Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metypred 4 mg tablety
Metypred 16 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Metypred 4 mg
Jedna tableta obsahuje methylprednisolonum 4 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 67 mg laktózy (jako monohydrát).

Metypred 16 mg
Jedna tableta obsahuje methylprednisolonum 16 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 124 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Metypred 4 mg: bílá až téměř bílá kulatá plochá tableta se zkosenými hranami a půlicí rýhou, o
průměru 7 mm.
Metypred 16 mg: bílá až téměř bílá kulatá plochá tableta se zkosenými hranami a půlicí rýhou, o
průměru 9 mm, označená ORN 346.

Tablety lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Stavy vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy, zvláště autoimunitní onemocnění:
- zánětlivá a systémová revmatická onemocnění (např. revmatoidní artritida, juvenilní chronická
artritida, ankylozující spondylitida)
- kolagenní choroby (např. systémový lupus erythematodes, systémová dermatomyositida)
- alergické stavy (např. lékové hypersenzitivní reakce, sérová nemoc, alergická kontaktní dermatitida,
anafylaktický šok, astma)
- onemocnění plic (např. plicní sarkoidóza)
- snížení cerebrálního tlaku (např. mozkový edém související s neoplasmatem)
- rejekční reakce po transplantaci
- některá dermatologická onemocnění (např. pemphigus vulgaris)
- hematologická onemocnění (např. idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická
anémie)
- neoplastická onemocnění (např. leukemie, maligní lymfom)
- jaterní onemocnění (např. autoimunitní hepatitida)

- neurologická onemocnění (např. sclerosis multiplex, myasthenia gravis)
- oční onemocnění (např. uveitida, optická neuritida)
- ledvinná onemocnění (např. glomerulonefritida)
- gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Úvodní dávka přípravku závisí na charakteru nemocnění a jeho závažnosti, obvykle se pohybuje mezi
4–48 mg/den. Při léčbě závažných akutních stavů však může být nutné použít dávky vyšší. Pokud
pacient užívá jednu denní dávku, je doporučeno užívat ji ráno. Při dlouhodobé léčbě je třeba stanovit
nejnižší účinnou dávku, přípravek je možno užívat každý druhý den ráno. Pokud dávka překročí mg/den, je riziko nežádoucích účinků zvýšeno. Pro děti jsou doporučeny dávky nižší.

Následující pokyny pro dávkování uvádějí doporučenou denní dávku při zahájení léčby:

Systémová revmatická onemocnění: 4-16 mg

Kolagenní choroby: 20-100 mg

Alergické stavy: 12-48 mg

Plicní onemocnění: maximum 64 mg

Rejekční reakce po transplantaci: maximum 7 mg/kg/den

Jaterní onemocnění: 16–48 mg

Dermatologická onemocnění: 80–360 mg

Hematologická onemocnění: 16–100 mg

Neurologická onemocnění: maximum 200 mg

Mozkový edém související s neoplasmatem: 24–100 mg

Oční onemocnění: 12–40 mg

Neoplastická onemocnění: 16–100 mg

Ledvinná onemocnění: 32–48 mg

Gastrointestinální onemocnění: maximum 60 mg

Aby nedošlo k příznakům z vysazení, musí být dlouhodobá léčba ukončována postupně, v průběhu
několika týdnů. Užívání přípravku každý druhý den snižuje riziko adrenokortikální insuficience a
příznaků z vysazení při ukončení léčby.

Dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů způsobuje adrenokortikální insuficienci, která může
přetrvávat měsíce po ukončení léčby. Proto, ve stresových situacích, např. při úrazu, onemocnění a
chirurgickém zákroku, musí být dávkování methylprednisolonu zvýšeno nebo musí být zahájena léčba
jiným glukokortikoidem (viz bod 4.8).

Způsob podání


Perorální podání

4.3. Kontraindikace

- Systémové infekce, pokud není použita specifická protiinfekční terapie.
- Systémové mykotické infekce.
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Podávání živých nebo živých oslabených vakcín je kontraindikováno u pacientů užívajících
imunosupresivní dávky kortikosteroidů.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunosupresivní účinky/zvýšená náchylnost k infekcím.
Kortikosteroidy mohou zvyšovat náchylnost k infekcím, mohou maskovat některé projevy infekčních
onemocnění a během jejich podávání může dojít k rozvoji nových infekcí. Během léčby
kortikosteroidy se může projevit snížení odolnosti organismu vůči infekcím a neschopnost lokalizovat
infekční procesy. Infekce v jakékoliv lokalizaci, způsobené různými patogeny (včetně virových,
bakteriálních, plísňových, protozoálních nebo helmintických organizmů) mohou vzniknout ve
spojitosti s užíváním samotných kortikosteroidů i jejich kombinací s jinými imunosupresivními
látkami ovlivňujícími buněčnou imunitu, humorální imunitu nebo funkci neutrofilů. Tyto infekce
mohou být mírné, ale také závažné, a dokonce i smrtelné. Se stoupající dávkou kortikosteroidů stoupá
i výskyt infekčních komplikací.

Pacienti, kteří užívají léky potlačující imunitní odpověď organismu, jsou více náchylní k infekcím než
zdraví jedinci. Varicela a spalničky mohou mít například závažnější nebo dokonce i fatální průběh u
neimunních dětí nebo dospělých, kteří užívají kortikosteroidy.

Podobně je třeba mimořádné opatrnosti u pacientů užívajících kortikosteroidy se známou nebo
suspektní parazitární infekcí, např. Strongyloides (nematoda). U těchto pacientů může potlačení
imunity kortikosteroidy způsobit superinfekci Strongyloides s rozšířením infekce a extenzivní migrací
larev. To často vede k závažné enterokolitidě a potenciálně fatální gramnegativní septikemii.

Role kortikosteroidů při septickém šoku je kontroverzní. Rané studie hlásily jak pozitivní, tak škodlivé
účinky. V poslední době se ukázalo, že by doplňkové užívání kortikosteroidů mohlo být prospěšné
pacientům s diagnostikovaným septickým šokem, kteří trpí insuficiencí nadledvin.
Přesto se doplňkové používání kortikosteroidů v běžné praxi při septickém šoku nedoporučuje.
Systematické přezkoumání nevedlo k průkazu prospěšnosti krátkodobého podávání vysokých dávek
kortikosteroidů. Meta-analýzy a přezkoumání závěrů naznačují, že delší užívání (5-11 dní) nízkých
dávek kortikosteroidů může snížit úmrtnost.

Podávání živých nebo živých oslabených vakcín je kontraindikováno u pacientů užívajících
imunosupresivní dávky kortikosteroidů. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny mohou být pacientům
užívajícím imunosupresivní dávky kortikosteroidů podány, ale odpověď na tuto vakcinaci může být
snížena. Indikované imunizační postupy mohou být provedeny u pacientů užívajících
neimunosupresivní dávky kortikosteroidů.

Použití kortikosteroidů u pacientů s aktivní tuberkulózou má být vyhrazeno pro případy fulminantní
nebo diseminované tuberkulózy nebo při současné léčbě vhodnými antituberkulózními
chemoterapeutiky. Pokud jsou kortikosteroidy indikovány u pacientů s latentní tuberkulózou nebo s
tuberkulinovou reaktivitou, je nezbytné pečlivé sledování pacientů, jelikož může dojít k reaktivaci
onemocnění. V průběhu dlouhodobé léčby kortikosteroidy mají tito pacienti dostávat chemoprofylaxi.

U pacientů užívajících kortikosteroidy byl hlášen výskyt Kaposiho sarkomu. Přerušení užívání
kortikosteroidů v takových případech může vést ke klinické remisi.


Účinky na imunitní systém
Mohou se vyskytnout alergické reakce (např. angioedém). Vzhledem k tomu, že se u některých
pacientů užívajících kortikosteroidní léčbu vyskytly vzácné případy kožních a
anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, je třeba před podáním kortikosteroidů provést příslušná
opatření, zvláště u pacientů se známou lékovou alergií.

Krev a lymfatická tkáň
Opatrnosti je třeba při současném podávání kortikosteroidů s kyselinou acetylsalicylovou a
nesteroidními antirevmatiky.

Účinek na endokrinní systém
Farmakologické dávky dlouhodobě podávaných kortikosteroidů mohou vést k supresi hypotalamo-
hypofyzární-adrenální (HPA) osy (sekundární adrenokortikální insuficience). Stupeň a trvání vzniklé
adrenokortikální insuficience se mezi pacienty liší. Závisí na dávce, frekvenci, času podání a celkovém
trvání glukokortikoidové léčby. Tento nežádoucí účinek lze minimalizovat použitím léčby každý
druhý den.

V případě, že je glukokortikoidová léčba vysazena náhle, může dojít k rozvoji akutní adrenální
insuficience s fatálním následkem.

Vznik polékové insuficience kůry nadledvin lze minimalizovat postupným snižováním dávek. Tento
typ relativní insuficience může po přerušení terapie přetrvávat po dobu několika měsíců. Z toho
důvodu má být opět zavedena hormonální terapie, pokud je pacient vystaven jakékoliv zátěži během
tohoto období. Při poklesu sekrece mineralokortikoidů má být podána současná léčba doplňků solí
a/nebo mineralokortikoidů.

Pacientům léčeným kortikosteroidy, kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu, se doporučuje zvýšené
dávkování kortikosteroidů s rychlým nástupem účinku před, během i po stresové situaci.

V případě náhlého vysazení glukokortikoidů se může vyskytnout „syndrom z vysazení“ steroidů, který
zdánlivě nesouvisí s adrenokortikální nedostatečností. Tento syndrom zahrnuje symptomy jako:
anorexie, nauzea, zvracení, letargie, bolest hlavy, horečka, bolest kloubů, deskvamace, myalgie,
úbytek tělesné hmotnosti a/nebo hypotenze. Tyto projevy jsou spíše považovány za následek náhlé
změny v koncentraci glukokortikoidů než za důsledek jejich nízkých hladin.

Jelikož glukokortikoidy mohou vyvolat nebo zhoršit Cushingův syndrom, nemají být podávány
pacientům, kteří trpí Cushingovou chorobou.

Kortikosteroidy vykazují silnější účinky u pacientů s hypotyreózou.

Metabolismus a výživa
Kortikosteroidy, včetně methylprednisolonu, mohou zvyšovat hladinu glukosy v krvi, zhoršit již
existující diabetes a predisponovat pacienty dlouhodobě léčené kortikosteroidy ke vzniku diabetes
mellitus.

Účinky na gastrointestinální trakt
Neexistuje jednoznačný všeobecně přijímaný názor na to, zda jsou kortikosteroidy samy o sobě
zodpovědné za vznik peptických vředů během terapie. Nicméně je zřejmé, že podávání
glukokortikoidů může maskovat symptomy peptického vředu, takže jeho perforace a krvácení mohou
proběhnout bez výraznější bolestivosti. Glukokortikoidová terapie může maskovat také peritonitidu
nebo další znaky nebo symptomy související s poruchami gastrointestinálního traktu, jako je
perforace, obstrukce nebo zánět slinivky břišní.

V kombinaci s NSAID je riziko vývoje gastrointestinálních vředů zvýšené.



Kortikosteroidy je nutné podávat opatrně pacientům s nespecifickou ulcerózní kolitidou,
divertikulitidou, čerstvou střevní anastomózou či aktivním nebo latentním peptickým vředem, pokud
existuje riziko perforace, abscesu nebo jiné pyogenní infekce.

Vysoké dávky kortikosteroidů mohou vyvolat akutní zánět slinivky břišní.

Účinky na játra a žlučové cesty
Zvláštní opatrnosti je třeba při zvažování podávání systémových kortikosteroidů u pacientů se
selháním jater nebo cirhózou. U pacienů s cirhózou je účinek kortikosteroidů zvýšený. Je nezbytné
časté sledování pacienta.

Vzácně byly hlášeny poruchy jater a žlučových cest, které byly ve většině případů reverzibilní po
přerušení léčby. Proto je nutné pacienta vhodným způsobem sledovat.

Psychiatrické poruchy
Během léčby kortikosteroidy se mohou objevit psychické poruchy jako například euforie, nespavost,
změny nálad, změny osobnosti, těžká deprese či zřejmé psychotické symptomy. Kortikosteroidy
mohou rovněž prohloubit již existující emoční labilitu a zesílit psychotické sklony.

Při užívání systémových steroidů se mohou objevit potencionálně závažné psychiatrické nežádoucí
účinky (viz bod 4.8. Psychiatrické poruchy). Symptomy se obvykle objeví během několika dnů či
týdnů od začátku léčby. Většina účinků vymizí se snížením dávky nebo s vysazením léku, nicméně
v některých případech je zapotřebí specifická léčba. Psychiatrické nežádoucí účinky byly hlášeny
po vysazení kortikosteroidů, četnost není známa. V případě výskytu psychiatrických symptomů mají
pacienti/ošetřovatelé vyhledat lékařskou pomoc, a to především při podezření na depresivní stavy
nálad nebo sebevražedné myšlenky. Pacienti a/nebo jejich ošetřovatelé by měli vědět o možných
psychiatrických účincích, které se mohou dostavit při snižování dávkování kortikosteroidů nebo ihned
po jejich vysazení.

Zvláštní opatrnosti je třeba při zvažování podávání systémových kortikosteroidů u pacientů, kteří sami
trpí nebo v minulosti trpěli závažnými afektivními poruchami nebo se tyto poruchy vyskytují u jejich
nejbližších pokrevních příbuzných. Mezi tyto poruchy patří deprese nebo bipolární afektivní porucha a
psychóza vyvolaná steroidy.

U pacientů aktuálně nebo v minulosti trpících vážnou afektivní poruchou (zejména psychózou
vyvolanou steroidy) je nezbytné časté sledování.

Účinky na nervový systém
Kortikosteroidy mají být užívány s opatrností u pacientů se záchvatovitými onemocněními.

Opatrnost je třeba u pacientů s myasthenií gravis (viz také bod o myopatii v části Účinky na kosti a
svaly).

Ačkoliv se v rámci kontrolovaných klinických studií ukázalo, že kortikosteroidy jsou účinné v
urychlení léčby akutní exacerbace roztroušené sklerózy, tyto studie neukazují, že kortikosteroidy
ovlivňují celkový výsledek nebo přirozenou anamnézu onemocnění. Studie ukazují, že k dosažení
prokazatelného účinku jsou potřeba relativně vysoké dávky kortikosteroidů.

U pacientů užívajících kortikosteroidy, typicky při dlouhodobém podávání vysokých dávek, byly
hlášeny případy epidurální lipomatózy.

Účinky na oči

Časté monitorování pacienta je třeba při zvažování používání systémových kortikoidů u pacientů
s glaukomem (nebo s glaukomem v rodinné anamnéze) a očním herpes simplex z důvodu obavy
z možné perforace rohovky.

Dlouhodobé užívání kortikosteroidů může způsobit vznik zadních subkapsulárních katarakt,
nukleárních katarakt (především u dětí), exoftalmu nebo zvýšení nitroočního tlaku, které může vyústit
v glaukom s možným poškozením zrakových nervů.

U pacientů užívajících glukokortikoidy je zvýšené riziko výskytu sekundárních plísňových a virových
infekcí oka.

Léčba kortikosteroidy je spojována s centrální serózní chorioretinopatií, která může vést k odchlípení
sítnice.

Porucha zraku
U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u
pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.


Účinky na srdce a cévní systém
Nežádoucí účinky glukokortikoidů na kardiovaskulární systém, jako je dyslipidemie a hypertenze,
mohou léčené pacienty s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory učinit ještě náchylnějšími
pro další kardiovaskulární onemocnění, pokud jsou tyto glukokortikoidy podávány ve vysokých
dávkách a dlouhodobě. Proto se u těchto pacientů doporučuje používat kortikosteroidy uváženě a
doporučuje se věnovat pozornost rizikovým faktorům a v případě potřeby monitorování srdeční
činnosti. Nízké dávky a podávání obden mohou snížit výskyt komplikací u léčby kortikosteroidy.

Systémové kortikosteroidy mají být v případech městnavého srdečního selhání užívány s opatrností a
pouze pokud je to nezbytně nutné. U pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po nedávno
prodělaném infarktu myokardu je nutné časté monitorování (byl hlášen výskyt ruptury myokardu).

Opatrnost je třeba u pacientů užívajících kardiologické léky, jako je digoxin, z důvodu možnosti
vzniku steroidy indukované elektrolytické poruchy / ztráty draslíku (viz bod 4.8).

Při podávání kortikosteroidů byl hlášen výskyt trombózy, včetně venózní tromboembolie. Proto se
kortikosteroidy musí používat s opatrností u pacientů, kteří trpí tromboembolickými poruchami nebo k
nim mohou mít predispozici.

Kortikosteroidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypertenzí.


Účinky na kosti a svaly
Po podání vysokých dávek kortikosteroidů byly hlášeny případy akutní myopatie (viz bod 4.8.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně). Nejčastěji se tyto případy vyskytovaly u
pacientů s poruchami nervosvalového přenosu (např. myasthenia gravis) nebo u pacientů souběžně
užívajících anticholinergika, jako například přípravky blokující nervosvalový přenos (např.
pankuronium). Tato forma akutní myopatie má generalizovanou formu, může postihovat oční a
dýchací svalstvo a může vyústit v kvadruplegii. Může dojít ke zvýšení hladiny kreatinkinázy. Po
vysazení kortikosteroidů může klinické zlepšení a zotavení vyžadovat týdny až roky.

Častým, avšak vzácně rozpoznaným nežádoucím účinkem, který doprovází dlouhodobé podávání
vysokých dávek glukokortikoidů, je osteoporóza.


Poruchy ledvin a močových cest

Sklerodermická renální krize
U pacientů se systémovou sklerózou je nutná obezřetnost z důvodu zvýšené incidence (případně
fatální) sklerodermické renální krize s hypertenzí a sníženým výdejem moči pozorované při denní
dávce 15 mg prednisolonu a více. Má se provádět pravidelná kontrola krevního tlaku a renálních
funkcí (s-kreatinin). Pokud je podezření na renální krizi, má být pečlivě sledován krevní tlak.

Kortikosteroidy mají být používány s opatrností u pacientů s renálním selháním, ale úprava dávkování
není nutná. Methylprednisolon je hemodialyzovatelný (pro další informace viz bod 5.2).

Vyšetření
Střední a vysoké dávky hydrokortizonu nebo kortizonu mohou vyvolat vzestup krevního tlaku, retence
sodíku a tekutin a zvýšené vylučování draslíku. Tyto nežádoucí účinky jsou vzácné a vyskytují se
pouze při použití vysokých dávek syntetických derivátů. Může být zapotřebí snížený přísun solí
v potravě a náhrada draslíku. Všechny kortikosteroidy vedou ke zvýšenému vylučování vápníku.

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Systémové kortikosteroidy nejsou indikovány, a tudíž by neměly být používány, pro léčbu
traumatických poranění mozku, multicentrická studie odhalila zvýšenou mortalitu po 2 týdnech a po měsících od zranění u pacientů, kterým byl podáván methylprednisolon ve srovnání s placebem.
Příčinná souvislost s methylprednisolonovou léčbou nebyla stanovena.

Další varování
Výskyt komplikací léčby glukokortikoidy závisí na výši dávky a na době trvání léčby. V každém
individuálním případě je proto nutné zvážit poměr rizika a možného přínosu terapie, a to jak z hlediska
výše dávky a délky trvání terapie, tak z hlediska rozhodnutí o každodenním nebo intermitentním
podávání.

K léčbě mají být použity nejnižší možné dávky kortikosteroidů, a pokud je možné dávku snížit,
snížení má být postupné.

Kombinovaná léčba methylprednisolonem a flourochinolony zvyšuje riziko ruptury šlachy, zejména u
starších pacientů.

Feochromocytomová krize, která může být fatální, byla hlášena po podání systémových
kortikosteroidů. Kortikosteroidy se mají podávat pacientům s podezřením nebo identifikovaným
feochromocytomem pouze po zhodnocení přínosu a rizika.

Starší pacienti
Časté nežádoucí účinky systémových kortikosteroidů mohou vést k vážnějším následkům ve stáří
zvláště osteoporóza, zvýšené riziko retence tekutin, což může způsobit hypertenzi, hypokalémii,
diabetes, náchylnost k infekcím a ztenčení kůže. Pro zamezení život ohrožujících reakcí je nutné
podrobné klinické sledování.

Pediatrická populace
U kojenců i starších dětí podstupujících dlouhodobou kortikosteriodovou léčbu je třeba pečlivě
sledovat růst a vývoj. U dětí, které jsou dlouhodobě léčeny glukokortikoidy a každý den dostávají
několik dílčích dávek, může dojít k zastavení růstu. Použití tohoto dávkovacího schématu proto má být
omezeno pouze na nejzávažnější indikace. Těmto nežádoucím účinkům lze obvykle předejít nebo je
minimalizovat podáním glukokortikoidů každý druhý den.

Kojenci a děti dlouhodobě léčené kortikosteroidy jsou více ohroženy výskytem zvýšeného
nitrolebního tlaku.


Vysoké dávky kortikosteroidů mohou u dětí vyvolat zánět slinivky břišní.

Po podání methylprednisolonu předčasně narozeným dětem se může rozvinout hypertrofická
kardiomyopatie, proto má být provedeno odpovídající diagnostické vyšetření a monitorování srdeční
funkce a struktury.

Pomocné látky
Metypred obsahuje laktózu (jako monohydrát). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylprednisolon je substrátem cytochromu P450 (CYP), který je metabolizován převážně
prostřednictvím CYP3A4. CYP3A4 je dominantní enzym nejhojněji zastoupené podskupiny CYP
přítomných v lidských játrech. CYP3A4 katalyzuje 6β-hydroxylaci steroidů a je základní 1. fázi
metabolismu endogenních i syntetických kortikosteroidů. Mnohé jiné sloučeniny jsou také substráty
CYP3A4. a u některých z nich bylo prokázáno (stejně jako u jiných účinných látek), že mění
metabolismus glukokortikoidů indukcí nebo inhibicí enzymu CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4: Účinné látky, které inhibují aktivitu CYP3A4, obvykle snižují hepatickou
clearance a zvyšují plazmatickou koncentraci účinných látek, které jsou substráty CYP3A4, například
methylprednisolon. Možná bude potřeba v přítomnosti inhibitorů CYP3A4 upravit dávku
methylprednisolonu, aby se předešlo toxicitě způsobené steroidy.

Očekává se, že souběžná léčba s inhibitory CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat,
zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace,
pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V
takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků
kortikosteroidů.

Účinné látky patřící k této skupině jsou např. erythromycin, klarithromycin, troleandomycin,
ketokonazol, itrakonazol, isoniazid, diltiazem, mibefradil, aprepitant, fosaprepitant, inhibitory HIV
proteázy (např. indinavir a ritonavir), cyklosporin a ethinylestradiol/noretisteron. Grapefruitová šťáva
je také inhibitor CYP3A4.

Induktory CYP3A4: Účinné látky, které indukují aktivitu CYP3A4, obvykle zvyšují hepatickou
clearance, což má za následek snížení plazmatické koncentrace účinných látek, které jsou substráty
pro CYP3A4. Současné podávání může vyžadovat zvýšení dávky methylprednisolonu, aby se dosáhlo
požadovaného výsledku.

Účinné látky patřící k této skupině jsou např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital primidon a
fenytoin.

Substráty CYP3A4: pokud pacient používá některý další substrát CYP3A4 může být hepatická
clearance methylprednisolonu buď inhibována, nebo indukována, což vyžaduje odpovídající úpravu
dávkování. Je možné, že při současném užívání je více pravděpodobný výskyt nežádoucích účinků
spojených s užitím každého z účinných látek samostatně.

Současné užití methylprednisolonu a takrolimu může způsobit pokles koncentrace takrolimu.

Současné užití methylprednisolonu s cyklosporinem vzájemně inhibuje jejich metabolismus. To může
vést ke zvýšení plazmatické koncentrace jednoho nebo obou léčiv. Proto nežádoucí účinky vyskytující

se při monoterapii mohou být při současné léčbě zesíleny. Při současném použití methylprednisolonu a
cyklosporinu byly hlášeny křeče.

Kortikosteroidy mohou urychlit metabolizmus inhibitorů HIV proteázy, a tak snížit jejich plazmatické
koncentrace.

Methylprednisolon může mít vliv na rychlost acetylace a clearance isoniazidu.

Účinky nezávislé na CYP3A4: další interakce a účinky, které se vyskytují u methylprednisolonu jsou
popsány níže v tabulce 1.

Tabulka 1 - Další důležité interakce/účinky spojené se současným užíváním methylprednisolonu
a dalších účinných látek

Léková skupina nebo typ –
účinná látka nebo jiné látky
Interakce/účinek

Antibakteriální látky
- fluorochinolony
Kombinovaná léčba flourochinolony a glukokortikoidy zvyšuje
riziko ruptury šlachy, zejména u starších pacientů.

Antikoagulancia (perorální)

Vliv methylprednisolonu na perorální antikoagulancia je
variabilní. Bylo hlášeno jak zvýšení, tak snížení antikoagulačních
účinků při současném podání antikoagulancií s kortikosteroidy.
K udržení požadovaného antikoagulačního účinku proto musí být
sledovány koagulační parametry.

Anticholinergika
- neuromuskulární blokátory
Kortikosteroidy mohou ovlivňovat účinek anticholinergik.
1) Při současném podání vysokých dávek kortikosteroidů a
anticholinergik, jako například léků blokujících nervosvalový
přenos, byla hlášena akutní myopatie (více informací viz bod 4.Účinky na kosti a svaly).
2) U pacientů užívajících kortikosteroidy byl hlášen antagonismus
nervosvalového přenosu pankuronia a vekuronia. Tyto vzájemné
účinky mohou být očekávány u všech kompetitivních
neuromuskulárních blokátorů použitých současně.

Anticholinesterázy Steroidy mohou snižovat účinnost inhibitorů cholinesterázy u
myasthenia gravis.

Antidiabetika Protože kortikosteroidy mohou zvýšit koncentrace glukózy v krvi,
může být nutné upravit dávkování antidiabetik.

Inhibitory aromatázy
- aminoglutethimid
Adrenální suprese vyvolaná aminoglutethimidem může zhoršit
endokrinní změny vyvolané dlouhodobou léčbou glukokortikoidy.

Imunosupresiva

Methylprednisolon má aditivní imunosupresivní účinek při podání
s jinými imunosupresivy. To může zvýšit jak terapeutické, tak
nežádoucí účinky.

NSAID (nesteroidní
protizánětlivé léky)
- kyselina acetylsalicylová ve
vysokých dávkách
1) Současné používání kortikosteroidů s NSAID může zvýšit
riziko gastrointestinálního krvácení a vředů.
2) Methylprednisolon může zvyšovat clearance kyseliny
acetylsalicylové podávané ve vysokých dávkách. Zvýšení
sérových hladin salicylátu v důsledku vysazení

Léková skupina nebo typ –
účinná látka nebo jiné látky
Interakce/účinek

methylprednisolonu může vést ke zvýšenému riziku salicylátové
toxicity.

Látky zvyšující vylučování
draslíku
Jsou-li kortikosteroidy podávány souběžně s látkami zvyšujícími
vylučování draslíku (například diuretiky, amfotericinem B,
laxativy), je třeba pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich
nevyvine hypokalemie. Zvýšené riziko hypokalemie existuje také
u souběžného užívání kortikosteroidů s xanteny nebo beta-agonisty.


Další
Dlouhodobá léčba glukokortikoidy může oslabit účinek somatotropinu.

Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) zvyšuje clearance methylprednisolonu a snižuje jeho
poločas, tak snižuje jeho glukokortikoidní účinek.

Kortikosteroidy antagonizují hypotenzivní účinek všech antihypertenziv.

Při podávání kortikosteroidů se srdečními glykosidy existuje zvýšené riziko hypokalémie.

Účinky kortikosteroidů mohou být po mifepristonu sníženy po dobu 3-4 dnů.


4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Před podáním tohoto léčivého přípravku těhotným nebo kojícím ženám nebo ženám ve fertilním věku
musí být zváženy možné přínosy léčby kortikosteroidy oproti možným nežádoucím účinkům na matku
a embryo nebo plod.

Těhotenství
Methylprednisolon má být použit během těhotenství pouze v nezbytných případech, protože studie u
člověka nemohou stanovit bezpečnost přípravku během těhotenství.

Některé kortikosteroidy rychle pronikají placentou. V jedné retrospektivní studii byl zjištěn častější
výskyt nižší porodní váhy u dětí narozených ženám užívajícím kortikosteroidy. Přestože je neonatální
adrenální insuficience u novorozenců vystavených kortikosteroidům v děloze vzácná, novorozenci
vystavení vysokým dávkám kortikosteroidů mají být pečlivě sledováni a vyšetřeni s ohledem na riziko
adrenální insuficience.

Vliv kortikosteroidů na průběh porodu není znám.

U dětí narozených ženám léčeným dlouhodobě kortikosteroidy během těhotenství byl pozorován šedý
zákal.

Kojení
Kortikosteroidy se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka.

Kortikosteroidy, které se dostávají do mateřského mléka, mohou hypoteticky u kojených dětí zpomalit
růst a zasahovat do tvorby endogenních glukokortikoidů, takový případ ale nebyl dosud nikdy popsán.
Vzhledem k tomu, že s kortikosteroidy nebyly provedeny adekvátní reprodukční studie u člověka,

kortikoidy mají být podány kojícím matkám pouze v případě, že přínosy terapie převáží nad
potenciálními riziky pro kojence.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že kortikosteroidy narušují fertilitu. Léčba kortikosteroidy
může zhoršit kvalitu spermatu a způsobit amenoreu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky kortikosteroidů na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly systematicky hodnoceny. Při
léčbě kortikosteroidy se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, například závratě, poruchy vidění a
únava. Pokud pacienti takové příznaky pocítí, nemají řídit ani obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů a četností: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a četností

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Časté Infekce (viz bod 4.4)
Není známo Oportunní infekce (viz bod 4.4)
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Není známo Syndrom nádorového rozpadu,
Kaposiho sarkom
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo Leukocytóza
Poruchy imunitního systému Není známo Reakce přecitlivělosti na lék
(včetně anafylaktoidních a
anafylaktických reakcí s nebo
bez oběhového kolapsu, srdeční
zástavy, bronchospazmu)
Endokrinní poruchy Časté Inhibice vlastní sekrece ACTH
a kortizolu (při dlouhodobé
léčbě), Cushingoidní
onemocnění,
Není známo Hypopituitarismus, příznaky
z vysazení steroidů
Poruchy metabolismu a výživy Časté Retence sodíku, retence tekutin
Není známo Porušená glukózová tolerance,
hypokalemická alkalóza,
dyslipidemie, metabolická
acidóza, zvýšená potřeba
inzulinu (nebo perorálních
hypoglykemik u diabetiků),
negativní dusíková bilance
(kvůli katabolismu proteinů),
zvýšená hladina močoviny v
krvi, zvýšená chuť k jídlu
(může vést k přírůstku tělesné
hmotnosti), lipomatóza,

epidurální lipomatóza
Psychiatrické poruchy * Časté Depresivní nálada, euforická
nálada.
Není známo Změny nálady, psychická
závislost, sebevražedné
myšlenky, psychotické poruchy
(včetně mánie, bludů,
halucinací a schizofrenie nebo
jejich exacerbace), zmatenost,
duševní poruchy, úzkost, změna
osobnosti, abnormální chování,
nespavost, podrážděnost
Poruchy nervového systému Není známo Zvýšený nitrolební tlak (s
edémem papily [benigní
intrakraniální hypertenze]),
křeče, ztráta paměti, kognitivní
poruchy, závratě, bolest hlavy
Poruchy oka Časté Katarakta
Není známo Chorioretinopatie, exoftalmus,
glaukom, rozmazané vidění (viz
také bod 4.4), ztenčení rohovky,
ztenčení skléry
Poruchy ucha a labyrintu Není známo Vertigo
Srdeční poruchy Není známo Městnavé srdeční selhání (u
disponovaných pacientů),
srdeční arytmie, ruptura
myokardu po infarktu
myokardu
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Není známo Trombotické příhody,
hypotenze, arteriální embolie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo Škytavka, plicní embolie
Gastrointestinální poruchy Časté Peptický vřed (s možností
perforace a krvácení)
Není známo Krvácení do žaludku, perforace
střev, pankreatitida, peritonitida
(viz bod 4.4), ulcerózní
ezofagitida, ezofagitida, bolest
břicha, otok břicha, průjem,
dyspepsie, nauzea
Poruchy jater a žlučových cest Není známo Zvýšené hodnoty jaterních
enzymů (Zvýšení
alaninaminotransferázy (ALT),
zvýšení
aspartátaminotransferázy (AST)
a krevní alkalické fosfatázy)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Periferní edém, pohmožděniny,
atrofie kůže, akné
Není známo Angioedém, petechie,
telangiektázie, strie,
hypopigmentace nebo
hyperpigmenatce, hirsutismus,
kožní vyrážka, zarudnutí kůže,

svědění, kopřivka, hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Retardace růstu (u dětí),
osteoporóza, svalová slabost
Není známo Osteonekróza, patologické
zlomeniny, svalová atrofie,
akutní myopatie, neuropatická
artropatie, artralgie, myalgie
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Není známo Nepravidelná menstruace
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Zhoršené hojení ran
Vyšetření Časté Snížení hladiny draslíku v krvi
Není známo Zvýšení nitroočního tlaku,
porušená tolerance sacharidů,
zvýšení hladiny vápníku v
moči, potlačení reakcí u
kožních testů
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Není známo Ruptura šlachy (zejména
Achillovy), kompresivní
fraktura páteře, (vertebrální
kompresivní fraktura)

* Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí byly změny nálady, abnormální chování, insomnie a
podrážděnost.

V souvislosti s vysazením léčby byly hlášeny ojedinělé případy takzvané "post-steroidní panikulitidy".
V souladu s hlášenými případy se asi dva týdny po ukončení léčby objevují červené, pevné, palčivé
podkožní uzlíky, které spontánně vymizí. Během léčby kortikosteroidy může také dojít ke zvýšenému
sklonu ke koagulaci a k hyperlipidemii, stejně jako ke zvýšení rizika aterosklerózy a
vaskulitidy. Léčba kortikosteroidy může zhoršit kvalitu spermií a může způsobit amenoreu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Neexistuje klinický syndrom akutního předávkování kortikosteroidy. Hlášení akutní toxicity a/nebo
smrti po předávkování kortikosteroidy jsou vzácná. V případě předávkování není k dispozici žádné
specifické antidotum. Má být použita konvenční léčba na podporu životních funkcí a symptomatická
léčba. Methylprednisolon je dialyzovatelný.

Ve spojení s chronickým předávkováním je potřeba mít na paměti možnost nedostatečnosti nadledvin
(viz body 4.4 a 4.5).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kortikosteroidy pro systémovou aplikaci, Glukokortikoidy
ATC kód: H02AB

Methylprednisolon účinkuje jako jiné glukokortikoidy vazbou na steroidní cytoplazmatické receptory.
Tyto vzniklé komplexy poté vstupují do buněčného jádra, vážou se na DNA a regulují transkripci
mnoha genů s následnou proteosyntézou. Glukokortikoidy inhibují syntézu některých proteinů.
Snižují, například, produkci cytokinů důležitých v imunitním a zánětlivém procesu a enzymů
důležitých pro destruktivní procesy v kloubech. Zvýšení syntézy některých proteinů, například
lipokortinu, má velký význam pro neuroendokrinní účinky glukokortikoidů. Výsledkem tohoto
komplexního mechanizmu je oslabení imunitní a zánětlivé odpovědi organizmu. Díky svému
protizánětlivému a imunosupresivnímu účinku mají glukokortikoidy příznivý účinek při různých
onemocněních/stavech jako jsou autoimunitní choroby, alergické stavy a jiné stavy vyžadující
imunosupresi (viz bod 4.1).

Glukokortikoidy, včetně methylprednisolonu, oslabují nebo inhibují imunitní a zánětlivé odpovědi
organizmu vyvolané různými příčinami, jako jsou mechanické, chemické, infekční nebo imunologické
faktory a radiace. Účinek glukokortikoidů je primárně paliativní.
Methylprednisolon je silný protizánětlivý steroid. Má větší protizánětlivý účinek než prednisolon. a
menší tendenci vyvolávat retenci sodíku a vody.

Síla relativního účinku intravenózního methylprednisolonu, vypočítaná na základě snížení počtu
eosinofilů, je nejméně 4násobná ve srovnání s hydrokortisonem. To samé platí při srovnání perorálně
podaného methylprednisolonu a hydrokortisonu.

Glukokortikoidy snižují sekreci ACTH, produkci endogenního kortizonu, a při dlouhodobé léčbě
způsobují adrenokortikální atrofii a insuficienci. Po jedné 40mg dávce methylprednisolonu je
kortikotropní sekrece inhibována na přibližně 36 hodin. Glukokortikoidy také ovlivňují metabolismus
sacharidů, vápníku, vitamínu D, bílkovin a lipidů. Metabolické účinky, na druhou stranu, predisponují
pacienty užívající methylprednisolon k hyperglykemii, osteoporóze, svalové atrofii a dyslipidemii.
Vzhledem k odlišnému profilu účinků glukokortikoidy ovlivňují dokonce i krevní tlak, náladu a
chování.

Methylprednisolon má pouze slabý mineralokortikoidní účinek.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rozsah absorpce volného methylprednisolonu je ekvivalentní při intravenózním a intramuskulárním
podání a je významně vyšší než při podání perorálním ve formě perorálního roztoku nebo tablet.

Biologická dostupnost perorálně podaného methylprednisolonu je obvykle vyšší než 80 %, ale při
vysokých dávkách klesá k 60 %. Maximální koncentrace po perorálním podání je dosaženo za 1-hodiny.

Distribuce
Methylprednisolon se široce distribuuje do tkání, prochází hematoencefalickou bariérou a vylučuje se
do mateřského mléka. Jeho distribuční objem je 1-1,5 l/kg. Vazba na proteiny plasmy u člověka je
přibližně 77 %.

Biotransformace
Methylprednisolon se u člověka metabolizuje v játrech na neaktivní metabolity, primárně
prostřednictvím enzymu CYP3A4.

Eliminace
Clearance methylprednisolonu je průměrně 6,5 ml/kg/min a poločas 2,5 hodiny. Střední eliminační
poločas se pohybuje od 1,8 do 5,2 hod. Poločas protizánětlivého účinku je 18-36 hodin. Přibližně 5 %
je vyloučeno v nezměněné formě v moči.


U pacientů s renálním selháním není nutná úprava dávek. Methylprednisolon je dialyzovatelný.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika methylprednisolonu je lineární, nezávislá na způsobu podání.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání u
myší, potkanů, králíků a psů nebyla v případě nitrožilního, intraperitoneálního, subkutánního,
intramuskulárního nebo perorálního podání zjištěna žádná neočekávaná rizika. Toxicita zjištěná ve
studiích s opakovaným podáváním je stejná jako očekávaná toxicita v případě průběžného působení
exogenních adrenokortikálních steroidů.

Karcinogenní potenciál
Dlouhodobé studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu nebyly provedeny.

Mutagenní potenciál
Po testování v rámci studií prováděných na buňkách bakterií a savců nebyly zjištěny žádné důkazy o
genetických mutacích a mutacích chromozomů.

Reprodukční toxicita
Bylo prokázáno, že kortikosteroidy snižují fertilitu při podání potkanům.
U řady druhů byl prokázán teratogenní účinek kortikosteroidů, pokud byly podávány v dávkách
odpovídajících lidské dávce. V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
glukokortikoidy, například methylprednisolon, vyvolávají malformace (rozštěp patra, rozštěp rtu a
kosterní malformace) a intrauterinní růstovou retardaci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy
kukuřičný škrob
želatina
magnesium-stearát
mastek

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička, HDPE šroubovací uzávěr

Velikost balení: 10, 20, 30, 50 a 100 tablet


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Metypred 4 mg: 56/225/10-C
Metypred 16 mg: 56/226/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 11.