Modigraf

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je takrolimus rychle absorbován.
Modigraf granule je forma s okamžitým uvolňováním takrolimu a podáváním dvakrát denně. Po
perorálním podání přípravku Modigraf granule je maximální koncentrace v průměru dosaženo po přibližně 2 – 2,5 hodinách. Absorpce takrolimu je variabilní. Výsledky
bioekvivalenční studie po jednorázovém podání zdravým dospělým dobrovolníkům prokázala, že
biologická dostupnost přípravku Modigraf granule byla přibližně o 20 % vyšší než tobolek Prograf.
Průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu 3 – 77 %Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Modigraf granule lze tedy zahájit perorálně.
Ukazuje se, že takrolimus je u některých pacientů absorbován kontinuálně po prodlouženou dobu, což
vede k poměrně plochému absorpčnímu profilu.

Rychlost a rozsah absorpce takrolimu je největší nalačno. Přítomnost potravy snižuje rychlost i rozsah
absorpce takrolimu. Tento vliv je zvláště významný u potravy s vysokým obsahem tuku, méně
zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.
U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorální
aplikaci snížena, když byl podán po jídle se středním obsahem tuku Evidentní bylo snížení AUC Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus okamžitě
po standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně
zřetelný. Poklesy v AUC zřejmé.
U přípravku Modigraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.
Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou
krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus velkou měrou hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l krvi je průměrně 47,6 l.
Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou
imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů
v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.
Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance stanovená
z koncentrací v plné krvi v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin
a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí.
Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých subjektů byl průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin. U dospělých pacientů po transplantaci jater byl průměrně 11,7 hodin, u dětí po
transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodin u dospělých pacientů po
transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému
u pacientů po transplantacích.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.

Pediatrické údaje
U dětských pacientů po transplantaci jater je průměrná perorální biologická dostupnost
takrolimu rozmezí u dětí po transplantaci jater je 4 – 80 %přípravku Modigraf v jiných indikacích nejsou k dispozici.
Po perorálním podání dosaženo ustálené koncentrace takrolimu do 3 dnů. Celková clearance u dětí po transplantaci
jater a ledvin dosahovala hodnot 2,3 ± 1,2 ml/min/kg, resp. 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. V rámci
omezených pediatrických klinických výzkumů byla pozorována značná variabilita v celkové
clearance a poločasu v závislosti na věku, a to zejména u malých dětí.
Biologický poločas u dětských pacientů po transplantaci se v průměru pohybuje kolem 12 hodin.