Olmesartan/amlodipin zentiva

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, antagonisté
angiotensinu II a blokátory kalciových kanálů (ARBs), kombinace, ATC kód: C09DB
Mechanismus účinku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva je kombinací antagonisty angiotensinu II, olmesartan-medoxomilu, a
blokátoru kalciových kanálů, amlodipin-besilátu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní
antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Olmesartan/amlodipin
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, která
trvala 8 týdnů a do které bylo zařazeno 1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů
jiného původu), léčba každou dávkou kombinace olmesartan/amlodipin vedla k významně
výraznějšímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v
monoterapii.
Průměrná změna systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg
(kombinace 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace mg/10 mg).
Olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak vsedě o dalších 2,5/1,mmHg oproti olmesartan/amlodipinu 20 mg/5 mg. Obdobně olmesartan/amlodipin 40 mg/10 mg snížil
systolický/diastolický krevní tlak vsedě o dalších 4,7/3,5 mmHg oproti olmesartan/amlodipinu mg/5 mg.

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u
olmesartan/amlodipinu 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respektive 40 mg/10 mg.
Většiny antihypertenzního účinku olmesartan/amlodipinu bylo obvykle dosaženo již v prvních dvou
týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost přidání
amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní
monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomilu.

U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg olmesartan-medoxomilu, se
systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -10,6/-7,8 mmHg. Přidání mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,2/-10,6 mmHg (p =
0,0006).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v porovnání
s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.


Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomilu při léčbě bělošských pacientů,
jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu.

U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní tlak
po dalších osmi týdnech léčby snížil o -9,9/-5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/-9,3 mmHg, přidání 40 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která pokračovala v
užívání pouze 5 mg amlodipinu, a 53,5 % ve skupině užívající olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg,
resp. 50,5 % ve skupině užívající olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg.
Randomizovaná data porovnávající u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí užívání středně vysoké
dávky olmesartan/amlodipinu s užíváním maximální dávky amlodipinu nebo olmesartanu v
monoterapii nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že účinek olmesartan/amlodipinu na snižování krevního tlaku při podání jednou
denně přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr through-to-peak byl 71 % až
82 % systolické a diastolické odpovědi a 24hodinová účinnost byla potvrzena ambulantním
monitorováním krevního tlaku.

Antihypertenzní účinek olmesartan/amlodipinu se téměř nelišil v závislosti na věku a pohlaví.
Srovnatelný antihypertenzní účinek byl také zaznamenán u pacientů s diabetem a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost
olmesartan/amlodipinu 40 mg/5 mg potvrzena po jednom roce užívání u 49–67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil
Olmesartan-medoxomil, který je součástí přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva, je selektivním
antagonistou receptoru typu 1 (AT1) pro angiotensin II. Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje
na farmakologicky účinný metabolit, olmesartan. Angiotensin II je primárně vazoaktivním hormonem
systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze.

Účinky angiotensinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci
srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan potlačuje vazokonstrikční účinek angiotensinu II a
jeho vliv na sekreci aldosteronu blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních včetně hladké
svaloviny cév a nadledvinek. Účinek olmesartan nezávisí na zdroji a cestě syntézy angiotensinu II.
Selektivní antagonismus receptorů pro angiotensin II (AT1) olmesartanem způsobuje zvýšení hladin
reninu a koncentrací angiotensinu I a II v plasmě a pokles plasmatické koncentrace aldosteronu.

Při hypertenzi vede účinek olmesartan-medoxomilu k dlouhodobému, na dávce závislému snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound
hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podávání jednou denně pacientům s hypertenzí vyvolává olmesartan-medoxomil účinné a plynulé
snížení krevního tlaku po celý 24hodinový dávkovací interval. Podávání jednou denně způsobuje
podobný pokles krevního tlaku jako podávání dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.

Při trvalé léčbě je maximálního snížení krevního tlaku antihypertenzní dosaženo do 8 týdnů po
zahájení, ale podstatné snížení krevního tlaku je pozorováno již po 2 týdnech léčby. Vliv olmesartan-
medoxomilu na mortalitu a morbiditu dosud není znám.


Randomizovaná studie Randomised Olmersartan and Diabetes Microalbuminuria (ROADMAP) se
4447 pacienty s diabetus mellitus 2. typu, normoalbuminurií a nejméně jedním dalším rizikovým
kardiovaskulárním faktorem sledovala, zda léčba olmesartanem může oddálit nástup
mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali olmesartan nebo placebo
jako přídatnou léčbu k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo antagonistů
angiotensinu II.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku
toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z
2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a u 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3 %) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence
mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů
(0,7 %) versus 3 pacienti (0,1 %)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody
(14 pacientů (0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %)
versus 26 pacientů (1,2 %)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus 12
pacientů (0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartanu početně zvýšená (26 pacientů
(1,2 %) versus 15 pacientů (0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních
kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577
randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali olmesartan nebo placebo k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů jako přídatnou léčbu.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné
stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny
užívajících olmesartan (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4 %) (HR
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl
pozorován u 40 pacientů léčených olmesartan (14,2 %) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7 %). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z
kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1 %)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Amlodipin
Amlodipin, který je součástí přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva, je blokátorem kalciových
kanálů, který inhibuje transmembránový přestup iontů vápníku skrze kanály L-typu závislé na
potenciálu v srdci a hladké svalovině. Experimentální data ukazují, že amlodipin se váže na
dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je relativně selektivní vůči cévám
a tedy na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na buňky srdečního svalu. Antihypertenzní
účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního působení na hladkou svalovinu arterií, což
vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku závislé
na dávce. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound hypertenze po
náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení krevního
tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno s
významnými změnami srdeční frekvence nebo hladiny katecholaminů v plasmě. U pacientů s
hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární
rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a efektivní průtok plasmy ledvinami, aniž by se
měnila filtrační frakce nebo proteinurie.


Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených na
námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II-IV, bylo
zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle
snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se srdečním
selháním NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo prokázáno, že
amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko mortality ani kombinované riziko
mortality a morbidity.

V následné dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo objektivních nálezů svědčících
pro probíhající ischemickou chorobu, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik,
neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné populace byl
amlodipin spojován se zvýšeným počtem hlášení plicního edému, navzdory absenci podstatných
rozdílů v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby pro prevenci infarktu myokardu (ALLHAT): Randomizovaná dvojitě zaslepená studie
morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších lékových terapií: amlodipinu 2,5-mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/d (ACE inhibitor) jako léků první volby
oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5-25 mg/d při mírné až středně závažné hypertenzi.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno v
průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS včetně: infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (>6 měsíců před zařazením) nebo dokumentované jiné
aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes mellitus typu 2 (36,1 %),
HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovaná elektrokadriograficky nebo
echokardiograficky (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9%).

Primární cílový parametr byl složen z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl žádný významný rozdíl mezi léčbou založenou na
amlodipinu a léčbou založenou na chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Mezi
sekundárními sledovanými cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást
kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) výrazně vyšší ve skupině amlodipinu v
porovnání se skupinou chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).
Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a
terapií založenou na chlortalidonu (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a antagonisty angiotensinu II.
Inhibitory ACE a antagonisté angiotensinu II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo antagonistů angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly

numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti skupině užívající placebo.