícnu u dospělých
 ezofageálního karcinomu v oblasti přechodu jícnu a žaludkuozařováním následované operací u dospělých
 pokročilého adenokarcinomu žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu oblasti přechodu jícnu a žaludku nebo jícnu
Obsahuje léčivou látku nivolumab, což je monoklonální protilátka, druh proteinu rozpoznává a váže se na specifickou cílovou látku v těle.

Nivolumab se váže na cílový protein, který se nazývá receptor programované buněčné smrti který může vypnout činnost T-buněk přirozené obrany organismuvypnutí T-buněk. To pomáhá zvýšit jejich aktivitu proti buňkám melanomu, nádoru plic, ledvin,
rakovinným buňkám lymfomu, nádoru hlavy a krku, močového měchýře, tlustého střeva, konečníku,
žaludku, jícnu nebo gastroezofageální junkce.

Přípravek OPDIVO může být podáván v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky. Je důležité si
také přečíst příbalovou informaci těchto dalších přípravků. Pokud máte k těmto přípravkům jakékoliv
dotazy, obraťte se na svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek OPDIVO používat

Nepoužívejte přípravek OPDIVO
 jestliže jste alergickýsvým lékařem.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku OPDIVO se poraďte se svým lékařem. Přípravek OPDIVO může způsobit:
 potíže se srdcem, jako jsou změny srdečního rytmu nebo srdeční frekvence nebo abnormální
srdeční rytmus.
 plicní potíže, jako je obtížné dýchání nebo kašel. Tyto potíže mohou znamenat zánět plic
 průjem bolest břicha a hlen nebo krev ve stolici.
 zánět jater funkce jater, žloutnutí očí nebo kůže  zánět ledvin nebo ledvinové potíže. Známky a příznaky mohou zahrnovat abnormální testy
funkce ledvin nebo snížené množství moči.
 problémy se žlázami produkujícími hormony štítné žlázy, příštítných tělísek a nadledvinZnámky a příznaky signalizující, že žlázy nefungují řádně, mohou zahrnovat vyčerpanost
a poruchy zraku.
 diabetes kyselinou v krvi v důsledku diabetu většího hladu nebo žízně než obvykle, častější potřebu močení, snížení tělesné hmotnosti, pocit
únavy nebo potíže jasně myslet, nasládlý nebo ovocný zápach dechu, sladkou nebo kovovou
chuť v ústech nebo odlišný zápach moči nebo potu, nevolnost nebo zvracení, bolest břicha a
hluboké nebo rychlé dýchání.
 zánět kůže, který může vést k závažným kožním reakcím nekrolýza a Stevensův-Johnsonův syndrommohou zahrnovat vyrážku, svědění a odlupování kůže  zánět svalů jako je myokarditida a rabdomyolýza bolest svalů, ztuhlost, slabost, bolest na hrudi nebo těžkou únavu.
 odmítnutí transplantovaného pevného orgánu
 reakci štěpu proti hostiteli
 hemofagocytující lymfohistiocytóza: Vzácné onemocnění, při němž Váš imunitní systém
vytváří příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí, které se nazývají histiocyty a
lymfocyty. Příznaky zahrnují zvětšená játra a/nebo slezinu, kožní vyrážku, zvětšené mízní
uzliny, problémy s dýcháním, snadnou tvorbu modřin, ledvinové abnormality a srdeční
problémy.

Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže máte nebo zhoršují-li se kterékoli z těchto známek nebo
příznaků. Nepokoušejte se sám  dát jiné léky, aby zabránil komplikacím a omezil příznaky,
 vysadit příští dávku přípravku OPDIVO,
 nebo léčbu přípravkem OPDIVO zcela ukončit.
Prosím povšimněte si, že tyto známky a příznaky se mohou někdy objevit se zpožděním, a mohou se
rozvinout týdny nebo měsíce po poslední dávce. Před léčbou lékař zkontroluje Váš celkový zdravotní
stav. Během léčby budou také prováděny krevní testy.

Než dostanete přípravek OPDIVO, poraďte se s lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže:
 trpíte autoimunitním onemocněním  máte oční melanom;
 Vám byl dříve podáván ipilimumab, jiný lék k léčbě melanomu, a mělvážné nežádoucí účinky;
 jste byl jste v minulosti měl Vám byly dříve podávány léky k potlačení imunitního systému.

Komplikace po transplantaci kmenových buněk, u které se používají kmenové buňky dárce
k úmrtí. Lékař Vás bude sledovat kvůli možným příznakům komplikací, pokud podstupujete alogenní
transplantaci kmenových buněk.

Děti a dospívající
Přípravek OPDIVO se nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let, kromě dospívajících ve věku od
12 let s melanomem.

Další léčivé přípravky a přípravek OPDIVO
Předtím, než Vám bude podán přípravkek OPDIVO, informujte svého lékaře, pokud užíváte
některé léky, které potlačují funkci imunitního systému, jako jsou kortikosteroidy, protože tyto léky
mohou ovlivňovat účinek přípravku OPDIVO. Nicméně jakmile jste léčenVáš lékař Vám může předepsat kortikosteroidy, aby se zmírnily projevy nežádoucích účinků, které se
mohou objevit během léčby, a nebude to mít vliv na účinek přípravku.
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užívalNeužívejte během své léčby žádné jiné léky, aniž byste se nejdříve poradil
Těhotenství a kojení
Informujte svého lékaře, jestliže jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, plánujete
otěhotnění nebo kojíte.

Nepoužívejte přípravek OPDIVO, jste-li těhotná, pokud Vám to lékař výslovně neřekne. Účinky
přípravku OPDIVO u těhotných žen nejsou známy, ale je možné, že léčivá látka nivolumab by mohla
poškodit nenarozené dítě.
 Jste-li žena, která by mohla otěhotnět, musíte po dobu léčby přípravkem OPDIVO a ještě
alespoň 5 měsíců po podání poslední dávky přípravku OPDIVO používat účinnou
antikoncepci.
 Jestliže otěhotníte během používání přípravku OPDIVO, informujte svého lékaře.

Není známo, zda se přípravek OPDIVO vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojence
nelze vyloučit. Zeptejte se svého lékaře, zda můžete kojit během nebo po léčbě přípravkem
OPDIVO.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek OPDIVO nebo přípravek OPDIVO v kombinaci s ipilimumbem má zanedbatelný vliv na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; provádějte však tyto činnosti s opatrností, dokud si nebudete
jistý
Přípravek OPDIVO obsahuje sodík
Pokud držíte dietu s nízkým obsahem sodíku Vám bude přípravek OPDIVO podán. Tento přípravek obsahuje 2,5 mg sodíku kuchyňské solilahvičce, 25 mg sodíku v 10ml lahvičce, 30 mg sodíku ve 12ml lahvičce nebo 60 mg sodíku ve 24ml
lahvičce, což odpovídá 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % nebo 3 % doporučené maximální denní dávky sodíku pro
dospělého.

Tyto klíčové informace z příbalové informace naleznete rovněž v kartě pacienta, kterou jste dostalod lékaře. Je důležité, abyste mělpečovateli.


3. Jak se přípravek OPDIVO používá

Kolik přípravku OPDIVO dostanete
Pokud dostáváte přípravek OPDIVO samostatně, je doporučená dávka buď 240 mg každé 2 týdny
nebo 480 mg každé 4 týdny v závislosti na indikaci.

Pokud se přípravek OPDIVO podává samostatně k léčbě rakoviny kůže u dospívajících ve věku od
12 let a s tělesnou hmotností alespoň 50 kg, je doporučená dávka 240 mg podávaná každé 2 týdny
nebo 480 mg podávaná každé 4 týdny. U dospívajících ve věku od 12 let s tělesnou hmotností nižší
než 50 kg je doporučená dávka buď 3 mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti podávané každé
týdny, nebo 6 mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti podávané každé 4 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě rakoviny kůže
u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 1 mg
nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti pro první 4 dávky podává doporučená dávka 240 mg přípravku OPDIVO nebo 480 mg každé 4 týdny u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let s tělesnou hmotností
alespoň 50 kg, nebo 3 mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti podávané každé 2 týdny, nebo
mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti podávané každé 4 týdny u dospívajících ve věku od
12 let a s tělesnou hmotností nižší než 50 kg.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilé rakoviny ledvin,
je doporučená dávka přípravku OPDIVO 3 mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti pro první
dávky týdny nebo 480 mg každé 4 týdny
Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilé rakoviny
tlustého střeva nebo konečníku, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 3 mg nivolumabu na
kilogram tělesné hmotnosti pro první 4 dávky 240 mg přípravku OPDIVO každé 2 týdny
Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě maligního mezoteliomu
pohrudnice, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 360 mg každé 3 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého karcinomu
jícnu, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 3 mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti každé
týdny nebo 360 mg každé 3 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií k neoadjuvantní léčbě
nemalobuněčného karcinomu plic, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 360 mg každé 3 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií k léčbě pokročilého karcinomu
jícnu, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií k léčbě pokročilého
adenokarcinomu žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu, je doporučená dávka přípravku
OPDIVO 360 mg každé 3 týdny nebo 240 mg každé 2 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií k léčbě
pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, je doporučená dávka přípravku OPDIVO 360 mg
každé 3 týdny. Po dokončení 2 cyklů chemoterapie se přípravek OPDIVO podává v kombinaci s
ipilimumabem, doporučená dávka přípravku OPDIVO je 360 mg každé 3 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s kabozantinibem k léčbě pokročilého karcinomu
ledvin, je doporučená dávka 240 mg přípravku OPDIVO každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny.

V závislosti na Vaší dávce bude patřičné množství přípravku OPDIVO před použitím naředěno
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml glukózy o koncentraci 50 mg/ml jedna lahvička přípravku OPDIVO.

Jak se přípravek OPDIVO podává
Léčbu přípravkem OPDIVO budete dostávat v nemocnici nebo na klinice pod dohledem zkušeného
lékaře.

Přípravek OPDIVO budete dostávat jako infuzi 30 nebo 60 minut každé 2 týdny nebo 4 týdny, v závislosti na dávce, kterou dostáváte. Lékař Vám
bude podávat přípravek OPDIVO tak dlouho, dokud z něho budete mít prospěch nebo dokud budete
léčbu snášet.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě rakoviny kůže, pokročilé
rakoviny ledvin nebo pokročilé rakoviny tlustého střeva nebo konečníku, budete dostávat infuzi po
dobu 30 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek po dobu 30 nebo 60 minut každé 2 týdny nebo 4 týdny, v závislosti na dávce, kterou dostáváte léčby jedním přípravkem
Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě maligního mezoteliomu
pohrudnice, budete dostávat infuzi po dobu 30 minut každé 3 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého karcinomu
jícnu, budete dostávat infuzi po dobu 30 minut každé 2 nebo 3 týdny, v závislosti na dávce, kterou
dostáváte.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií k neoadjuvantní léčbě
nemalobuněčného karcinomu plic, budete dostávat infuzi po dobu 30 minut každé 3 týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií k léčbě pokročilého karcinomu
jícnu, budete dostávat infuzi po dobu 30 minut každé 2 nebo 4 týdny, v závislosti na dávce, kterou
dostáváte.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s chemoterapií k léčbě pokročilého
adenokarcinomu žaludku, gastroezofageální junkce nebo jícnu, budete dostávat infuzi po dobu
30 minut každé 3 týdny nebo každé 2 týdny, v závislosti na dávce, kterou dostáváte.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií k léčbě
pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, budete dostávat infuzi po dobu 30 minut každé
týdny.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s kabozantinibem, budete dostávat infuzi po dobu
30 nebo 60 minut každé 2 týdny nebo 4 týdny, v závislosti na dávce, kterou dostáváte.

Jestliže vynecháte dávku přípravku OPDIVO
Je velmi důležité, abyste dodržovalněkterý termín nestihnete, zeptejte se svého lékaře, na kdy se má naplánovat další dávka.

Jestliže jste přestalUkončení léčby může zastavit účinek léku. Nepřerušujte léčbu přípravkem OPDIVO, dokud toto
neproberete se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se Vaší léčby nebo používání tohoto přípravku, zeptejte se svého
lékaře.

Pokud je přípravek OPDIVO podáván v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky, dostanete
nejprve OPDIVO, potom další přípravek.

Seznamte se s příbalovou informací i pro tyto ostatní přípravky, abyste porozuměli užívání těchto
přípravků. Pokud máte jakékoliv dotazy týkající se těchto přípravků, obraťte se prosím, na svého
lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Lékař s Vámi tyto účinky prodiskutuje a vysvětlí Vám rizika a přínosy léčby.

Sledujte důležité příznaky zánětu. Přípravek OPDIVO působí na Váš imunitní systém a může
způsobit zánět v určitých částech těla. Zánět může způsobit závažné poškození Vašeho těla a některé
zánětlivé stavy mohou být život ohrožující a potřebovat léčbu nebo vysazení přípravku OPDIVO.

U samotného přípravku OPDIVO byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:

Velmi časté  infekce horních cest dýchacích
 snížení počtu červených krvinek v boji s infekcí snížená chuť k jídlu, vysoká hladina cukru v krvi  bolest hlavy
 dušnost  průjem  vyrážka na kůži někdy s puchýři, svědění
 bolest svalů, kostí  pocity únavy nebo slabosti, horečka

Časté  zápal plic  reakce spojené s infuzí léku, alergická reakce,  nedostatečná funkce štítné žlázy nadměrná činnost štítné žlázy hmotnosti dehydratace, snížení tělesné hmotnosti, nízká hladina cukru v krvi  zánět nervů  rozmazané vidění, suché oči
 zvýšená tepová frekvence, abnormální srdeční rytmus
 vysoký krevní tlak  zánět plic  zánět střev  skvrny se změněnou barvou kůže nebo řídnutí vlasů
 zánět kloubů  selhání ledvin  bolest, bolest na hrudi, otok
Méně časté  zvýšení počtu některých bílých krvinek
 chronická onemocnění spojená s hromaděním zánětlivých buněk v různých orgánech a tkáních,
nejčastěji v plicích  snížené vylučování hormonů produkovaných nadledvinami nedostatečná funkce  zvýšená kyselost krve  poškození nervů způsobující necitlivost a slabost že tělo tvoří látky poškozující vlastní orgány, což způsobuje necitlivost, slabost, brnění nebo
palčivou bolest  zánět oka  zánět srdečního svalu, zánět srdečního obalu a hromadění tekutiny kolem srdce osrdečníku tekutina v plicích
 zánět slinivky břišní  zánět jater  kožní onemocnění se zesílenými červenými skvrnami na kůži, často se stříbřitými šupinami
růžovkaspalničkové vyrážce, které začíná na končetinách a někdy na obličeji a zbytku těla multiforme zánět svalů způsobující bolest nebo ztuhlost
Vzácné  dočasný a vratný neinfekční zánět ochranných obalů mozku a míchy  onemocnění způsobující zánět nebo zvětšení lymfatických lymfadenitida kyselina v krvi zapříčiněná cukrovkou tělísek
 přechodný zánět nervů, který způsobuje bolest, slabost a ochrnutí končetin syndromsvalové slabosti a snadnému vyčerpání  zánětlivé postižení žil
 vřed tenkého střeva
 závažné odlupování kůže které případně vede k úmrtí
 onemocnění, kdy imunitní systém napadá žlázy produkující tělní tekutiny, jako jsou slzy nebo
sliny  zánět ledvin, zánět močového měchýře; známky a příznaky mohou zahrnovat časté a/nebo
bolestivé močení, nutkání na močení, krev v moči, bolest nebo tlak v dolní polovině břicha

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s neznámou frekvencí určit stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících proti infekci zvaných histiocyty
a lymfocyty, které mohou způsobovat různé příznaky  odhojení transplantovaného solidního  skupina metabolických komplikací po nádorové léčbě charakterizovaná vysokou hladinou
draslíku a fosfátů v krvi a nízkou hladinou vápníku  zánětlivé onemocnění a membrány ucha, mozku a míchy  změny kdekoliv na kůži a/nebo v oblasti genitálu spojené s vysušením, ztenčením, svěděním a
bolestí
U přípravku OPDIVO v kombinaci s dalšími protinádorovými přípravky byly hlášeny tyto
nežádoucí účinky užívaných protinádorových léků
Velmi časté  infekce horních cest dýchacích
 snížený počet červených krvinek boj s infekcí nedostatečná funkce štítné žlázy zvýšená činnost štítné žlázy hmotnosti snížená chuť k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, snížené hladiny albuminu v krvi, vysoká
 zánět nervů závratě, změněné vnímání chuti
 vysoký krevní tlak  ztížené dýchání  průjem vředy a opary v ústech  vyrážka na kůži někdy s puchýři, svědění, bolest rukou nebo chodidel: vyrážka nebo zarudnutí
kůže, brnění a citlivost vedoucí k symetrickému zarudnutí, otoku a bolesti primárně na dlani
ruky nebo chodidle nohy  bolest kloubů  přemíra bílkoviny v moči
 pocity únavy nebo slabosti, horečka, otok
Časté  zápal plic  zvýšení počtu některých bílých krvinek, snížení počtu neutrofilů provázené horečkou
 alergická reakce, reakce spojené s infuzí léku
 snížené vylučování hormonů produkovaných nadledvinami nedostatečná funkce  dehydratace  pocit necitlivosti a brnění  vnímání neustálého zvuku v uchu, ačkoliv žádný zvuk neexistuje  rozmazané vidění, suché oko
 zvýšená tepová frekvence, abnormální tepová frekvence, zánětlivé onemocnění krevních cév
 tvorba krevní sraženiny v cévě  zánět plic krevní sraženiny, krvácení z nosu
 zánět střev  zánět jater
 skvrny se změněnou barvou kůže řídnutí vlasů, změna barvy vlasů, kopřivka ztmavnutí kůže  zánět kloubů  selhání ledvin  bolest, bolest na hrudi, zimnice
 celkový pocit nemoci
Méně časté  kyselina v krvi zapříčiněná cukrovkou  zvýšená hladina kyseliny v krvi
 přechodný zánět nervů, který způsobuje bolest, slabost a ochrnutí končetin syndromnervu, záněty nervů způsobené tím, že tělo tvoří látky poškozující vlastní orgány, které
způsobují necitlivost, slabost, brnění nebo palčivou bolest slabost a únava bez atrofie  zánět mozku
 zánět oka  změny srdečního rytmu nebo frekvence, snížená srdeční frekvence, zánět srdečního svalu
 proděravění střeva, zánět dvanáctníku, pálení nebo bolestivý pocit na jazyku  závažné odlupování kůže onemocnění se zesílenými červenými skvrnami na kůži, často se stříbřitými šupinami lupénkaspalničkové vyrážce, které se začnou objevovat na končetinách a někdy na obličeji a zbytku těla
 svalová citlivost nebo slabost nezpůsobené cvičením ztuhlost svalů a kloubů, zánět svalů způsobující bolest a ztuhlost poškození kostí v čelisti, abnormálně vzniklé propojení mezi dvěma tkáněmi v těle, jako např.
orgánem, cévou nebo jinou strukturou  zánět ledvin, zánět močového měchýře. Známky a příznaky mohou zahrnovat časté a/nebo
bolestivé močení, nutkání na močení, krev v moči, bolest nebo tlak v dolní polovině břicha.

Vzácné  dočasný a vratný neinfekční zánět ochranných obalů mozku a míchy  chronická onemocnění spojená s hromaděním zánětlivých buněk v různých orgánech a tkáních,
nejčastěji v plicích  snížená funkce příštítných tělísek
 skupina metabolických komplikací po nádorové léčbě charakterizovaná vysokou hladinou
draslíku a fosfátů v krvi a nízkou hladinou vápníku  zánětlivé onemocnění a membrány ucha, mozku a míchy  zánět nervů
 závažné odlupování kůže kdekoliv nakůži a/nebo v oblasti genitálu spojené s vysušením, ztenčením, svěděním a bolestí
 chronické onemocnění kloubů žlázy produkující tělní tekutiny, jako jsou slzy nebo sliny svalových vláken
Další hlášené nežádoucí účinky s frekvencí není známo  stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících proti infekci zvaných histiocyty
a lymfocyty, které mohou způsobovat různé příznaky  odmítnutí transplantovaného pevného orgánu
 zánět srdečního obalu a hromadění tekutiny kolem srdce
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků
uvedených výše. Nepokoušejte se sám
Změny výsledků testů
Přípravek OPDIVO používaný samostatně nebo v kombinaci může způsobit změny ve výsledcích
testů prováděných Vaším lékařem. Mezi ně patří:
 abnormální testy funkce jater alaninaminotransferázy, gama-glutamyltransferázy nebo alkalické fosfatázy v krvi, vyšší
hladina odpadní látky bilirubinu v krvi abnormální testy funkce ledvin  zvýšená hladina enzymu, který štěpí tuky, a enzymu, který štěpí škrob
 zvýšené nebo snížené množství vápníku nebo draslíku
 zvýšené nebo snížené hladiny hořčíku nebo sodíku
 zvýšené množství hormonu stimulujícího štítnou žlázu
 zvýšená hladina triglyceridů v krvi
 zvýšená hladina cholesterolu v krvi

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek OPDIVO uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřenou injekční lahvičku lze uchovávat při kontrolované pokojové teplotě do 25 °C při
pokojovém světle až po dobu 48 hodin.

Neuchovávejte žádnou nespotřebovanou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý
léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek OPDIVO obsahuje
 Léčivou látkou je nivolumabum.
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje nivolumabum 10 mg.
Jedna lahvička obsahuje nivolumabum buď 40 mg nebo 240 mg
 Dalšími složkami jsou dihydrát natrium-citrátu, chlorid sodný sodík“chlorovodíková a voda pro injekci.

Jak přípravek OPDIVO vypadá a co obsahuje toto balení
OPDIVO koncentrát pro infuzní roztok žlutá tekutina, která může obsahovat několik světlých částic.

Dodává se v baleních obsahujících jednu lahvičku se 4 ml, jednu lahvičku s 10 ml, jednu lahvičku
s 12 ml nebo jednu lahvičku s 24 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

Výrobce
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Příprava a podání přípravku OPDIVO

Přípravu musí provádět školený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na
aseptickou manipulaci.

Výpočet dávky
K podání celkové dávky pacientovi může být třeba více než jedné injekční lahvičky koncentrátu
přípravku OPDIVO.

Nivolumab v monoterapii
Předepsaná dávka pro dospělé je 240 mg nebo 480 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost v závislosti na
indikaci.

Melanom věku od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 50 kg je 240 mg nebo 480 mg. Pro dospívající ve věku
od 12 let a s tělesnou hmotností nižší než 50 kg se předepsaná dávka uvádí v mg/kg. Podle této
předepsané dávky vypočítejte celkovou dávku, která se má podat.
 Celková dávka nivolumabu v mg = tělesná hmotnost pacienta v kg × předepsaná dávka
v mg/kg.
 Objem koncentrátu přípravku OPDIVO k přípravě dávky v mg dělená deseti
Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem
Předepsaná dávka pro pacienta se udává v mg/kg. Podle této předepsané dávky vypočítejte celkovou
dávku, která se má podat
Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u maligního mezoteliomu pohrudnice
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem u pokročilého karcinomu jícnu
Předepsaná dávka pro pacienta může být stanovena na základě tělesné hmotnosti podává 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií u resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií u pokročilého karcinomu jícnu
Předepsaná dávka pro pacienta je 240 mg nebo 480 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií u adenokarcinomu žaludku, gastroezofageální junkce nebo
jícnu
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg nebo 240 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a chemoterapií
Předepsaná dávka pro pacienta je 360 mg bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Nivolumab v kombinaci s kabozantinibem
Předepsaná dávka pro pacienta je 240 mg nebo 480 mg nivolumabu bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Příprava infuze
Když připravujete infuzi, věnujte pozornost zajištění aseptické manipulace.

Přípravek OPDIVO lze použít pro intravenózní podání buď:
 neředěný po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní stříkačky;
nebo
 po naředění podle následujících pokynů:
 Konečná koncentrace infuze se má pohybovat v rozpětí mezi 1 a 10 mg/ml
 Celkový objem infuze nesmí přesáhnout 160 ml. U pacientů s tělesnou hmotností nižší
než 40 kg nesmí celkový objem infuze přesáhnout 4 ml na kilogram tělesné hmotnosti.

 Koncentrát přípravku OPDIVO se může ředit buď:
 injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml  injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml
KROK  Prohlédněte koncentrát přípravku OPDIVO, zda neobsahuje částice nebo se nezměnila barva.
Lahvičku neprotřepávejte. Koncentrát přípravku OPDIVO je čirá až opalizující, bezbarvá až
světle žlutá tekutina. Pokud je roztok zakalený, změnil barvu či pokud obsahuje jiné částice než
několik průsvitných až bílých částic, lahvičku zlikvidujte.
 Odeberte požadovaný objem koncentrátu OPDIVO pomocí vhodné sterilní stříkačky.

KROK  Vstříkněte koncentrát do sterilní, prázdné skleněné lahvičky nebo intravenózní nádobky nebo polyolefin Podle potřeby nařeďte injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml přípravy lze koncentrát přenést přímo do předplněného infuzního vaku obsahujícího
odpovídající množství injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml  Jemně promíchejte infuzi otáčením v ruce. Neprotřepávejte.

Podávání
Infuze přípravku OPDIVO se nesmí podávat jako intravenózní bolus nebo bolusová injekce.

Podávejte infuzi přípravku OPDIVO intravenózně po dobu 30 nebo 60 minut v závislosti na dávce
a indikaci.

Přípravek OPDIVO se nesmí podávat jako infuze současně ve stejné intravenózní lince s jinými
látkami. Pro infuzi použijte oddělenou infuzní linku.

Používejte infuzní set a in-line, sterilní, nepyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny pórů 0,2-1,2 μm
Infuze přípravku OPDIVO je kompatibilní s:
 PVC nádobami
 polyolefinovými nádobami
 skleněnými lahvemi
 infuzními sety z PVC
 sériovými filtry s polyétersulfonovou membránou o velikostí pórů 0,2 μm až 1,2 μm.

Po podání dávky nivolumabu vypláchněte linku roztokem chloridu sodného 9 mg/ml injekce nebo roztokem glukózy 50 mg/ml
Podmínky pro uchovávání a doba použitelnosti
Neotevřená lahvička
Přípravek OPDIVO musí být uchováván v chladničce v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek OPDIVO musí být chráněn před
mrazem.
Neotevřenou injekční lahvičku lze uchovávat při kontrolované pokojové teplotě do 25 °C při
pokojovém světle až po dobu 48 hodin.

Nepoužívejte přípravek OPDIVO po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky
za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Infuze přípravku OPDIVO
Byla prokázána následující chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím dobu podávání přípravku
Příprava infuze
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před
použitím 
Uchovávání při
teplotě 2 ºC až 8 ºC,
chráněno před
světlem
8FKRYiYiQtWHSORW
světle
Injekční roztok neředěný nebo
naředěný roztokem chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml
30 dnů
24 hodin
uchováváníInjekční roztok naředěný
roztokem glukózy o koncentraci
50 mg/ml dnů 8 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok, bez ohledu na rozpouštědlo, použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 7 dnů při 2 °C až 8 °C nebo 8 hodin
aseptická opatření a postupy.

Likvidace
Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.