Methotrexát denk

Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy (JIA)

Doporučená dávka je 10-15 mg/m² tělesného povrchu (BSA) týdně. V případě nedostatečné odezvy na
léčbu lze týdenní dávku zvýšit až na 20-30 mg/m² BSA týdně. Při zvýšení dávky je však indikována
zvýšená frekvence monitorování.
Parenterální podání je omezeno na subkutánní použití.
Pacienti s JIA mají být vždy odesláni na revmatologické pracoviště specializované na léčbu
dětí/dospívajících.


Použití u dětí ve věku < 3 roky se nedoporučuje, protože pro tuto populaci není k dispozici dostatek
údajů o účinnosti a bezpečnosti léčby (viz bod 4.4).

Starší osoby

U starších osob musí být methotrexát používán se zvláštní opatrností. Je třeba zvážit snížení dávky
vzhledem ke snížené funkci jater a ledvin a nižším zásobám folátů, které se projevují s vyšším věkem.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4) používejte methotrexát opatrně. Dávka má být
upravena následujícím způsobem:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30-59 50 %
< 30 Methotrexát se nesmí používat

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites)

Vzhledem k tomu, že poločas rozpadu methotrexátu se u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor,
může prodloužit na čtyřnásobek (4) normální doby, může být nutné snížení dávky nebo v některých
případech přerušení podávání methotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4).

Způsob podávání

Pacienta je třeba výslovně upozornit, že Methotrexát Denk se aplikuje pouze jednou týdně.
Doporučuje se stanovit určitý den v týdnu jako „den pro injekci“.

Methotrexát Denk je určen k subkutánnímu (s.c.) podání (viz bod 6.6.).

Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Roztok musí být před použitím vizuálně
zkontrolován. Musejí se používat pouze čiré roztoky prakticky bez částic.

Je třeba zabránit jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace je nutné
zasažené části okamžitě opláchnout velkým množstvím vody (viz bod 6.6).

Pokyny k použití předplněné injekční stříkačky naleznete v příbalové informaci pro pacienta.

Při samopodávání methotrexátu musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace
injekce. První aplikace injekce přípravku Methotrexát Denk se musí provádět pod přímým lékařským
dohledem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Závažné a/nebo stávající aktivní infekce
- Stomatitida, vředy gastrointestinálního traktu
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, viz bod 4.2)
- Těžká porucha funkce jater, pokud je sérový bilirubin > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
- Preexistující poruchy krvetvorného systému
- Imunodeficience
- Zvýšená konzumace alkoholu, alkoholové poškození jater nebo jiné chronické onemocnění jater
- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
- Současné očkování živými vakcínami


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně upozorněni, že léčba musí podávána jednou týdně, nikoliv každý den.
Nesprávné podávání methotrexátu může vést k závažným následkům, včetně potenciálně smrtelných
nežádoucích účinků. Zdravotničtí pracovníci a pacienti musí být jasně poučeni.

Pacienti podstupující léčbu, mají být náležitě kontrolováni, aby bylo možné bez prodlení rozpoznat a
vyhodnotit známky možných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí. Proto methotrexát mají
podávat pouze lékaři, anebo pod dohledem lékařů jiné osoby, jejichž znalosti a zkušenosti zahrnují
používání léčby antimetabolity.

Vzhledem k riziku závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacient lékařem
důkladně informován o rizicích (včetně časných příznaků a symptomů toxicity) a doporučených
bezpečnostních opatřeních. Pacienti musí být informováni o nutnosti neprodleně vyhledat lékaře,
pokud se objeví příznaky intoxikace, a také o následném nezbytném sledování příznaků intoxikace
(včetně pravidelných laboratorních testů).

Dávky přesahující 20 mg/týden mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména suprese
kostní dřeně.

Je třeba se vyhnout kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicemi. V případě kontaminace je třeba dotyčné
části opláchnout velkým množstvím vody.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením se neurologických příznaků.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby nebo po jejím opětovném nasazení po období klidu
Musí být proveden kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní
enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a funkční vyšetření ledvin. Pokud je to klinicky
indikováno, vylučte tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby
Níže uvedené testy se musí provádět každý týden během prvních dvou týdnů, poté každé dva týdny po
dobu následujícího měsíce; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta nejméně jednou
měsíčně během následujících šesti měsíců, a poté nejméně každé tři měsíce.
Zvýšenou frekvenci monitorování je třeba zvážit také při zvyšování dávky. Zejména starší pacienti
mají být v krátkých intervalech vyšetřováni na časné příznaky toxicity.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku na slizniční změny.
2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty.
K útlumu krvetvorby vyvolanému methotrexátem může dojít náhle a při zdánlivě bezpečných
dávkách. V případě jakéhokoli významného poklesu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba
okamžitě přerušena a musí být zahájena vhodná podpůrná léčba. Pacienti musí být poučeni, aby
hlásili všechny známky a příznaky svědčící o infekci. U pacientů současně užívajících
hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a
trombocyty.
3. Jaterní funkční testy.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat výskytu jaterní toxicity. Léčba nemá být zahájena nebo má
být přerušena, pokud se objeví jakékoli abnormality v jaterních funkčních testech nebo jaterní
biopsii nebo pokud se objeví v průběhu léčby. Tyto abnormality by se měly vrátit k normálu do
dvou týdnů; poté může být léčba obnovena podle uvážení lékaře.


U pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení aminotransferáz na dvojnásobek až trojnásobek
horní hranice normy s četností 13-20 %. Přetrvávající anomálie jaterních enzymů a/nebo pokles
sérového albuminu mohou svědčit pro závažnou hepatotoxicitu.



Enzymová diagnostika neumožňuje spolehlivě předpovědět vývoj morfologicky zjistitelné
hepatotoxicity, tj. i v případě normálních hodnot aminotransferáz může být přítomna jaterní
fibróza identifikovatelná pouze histologicky nebo vzácněji také hepatocirhóza.

V revmatologických indikacích neexistují důkazy, které by podporovaly použití jaterní biopsie
při sledování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba jaterní biopsie před zahájením
léčby a v jejím průběhu kontroverzní. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda
pravidelné jaterní chemické testy nebo propeptid kolagenu typu III mohou dostatečně detekovat
hepatotoxicitu. Toto hodnocení by mělo rozlišovat mezi pacienty bez jakýchkoli rizikových
faktorů a pacienty s rizikovými faktory, např. nadměrnou předchozí konzumací alkoholu,
přetrvávajícím zvýšením jaterních enzymů, anamnézou jaterních onemocnění, rodinnou
anamnézou dědičných poruch jater, diabetem, obezitou a předchozím kontaktem s
hepatotoxickými léčivými přípravky nebo chemickými látkami a dlouhodobou léčbou
methotrexátem nebo kumulativními dávkami 1,5 g a více.

V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Vzhledem k potenciálně toxickému účinku na játra nemají být během léčby methotrexátem
podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud to není naprosto nezbytné, a konzumace
alkoholu má být vyloučena nebo výrazně omezena (viz bod 4.5). U pacientů, kteří současně
užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat jaterní
enzymy.

Zvýšené opatrnosti je obecně třeba dbát u pacientů s inzulin-dependentním onemocněním
diabetes mellitus, protože během léčby methotrexátem se v ojedinělých případech vyvinula
hepatocirhóza bez intermitentního zvýšení aminotransferáz.

4. Funkce ledvin má být sledována pomocí funkčních renálních testů a rozboru moči (viz body
4.2 a 4.3). Pokud se zvýší sérový kreatinin, je třeba dávku snížit. Vzhledem k tomu, že
methotrexát se vylučuje převážně renální cestou, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat
zvýšené koncentrace, které mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. V případech
možného poškození ledvin (např. u starších pacientů) je nutné pečlivější sledování. To platí
zejména pro současné podávání léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování methotrexátu,
způsobují poškození ledvin (např. NSAID, nesteroidní antiflogistika) nebo mohou potenciálně
vést k poruchám krvetvorby. U pacientů s poruchou funkce ledvin se současné podávání
NSAID nedoporučuje. Dehydratace může rovněž zesílit toxicitu methotrexátu.

5. Hodnocení respiračního systému: Vyšetření pacienta s ohledem na možné plicní dysfunkce, v
případě potřeby funkční vyšetření plic. Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální
pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byla hlášena úmrtí. Mezi příznaky obvykle patří
dušnost, kašel (zejména suchý neproduktivní kašel), bolest hrudníku a horečka, kvůli kterým
mají být pacienti sledováni při každé kontrolní návštěvě. Pacienti mají být informováni o riziku
pneumonitidy a má jim být doporučeno, aby v případě výskytu přetrvávajícího kašle nebo
dušnosti okamžitě kontaktovali svého lékaře.

Kromě toho bylo u methotrexátu používaného v revmatologických a souvisejících indikacích
hlášeno plicní alveolární krvácení. Tato příhoda může být také spojena s vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární krvácení je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.


U pacientů s plicními příznaky je třeba methotrexát vysadit a provést důkladné vyšetření (včetně
rentgenu hrudníku) k vyloučení infekce a nádorů. Při podezření na methotrexátem indukované
plicní onemocnění má být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem nemá být
znovu zahájena.

Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní.



Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a přerušení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění
vyvolaná methotrexátem, jako je pneumonitida, se mohou objevit akutně kdykoli během léčby,
nebyly vždy zcela reverzibilní a byly hlášeny již při všech dávkách (včetně nízkých dávek 7,mg/týden).

Během léčby methotrexátem se mohou objevit oportunní infekce včetně pneumonie vyvolané
Pneumocystis jiroveci, která může mít smrtelný průběh. Pokud se u pacienta objeví plicní
příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci.

Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou plicních funkcí.

6. Methotrexát může vzhledem ke svému účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na očkování
a ovlivnit výsledek imunologických testů. Současné očkování živými vakcínami se nesmí
provádět.

Zvláštní opatrnosti je třeba dbát v přítomnosti neaktivních chronických infekcí (např. herpes
zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) z důvodu možné aktivace.

U pacientů, kteří dostávají nízké dávky methotrexátu, se mohou vyskytnout maligní lymfomy; v
takovém případě musí být methotrexát vysazen. Pokud by lymfomy spontánně neregredovaly, je nutné
zahájit cytotoxickou léčbu.

U pacientů s patologickým hromaděním tekutiny v tělních dutinách („třetí prostor“), jako je ascites
nebo pleurální výpotek, je plazmatický eliminační poločas methotrexátu prodloužen. Pleurální
výpotky a ascites mají být před zahájením léčby methotrexátem vypuštěny.

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je emeze, průjem nebo stomatitida, mohou zvýšit toxicitu
methotrexátu v důsledku zvýšených hladin léčivé látky. V těchto případech je třeba užívání
methotrexátu přerušit, dokud příznaky neustoupí.

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak může
dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střeva.

Účinnost methotrexátu mohou snížit vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu
listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit radiací vyvolaná dermatitida a spálení od slunce
(recall-reakce). Psoriatické léze se mohou zhoršit při ozařování UV zářením a současném podávání
methotrexátu.

Ve vzácných případech bylo hlášeno, že současné podávání antagonistů folátů, jako je
trimethoprim/sulfametoxazol, způsobuje akutní megaloblastickou pancytopenii.

Encefalopatie/leukoencefalopatie byly hlášeny u onkologických pacientů léčených methotrexátem a
nelze je vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických indikacích.

Dětská populace

Použití u dětí ve věku < 3 roky se nedoporučuje, protože pro tuto populaci není k dispozici dostatek
údajů o účinnosti a bezpečnosti léčby (viz bod 4.2).

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita - reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6).
Před použitím přípravku Methotrexát Denk je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve
fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.