Mycophenolat mofetil sandoz

Absorpce
Po perorálním podání podstupuje mofetil-mykofenolát rychlou a rozsáhlou absorpci a kompletní
presystémovou metabolizaci na aktivní metabolit, kyselinu mykofenolovou. Jak je doloženo
potlačením akutní rejekce po transplantaci ledviny, je imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu
v korelaci s koncentrací kyseliny mykofenolové. Střední hodnota biologické dostupnosti perorálního

mofetil-mykofenolátu, na základě AUC kyseliny mykofenolové, je ve vztahu k intravenózně
podanému mofetil-mykofenolátu 94 %. Potrava nemá na rozsah absorpce (AUC kyseliny
mykofenolové) mofetil-mykofenolátu žádný vliv, pokud je mofetil-mykofenolát pacientům po
transplantaci ledviny podáván v dávce 1,5 g dvakrát denně. Cmax kyseliny mykofenolové je však za
přítomnosti potravy snížena o 40 %.
Mofetil-mykofenolát není v plasmě po perorálním podání systémově měřitelný.

Distribuce
V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně 6 až 12 hodin po podání dávky objevují
sekundární vzestupy plasmatických koncentrací kyseliny mykofenolové. Snížení AUC kyseliny
mykofenolové přibližně o 40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4 g třikrát
denně), což ukazuje na výrazný podíl enterohepatální recirkulace.
Kyselina mykofenolová je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % navázána na plasmatický
albumin.

Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní
fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA
enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je
farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-
mykofenolátu (průjem, leukopenie).
Eliminace
Ve formě kyseliny mykofenolové se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (< 1 % dávky).
Perorálně podaný radionuklidem značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané
dávky; 93 % podané dávky se zjistí v moči a 6 % ve stolici. Většina (okolo 87 %) podané dávky se
vyloučí močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou
odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9)
ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.

Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a
MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy,
MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním
glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale
jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují
s renálními organickými transportními anionty.
V raném období po transplantaci (< 40 dní po transplantaci) měli pacienti s transplantací ledviny,
srdce a jater v porovnání s pozdním obdobím po transplantaci (3 až 6 měsíců po transplantaci) střední
hodnoty AUC kyseliny mykofenolové přibližně o 30 % nižší a Cmax přibližně o 40 % nižší.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jedinou dávkou (6 subjektů/skupina) byly pozorované střední hodnoty plasmatické AUC
kyseliny mykofenolové u subjektů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární
filtrace <25 ml/min/1,73 m2) o 28 až 75 % vyšší v porovnání se středními hodnotami pozorovanými u
normálních zdravých subjektů nebo u subjektů s nižší mírou poruchy renálních funkcí. Střední
hodnota AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové však byla 3- až 6-krát vyšší u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin, než u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin nebo u normálních zdravých
subjektů, což je konzistentní se známou renální eliminací MPAG. Opakované dávkování mofetil-
mykofenolátu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo studováno. Pro pacienty

s transplantací srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné
údaje.
Opožděný nástup funkce transplantované ledviny
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny byla střední hodnota AUC (0–hodin) kyseliny mykofenolové srovnatelná se střední hodnotou pozorovanou u pacientů po
transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Střední hodnota plasmatické
AUC (0-12 hodin) glukuronidu kyseliny mykofenolové byla 2- až 3-krát vyšší než u pacientů po
transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Může dojít k přechodnému
zvýšení volné frakce a plasmatické koncentrace kyseliny mykofenolové u pacientů s opožděným
nástupem funkce transplantované ledviny. Úprava dávky mofetil-mykofenolátu se nezdá být nutná.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronidační proces kyseliny mykofenolové
parenchymovou chorobou jater téměř ovlivněn. Vliv choroby jater na tento proces je pravděpodobně
závislý na charakteru konkrétní choroby. Pokud je však především postižen biliární systém, jako je
primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů (ve věku 2 až 18 let)
s transplantací ledviny, kterým bylo podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát
denně. Touto dávkou se dosáhlo hodnot AUC kyseliny mykofenolové podobných hodnotám
pozorovaným u dospělých pacientů s transplantací ledviny, kterým byl mofetil-mykofenolát v raném a
pozdním potransplantačním období podáván v dávce 1 g dvakrát denně. Hodnoty AUC kyseliny
mykofenolové byly v raném a pozdním potransplantačním období napříč věkovými skupinami
podobné.

Starší pacienti
Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších
pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva
Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních
kontraceptiv s obsahem ethinylestradiolu (0,02 až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 až 0,15 mg),
desogestrelu (0,15 mg) nebo gestodenu (0,05 až 0,10 mg) provedená u 18 žen bez transplantace (které
neužívaly žádná jiná imunosupresiva) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů neukázala
žádný klinicky relevantní vliv mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové
hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních
kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz ovlivněna (viz
bod 4.5).