Onpattro

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léky pro nervový systém ATC kód: N07XX
Mechanismus účinku

Přípravek Onpattro obsahuje patisiran, dvouvláknovou malou interferující ribonukleovou kyselinu
regionu všech variantních a divokých TTR mRNA. Patisiran je ve formě lipidových nanočástic, které
doručují siRNA do hepatocytů, což je primární zdroj TTR proteinu v oběhu. Prostřednictvím
přirozeného procesu zvaného RNA interference degradaci TTR mRNA, což vede k poklesu sérového proteinu TTR.

Farmakodynamické účinky

Střední hodnota sérového TTR se po jednorázové dávce přípravku Onpattro 300 mikrogramů na kg
snížila přibližně o 80 % během 10 až 14 dnů. Při opakovaném podávání každé 3 týdny bylo střední
snížení sérového TTR po 9 měsících léčby 83 % a po 18 měsících léčby 84 %, snížení TTR v séru se
při pokračujícím dávkování udrželo.

TTR v séru je nosičem retinol-vážícího proteinu, který podporuje transport vitaminu A v krvi. Během
18 měsíců bylo pozorováno střední snížení sérového retinol-vážícího proteinu o 45 % a sérového
vitaminu A o 62 %
Klinická účinnost

Účinnost přípravku Onpattro byla studována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u 225 pacientů s hATTR amyloidózou s mutací TTR a symptomatickou
polyneuropatií. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Onpattro v dávce
300 mikrogramů na kg nebo placeba v intravenózní infuzi jednou za každé 3 týdny po dobu
18 měsíců. Všichni pacienti byli premedikováni kortikosteroidem, paracetamolem a H1 a Hblokátory.

Ve studii dostávalo 148 pacientů přípravek Onpattro a 77 pacientů dostávalo placebo. Medián věku
pacientů byl 62 třicet devět příznaků chůze; většinou mírná senzorická, motorická a autonomní neuropatie dolních končetinonemocnění stadia 2 horních končetin a trupunebo diflunisalem. Čtyřicet devět procent kardiologické společnosti polovina pacientů výchozí tloušťka stěny levé komory srdeční [LK] ≥ 13 mm bez hypertenze nebo onemocnění aortální
chlopně v anamnézeléčebnými skupinami, kromě vyššího podílu pacientů ve skupině s přípravkem Onpattro a mutací non-
V30M pacientů dostávajících placebo dokončilo 18 měsíců přiřazené léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna modifikovaného skóre neurologického
poškození Tento cílový parametr je kompozitním parametrem motorické, senzorické a autonomní
polyneuropatie, včetně vyšetření motorické síly a reflexů, kvantitativního senzorického vyšetření,
vyšetření nervového vedení a posturálního krevního tlaku, se skóre od 0 do 304, kde zvyšující se skóre
ukazuje zhoršující se postižení.

Za 18 měsíců byl pozorován statisticky významný přínos v mNIS+7 s přípravkem Onpattro
v porovnání s placebem složkách mNIS+7. Změny byly také pozorovány za 9 měsíců, s prvním pozitivním hodnocením po
výchozím stavu ve studii, kde léčba přípravkem Onpattro vedla k 16,0bodovému rozdílu mezi
léčbami, přičemž průměrný rozdíl od výchozího stavu byl -2,0 bodu v porovnání s nárůstem o 14,bodu v případě placeba. Při prahové analýze mNIS+7 u 56,1 % pacientů léčených přípravkem Onpattro zlepšilo mNIS+7 v porovnání s 3,9 % pacientů
dostávajících placebo
Pacienti léčení přípravkem Onpattro vykázali statisticky významný přínos u všech sekundárních
cílových parametrů v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre podle norfolkského
dotazníku na kvalitu života – diabetickou neuropatii za 18 měsíců od výchozího stavu. Norfolkský dotazník QoL-DN domény týkající se funkce tenkých, velkých a autonomních nervových vláken, příznaků a
každodenních činností s celkovým skóre od -4 do 136, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se
kvalitu života. Za 18 měsíců byl pozorován přínos přípravku Onpattrov porovnání s placebem ve
všech složkách norfolkského dotazníku QoL-DN a 51,4 % pacientů léčených přípravkem Onpattro
zaznamenalo zlepšení kvality života < 0 bodůměsíců, s prvním pozitivním hodnocením po výchozím stavu ve studii.

Tabulka 2: Výsledky klinické účinnosti z placebem kontrolované studie
Cílový
parametra
Výchozí stav, střed
Změnastavu za 18 měsíců,
průměrplaceboléčebný
rozdíl, střed
LS interval
spolehlivosti
[IS]p-
hodnota Onpattro
N = Placebo
N = 77 Onpattro Placebo
Primární
mNIS+7b 80,9 一潲兯䰀⠀一䥓刀㄰0,80 parametra
Výchozí stav, střed
Změnastavu za 18 měsíců,
průměrplaceboléčebný
rozdíl, střed
LS interval
spolehlivosti
[IS]p-
hodnota Onpattro
N = Placebo
N = 77 Onpattro Placebo
31b SD, standardní odchylka; Střed LS, střední hodnota nejmenších čtverců; SEM, standardní chyba středu; IS,
interval spolehlivosti, NIS-W, NIS- slabost Overall Disability Scalechůze Autonomic Symptom Score 31
aVšechny cílové parametry byly analyzovány za použití metody modelu smíšených efektů u opakovaných
měření bNižší číslo ukazuje menší postižení / méně příznaků.
cVyšší číslo ukazuje menší invaliditu / menší postižení.
dmBMI: index tělesné hmotnosti lepší nutriční stav; hodnoty nutričního stavu byly ve prospěch přípravku Onpattro již za 3 měsíce.

Pacienti, kteří dostávali přípravek Onpattro, měli v porovnání s placebem podobný přínos u skóre
mNIS+7 a norfolkského skóre QoL-DN ve všech podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, rasu, oblast,
skóre NIS, stav mutace V30M, předchozí léčbu tafamidis megluminem nebo diflunisalem, stádium
onemocnění a pacienty s předem definovaným onemocněním srdce. U pacientů se projevil prospěch
napříč všemi mutacemi TTR a celým spektrem hodnocené závažnosti onemocnění.

U pacientů s předem definovaným onemocněním srdce prokázaly centrálně hodnocené
echokardiogramy snížení tloušťky stěny levé srdeční komory IS -1,7; -0,2]přípravkem Onpattro oproti placebu. N-terminální pro-B typ natriuretického peptidu ve výchozím stavu 727 ng/l u pacientů dostávajících placebo. Po 18 měsících činil korigovaný poměr geometrických průměrů
nové a vstupní hodnoty 0,89 u přípravku Onpattro a 1,97 u placeba 0,001
Globální otevřené prodloužení studie
Z 218 pacientů, kteří dokončili jednu ze dvou základních studií s patisiranem kontrolovanou studii [studii 004] nebo 2letou otevřenou studii [studii 003]otevřeného prodloužení studie studii 003, 49 dříve léčených placebem a 137 dříve léčených patisiranem ve studii 004pacienti ve studii 006 dostávali patisiran v dávce 300 mikrogramů na kg i.v. infuzí jednou za 3 týdny.
Na počátku studie 006 mělo 1. stadium onemocnění 42,3 % pacientů dříve skupině s patisiranem a 28,6 % pacientů dříve 2. stadium onemocnění mělo 51,8 % pacientů ve skupině s patisiranem a 55,1 % pacientů ve skupině s
placebem a 3. stadium onemocnění mělo 5,8 % pacientů ve skupině s patisiranem a 16,3 % pacientů
ve skupině s placebem.

Po zahájení léčby patisiranem ve studii 006 byl u pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem, pozorován
klinický přínos, což prokázaly stabilní naměřené hodnoty projevů onemocnění. Přestože se u těchto
pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění, naměřené hodnoty projevů onemocnění zůstaly horší
v porovnání s pacienty dříve léčenými ve skupině s patisiranem; to podporuje časné zahájení léčby
patisiranem po nástupu příznaků. Pokračování léčby patisiranem ve 3. roce vedlo u všech stadií
onemocnění k přetrvávajícímu přínosu léčby.

Příjemci jaterního transplantátu
V otevřené studii bylo 23 pacientů s hATTR amyloidózou a s progresí polyneuropatie po transplantaci
jater léčeno patisiranem v dávce 300 mikrogramů na kg v i.v. infuzi jednou za 3 týdny. Medián doby
od transplantace do první dávky patisiranu byl 9,4 let a medián trvání léčby patisiranem byl
13,1 měsíce. Všichni pacienti byli souběžně léčeni imunosupresivy. Ve studii bylo prokázáno
statisticky významné snížení mediánu hodnot TTR v séru o 91 % Pacienti také ve 12. týdnu vykázali stabilní nebo zlepšené cílové parametry účinnosti v porovnání s
výchozím stavem. To odpovídalo zjištěním v placebem kontrolované studii s patisiranem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Onpattro u všech podskupin pediatrické populace s hATTR amyloidózou o použití u pediatrické populace viz bod 4.2