Libmyris

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04ABPřípravek Libmyrisje tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www. ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Adalimumab se specificky váže na TNF aneutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho
interakce sp55ap75TNF receptorů na povrchu buněk.
Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF,
včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů 1aICAM-1při IC500,1–0,2nMFarmakodynamické účinky
Po léčbě adalimumabem byl upacientů srevmatoidní artritidou vporovnání svýchozím stavem
pozorován rychlý pokles hladin ukazatelů akutní fáze zánětu erytrocytů koncentrace matrixových metaloproteináz způsobující destrukci chrupavek. Upacientů léčených adalimumabem obvykle došlo ke zlepšení
hematologických známek chronického zánětu.
Rychlý pokles hladin CRP během léčby adalimumabem byl také pozorován upacientů
spolyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou aHS.
Upacientů sCrohnovou chorobou bylo také pozorováno snížení počtu buněk exprimujících markery
zánětlivých faktorů vtlustém střevě, což zahrnovalo i významný pokles exprese TNFα. Endoskopické
zkoumání střevní sliznice jednoznačně prokázalo slizniční hojení upacientů léčených adalimumabem.
Klinická účinnost abezpečnost
Revmatoidní artritida
Adalimumab byl hodnocen uvíce než3000pacientů ve všech klinických studiích srevmatoidní
artritidou. Účinnost abezpečnost adalimumabu byly hodnoceny v5randomizovaných, dvojitě
zaslepených adobře kontrolovaných studiích. Někteří pacienti byli léčeni po dobu až120měsíců.
Bolest vmístě injekčního vpichu adalimumabu40mg/0,4ml byla hodnocena ve dvou
randomizovaných, aktivně kontrolovaných, dvojitě zaslepených, zkřížených studiích ve dvou
obdobích.
Ve studii RA I bylo hodnoceno271pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku18let astarší aselhala unich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem aléčba methotrexátem vdávkách12,5–25mg nesnášenlivosti methotrexátumethotrexátu jednou týdně. Pacienti dostávali dávky20,40nebo80mg adalimumabu nebo placebo
každý druhý týden po dobu24týdnů.
Vestudii RA II bylo hodnoceno544pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku18let astarší aselhala unich léčba nejméně jedním chorobu
modifikujícím antirevmatickým lékem. Pacientům byla po dobu26týdnů podávána subkutánně
dávka20nebo40mg adalimumabu každý druhý týden aplacebo vtýdnu bez podání aktivní léčby
nebo placebo bylo podáváno jednou týdně po stejnou dobu. Ve studii nebyly povoleny žádné jiné
chorobu modifikující antirevmatické léky.
Ve studii RA III bylo hodnoceno619pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní
artritidou, kteří byli ve věku18let astarší aukterých nebyla odpověď na léčbu methotrexátem
vdávkách12,5–25mg dostatečná nebo vpřípadě nesnášenlivosti methotrexátu vdávce10mg týdně.
Ve studii byly tři skupiny. První skupina dostávala injekce placeba jednou týdně po dobu52týdnů.
Druhá skupina dostávala adalimumab20mg jednou týdně po dobu52týdnů. Třetí skupina byla léčena
adalimumabem40mg každý druhý týden, přičemž vtýdnu bez podávání aktivní látky dostávali
pacienti placebo. Po ukončení prvních52týdnů bylo457pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze studie, kdy bylo podáváno40mg adalimumabu/MTX každý druhý týden po dobu až10let.
Studie RA IV primárně hodnotila bezpečnost léčby u636pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou, kteří byli ve věku18let astarší. Studie se mohli zúčastnit pacienti, kteří dosud
neužívali chorobu modifikující antirevmatické léky, i pacienti, kteří byli i vprůběhu studieléčeni
revmatologickou léčbou za předpokladu, že tato terapie byla stabilní po dobu nejméně28dní. Jednalo
se oléčbu methotrexátem, leflunomidem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem a/nebo solemi zlata.
Pacienti byli randomizováni na léčbu40mg adalimumabu nebo placeba každý druhý týden po
dobu24týdnů.
Studie RA V hodnotila799dospělých pacientů se středně až výrazně aktivní časnou revmatoidní
artritidou dosud neléčených methotrexátem hodnotila účinnost adalimumabu40mg podávaného každý druhý týden/vkombinované terapii
smethotrexátem, adalimumabu40mg každý druhý týden vmonoterapii amethotrexátu vmonoterapii
na snížení známek apříznaků arychlost progrese poškození kloubů urevmatoidní artritidy po
dobu104týdnů. Po ukončení prvních104týdnů bylo497pacientů zařazeno do otevřené prodloužené
fáze, ve které bylo40mg adalimumabu podáváno každý druhý týden po dobu10let.
Každá zRA studií VI aVII hodnotila60pacientů ≥18let se středně těžkou až těžkou aktivní
revmatoidní artritidou. Zahrnutí pacienti buď již používali adalimumab40mg/0,8ml ahodnotili svoji
průměrnou bolest vmístě injekčního vpichu jako nejméně3cm jednalo opacienty dosud neléčené biologickou léčbou, kteří používání adalimumabu40mg/0,8ml
zahájili. Pacienti byli randomizováni do skupiny, která dostávala jednorázovou dávku
adalimumabu40mg/0,8ml nebo adalimumabu40mg/0,4ml, následovanou jednorázovou injekcí
opačné léčby přidalší dávce.
Primárním výsledným ukazatelem ve studiích RA I, II aIII asekundárním výsledným ukazatelem ve
studii RA IV bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď ACR20vtýdnu24nebo26. Primárním
cílovým parametrem ve studii RA Vbylo procento pacientů, kteří dosáhli odpověď
ACR50vtýdnu52. Ve studiích RA III aV bylo dalším primárním výsledným ukazatelem
vtýdnu52zpomalení progrese onemocnění také primární výsledný ukazatel změnu kvality života. Primárním cílovým parametrem RA studií VI
aVII byla bolest vmístě injekčního vpichu ihned po podání injekce, měřeno za použití škály0–10cm
VAS.
ACR odpověď
Procento pacientů léčených adalimumabem, kteří dosáhli odpověď ACR20,50a70, bylo ve studiích
RA I, II aIII shodné. Výsledky při podávání dávky40mg každý druhý týden jsou shrnuty vtabulce8.
Tabulka8:ACR odpověď v placebem kontrolovaných studiích OdpověďStudie RA Ia**Studie RA IIa**Studie RA IIIa**
Placebo/MTXc
n=Adalimumabb/
MTXc
n=Placebo
n=Adalimumabb
n=Placebo/M
TXc
n=Adalimumabb/
MTXc
n=ACR6měsíců13,3%65,1%19,1%46,0%29,5%63,12měsícůNANANANA24,0%58,ACR6měsíců6,7%52,4%8,2%22,1%9,5%39,12měsícůNANANANA9,5%41,ACR6měsíců3,3%23,8%1,8%12,4%2,5%20,12měsícůNANANANA4,5%23,aStudie RA I za24týdnů, Studie RA II za26týdnů aStudie RA III za24a52týdnů
b40mg adalimumabu podávaného každý druhý týden
cMTX = methotrexát
**p<0,01; adalimumab oprotiplacebu
Ve studiích RA I–IV došlo po24a26týdnech léčby vporovnání splacebem ke zlepšení všech
jednotlivých složek kritérií odpovědi ACR onemocnění abolesti lékařem apacientem, skóre indexu disabilityVe studii RA III toto zlepšení přetrvávalo po dobu52týdnů.
Votevřené prodloužené studii RA III si většina pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle ACR, udržela
odpověď vtrvání až10let. Zcelkového počtu207pacientů, kteří byli randomizováni na
adalimumab40mg každý druhý týden, jich114pokračovalo vléčbě adalimumabem40mg každý
druhý týden po dobu5let. Ztěchto pacientů86počtu207pacientů jich81pokračovalo vléčbě adalimumabem vdávce40mg každý druhý týden po
dobu10let. Mezi těmito dosáhlo64pacientů dosáhlo odpovědi ACR50a43pacientů Ve studii RA IV byla ACR20odpověď upacientů léčených adalimumabem astandardní léčbou
statisticky významně lepší než upacientů léčených placebem astandardní léčbou Ve studiích RA I-IV dosáhli pacienti léčení adalimumabem statisticky významné odpovědi
ACR20a50vporovnání splacebem již za jeden až dva týdny po zahájení léčby.
Ve studii RA V upacientů sčasnou revmatoidní artritidou, kteří dosud nebyli léčeni methotrexátem,
vedla kombinovaná léčba adalimumabem amethotrexátem krychlejší avýznamně větší odpovědi
ACR než monoterapie methotrexátem amonoterapie adalimumabem vtýdnu52aodpověď
přetrvávala i vtýdnu104Tabulka9:Odpověď ACR ve studii RA V OdpověďMTXn=257Adalimumabn=274Adalimumab/MTXn=268Hodnota paHodnota pbHodnota pc
ACRTýden5262,6%54,4%72,8%0,013<0,0010,Týden10456,0%49,3%69,4%0,002<0,0010,ACRTýden5245,9%41,2%61,6%<0,001<0,0010,Týden10442,8%36,9%59,0%<0,001<0,0010,ACRTýden5227,2%25,9%45,5%<0,001<0,0010,Týden10428,4%28,1%46,6%<0,001<0,0010,aHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie methotrexátem akombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.
bHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem akombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.
cHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem amonoterapie methotrexátem
pomocí Mann-Whitneyova U testu.
Votevřené prodloužené fázi studie RA V byly odpovědi ACR na léčbu zachovány po dobu až10let.
Z542pacientů, kteří byli randomizováni na léčbu adalimumabem40mg každý druhý týden,
pokračovalo170pacientů vléčbě adalimumabem40mg každý druhý týden po dobu10let. Mezi těmi
dosáhlo154pacientů ACR50a102pacientů Vtýdnu52dosáhlo42,9%pacientů léčených kombinací adalimumab/methotrexát klinickou remisi
a23,4%pacientů léčených adalimumabem vmonoterapii. Kombinovaná terapie
adalimumabem/methotrexátem byla klinicky astatisticky lepší než monoterapie methotrexátem
upacientů se střední až těžkou formou revmatoidní artritidy diagnostikovanou vnedávné době.
Odpověď uobou větví studie smonoterapií byla podobná účastnily otevřené prodloužené fáze studie abyly randomizovány na léčbu adalimumabem
vmonoterapii nebo adalimumabem vkombinaci smethotrexátem,171pacientů dokončilo10let léčby
adalimumabem. Ztěchto pacientů dosáhlo remise po10letech109subjektů RTG odpověď
Ve studii RA III, kde průměrné trvání revmatoidní artritidy upacientů léčených adalimumabem bylo
přibližně11let, bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky avyjádřeno jako změna
modifikovaného celkového Sharpova skóre askóre zúžení kloubní štěrbiny. Upacientů léčených adalimumabem/methotrexátem byla zjištěna
významně menší RTG progrese v6.a12.měsíci léčby než upacientů léčených methotrexátem
vmonoterapii Snížení stupně progrese strukturálního poškození učásti pacientů votevřené prodloužené RA studii III
přetrvává po dobu8a10let. Po8letech bylo81z207pacientů původně léčených adalimumabem
vdávce40mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. U48ztěchto pacientů nedošlo
kprogresi strukturálního poškození, což bylo definováno jako0,5či nižší změna hodnoty mTSS
vporovnání svýchozím stavem. Po10letech bylo79z207pacientů původně léčených
adalimumabem vdávce40mg každý druhý týden radiograficky zhodnoceno. Mezi těmito se
u40pacientů neprokázala progrese strukturálního poškození, definovaná jako změna mTSS
o0,5nebo méně vporovnání svýchozím stavem.
Tabulka10:Průměrné RTG změny po12měsících ve studii RA III
Placebo/
MTXa
Adalimumab/MTX
40mg každý
druhý týden
Placebo/MTX-
Adalimumab/MTX
spolehlivostib)
Hodnota
p
Celkové Sharpovo
skóre
2,70,12,6Skóre eroze1,60,01,6b95%intervaly spolehlivosti pro rozdíly změny skóre mezi methotrexátem aadalimumabem
cna základě analýzy pořadí
dzúžení kloubní štěrbiny
Ve studii RA V bylo strukturální poškození kloubů hodnoceno radiograficky avyjádřeno jako změna
upraveného celkového Sharpova skóre Tabulka11:Radiografické průměrné změny vtýdnu52ve studii RA V
MTX
n=spolehlivosti)
Adalimumab
n=spolehlivosti)
Adalimumab/MTX
n=spolehlivosti)
Hodnota
pa
Hodnota
pb
Hodnota
pc
Celkové
Sharpovo
skóre
5,7eroze3,7adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.
bHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem akombinované terapie
adalimumabem/methotrexátem pomocí Mann-Whitneyova U testu.
cHodnota p pochází zpárového srovnání monoterapie adalimumabem amonoterapie methotrexátem
pomocí Mann-Whitneyova U testu.
Po52a104týdnech terapie bylo procento pacientů bez progrese skóre oproti výchozímu stavu ≤0,5adalimumabem/methotrexátem p<0,001Votevřené prodloužené fázi studie RA V byla vdesátém roce průměrná změna modifikovaného
Sharpova skóre oproti výchozímu stavu10,8,9,2a3,9upacientů původně randomizovaných na léčbu
methotrexátem vmonoterapii, adalimumabem vmonoterapii aadalimumabem vkombinaci
smethotrexátem. Odpovídající poměry pacientů bez radiografické progrese
byly31,3%,23,7%a36,7%.
Kvalita života atělesné funkce
Kvalita života odvozená od zdravotního stavu a tělesné funkce byly ve čtyřech původních
kontrolovaných studiích hodnoceny indexem disability pomocí Dotazníku hodnocení zdraví Assessment Questionnaire –HAQukazatelem v týdnu52ve studii RA III. Uvšech dávek/režimů podávání adalimumabu ve všech
čtyřech studiích bylo prokázáno statisticky významně větší zlepšení indexu disability HAQ mezi
výchozí hodnotou ahodnotou v6.měsíci vporovnání splacebem ave studii RA III byly pozorovány
stejné výsledky vtýdnu52. Tyto nálezy podporují i výsledky Stručného formuláře průzkumu zdraví
významným zlepšením skóre souhrnu tělesných komponent astatisticky významným zlepšením skóre příznaků bolesti avitality při dávkování přípravku40mg
každý druhý týden. Ve všech třech studiích, ve kterých byla hodnocena únava byl pozorován její statisticky významný pokles stanovením funkčního hodnocení léčby chronického
onemocnění Ve studii RA III se uvětšiny subjektů, které dosáhly zlepšení fyzických funkcí apokračovaly vléčbě,
udrželo zlepšení až do týdne520hodnoceno po dobu156týdnů Ve studii RA V se zlepšení indexu disability HAQ atělesné komponenty vprůzkumu SF36prokázalo
jako větší smonoterapií methotrexátem a monoterapií adalimumabem vtýdnu52azůstávalo větší až do
týdne104. Mezi250subjekty, které dokončily otevřenou prodlouženou fázi studie RA V, bylo po
dobu10let léčby zachováno zlepšení fyzických funkcí.
Bolest vmístě injekčního vpichu
U sdružených zkřížených RA studií VI aVII byl pozorován statisticky významný rozdíl bolesti
vmístě injekčního vpichu ihned po podání mezi adalimumabem40mg/0,8ml
aadalimumabem40mg/0,4ml představovalo84%medián snížení bolesti vmístě injekčního vpichu.
Axiální spondylartritida
Ankylozující spondylitida Adalimumab40mg byl podáván každý druhý týden ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích393pacientům saktivní AS, unichž nebyla dostatečná odpověď na
konvenční terapii Activity Index glukokortikoidy. Po zaslepené fázi následovala otevřená fáze, během níž pacienti dostávali
adalimumab40mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších28týdnů. Subjekty hodnocení
předčasně zařazeny do otevřené fáze studie akaždý druhý týden pak dostávaly subkutánně40mg
adalimumabu abyly poté vdvojitě zaslepených statistických analýzách považovány za neodpovídající
na léčbu.
Vrozsáhlejší studii AS I s315pacienty výsledky prokázaly statisticky signifikantní zlepšení
symptomů AS upacientů léčených adalimumabem ve srovnání splacebem. Signifikantní odpověď
byla poprvé pozorována vtýdnu2apřetrvávala až do týdne24Tabulka12: Účinné odpovědi vplacebem kontrolované studii sankylozující spondylitidou –
studie AS I
Redukce symptomů
OdpověďPlacebo
n=Adalimumab
n=ASASaTýden216%42%***
Týden1221%58%***
Týden2419%51%***
ASASTýden23%16%***
Týden1210%38%***
Týden2411%35%***
ASASTýden20%7%**
Týden125%23%***
Týden248%24%***
BASDAIbTýden24%20%***
Týden1216%45%***
Týden2415%42%***
***,** Statisticky signifikantní při p<0,001,<0,01pro všechna srovnání mezi
adalimumabem aplacebem vtýdnech2,12aastanovení stupně AS bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Pacienti léčeni adalimumabem vykazovali signifikantně významnější zlepšení vtýdnu12, které
přetrvávalo až do týdne24, ato vobou dotaznících SF36i vASQoL of Life Questionnaire –dotazník kvality života pacientů sankylozující spondylitidouObdobné tendence dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii AS u82dospělých pacientů saktivní AS.
Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích upacientů saxiální spondylartritidou bez radiologického průkazu
svysazením léčby upacientů saktivní nr-axSpA, kteří dosáhli remise během otevřené léčby
adalimumabem.
Studie nr-axSpA I
Ve studii nr-axSpA I byl adalimumab vdávce40mg každý druhý týden hodnocen u185pacientů
ve12týdnů trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii upacientů
saktivní nr-axSpA Activity Index kteří nedosáhli dostatečné odpovědi nebo netolerovali1NSAID nebo jsou unich NSAIDs
kontraindikovány.
Ve výchozím stavu bylo třicet tři pacientů antirevmatiky a146otevřená fáze, během níž byl pacientům podáván adalimumab v dávce40mg každý druhý týden
subkutánně po dobu dalších144týdnů. Výsledky vtýdnu12prokázaly statisticky signifikantní
zlepšení známek apříznaků aktivní nr-axSpA upacientů léčených adalimumabem vporovnání
splacebem Tabulka13: Účinnost uplacebem kontrolované studie nr-axSpA I
Dvojitě zaslepená
–odpovědi v týdnuPlacebo
n=Adalimumab
n=ASASa4015%36%***
ASAS2031%52%**
ASAS5/66%31%***
ASAS částečná remise5%16%*
BASDAIb5015%35%**
ASDASc,d,e-0,3-1,0***
ASDAS neaktivní onemocnění4%24%***
hs-CRPd,f,g-0,3-4,7***
SPARCChMRI sakroiliakální kloubyd,i-0,6-3,2**
SPARCC MRI páteřd,j-0,2-1,aAssessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
cAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score
dstřední hodnota vporovnání svýchozí hodnotou
en=91placebo a n=87adalimumab
fvysoce senzitivní C-reaktivní protein gn=73placebo a n=70adalimumab
hSpondyloarthritis Research Consortium of Canada
in=84placebo a adalimumab
jn=82placebo a n=85adalimumab
***, **, * Statisticky signifikantní při p<0,001,<0,01a<0,05, vtomto pořadí, pro všechna srovnání
mezi adalimumabem aplacebem.
V otevřené fázi prodloužené studie bylo zlepšení příznaků asymptomů udrženo při léčbě
adalimumabem do týdne156.
Inhibice zánětu
U pacientů léčených adalimumabem do týdne156, resp. týdne104, bylo udrženo významné zlepšení
příznaků zánětu měřených hs-CRP aMRI uobou sakroiliakálních kloubů apáteře.
Kvalita života atělesné funkce
Otázka kvality života atělesných funkcí vzávislosti na zdraví byla hodnocena prostřednictvím
dotazníků HAQ-S aSF-36. Adalimumab prokázal statisticky signifikantně vyšší zlepšení vcelkovém
skóre HAQ-S ave skóre tělesných funkcí porovnání výchozího stavu stýdnem12vporovnání splacebem. Během otevřené fáze prodloužené
studie bylo udrženo zlepšení kvality života atělesných funkcí do týdne156.
Studie nr-axSpA II
673pacientů saktivní nr-axSpA snedostatečnou odpovědí na2NSAID nebo intolerancí či kontraindikací NSAID bylo zařazeno do
otevřené fáze studie nr-axSpA II, během které dostávali adalimumab40mg každý druhý týden po
dobu28týdnů.
Tito pacienti měli také objektivní průkaz zánětu sakroiliakálních kloubů nebo páteře na MRI nebo
zvýšenou hladinu hs-CRP. Pacienti, kteří dostáhli trvalé remise po dobu nejméně12týdnů pokračování léčby adalimumabem40mg každý druhý týden dobu dalších40týdnů ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi studie68týdnůzáchrannou léčbu adalimumabem40mg každý druhý týden po dobu nejméně12týdnů.
Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl podíl pacientů bez vzplanutí do týdne68studie.
Vzplanutí bylo definováno jako ASDAS ≥2,1při dvou po sobě jdoucích návštěvách sodstupem čtyř
týdnů. Uvětšího podílu pacientů na léčbě adalimumabem nedošlo ke vzplanutí onemocnění během
dvojitě zaslepené fáze při porovnání spacienty na placebu Obrázek1: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do vzplanutí ve studii nr-axSpA II
Poznámka: P = placebo Z68pacientů ve skupině přiřazené do vysazení léčby, ukterých došlo ke vzplanutí,
dokončilo12týdnů záchranné léčby adalimumabem65pacientů, znichž37do remise Do týdne68vykazovali pacienti, kteří byli kontinuálně léčeni adalimumabem, statisticky větší
zlepšení známek apříznaků aktivní nr-axSpA vporovnání spacienty, kteří byli přiřazeni do vysazení
léčby během dvojitě zaslepené fáze studie Tabulka14: Účinnost vplacebem kontrolované fázi studie nr-axSpA II
Dvojitě zaslepená
odpověď vtýdnuPlacebo
n=Adalimumab
n=ASASa,b2047,1%70,4%***
ASASa,b4045,8%65,8%***
ASASačástečná remise26,8%42,1%**
ASDAScneaktivní onemocnění33,3%57,2%***
Částečné vzplanutíd64,1%40,8%***
aAssessments of Spondyloarthritis International Society, stanovení stupně AS
bVýchozí stav je definován jako otevřený výchozí stav, kdy mají pacienti aktivní onemocnění.
cAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score
dČástečné vzplanutí je definováno jako ASDAS ≥1,3, ale<2,1při2po sobě jdoucích návštěvách.
***, ** Statisticky významné při p<0,001a<0,01, vtomto pořadí, pro všechna srovnání mezi
adalimumabem aplacebem.
PRAVDĚPODOBNOST, ŽE DOJDE
KE VZPLANUTÍ
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,LéčbaCenzurováno
ČAS Psoriatická artritida
Adalimumab vdávce40mg každý druhý týden byl studován upacientů se střední avýraznou
aktivitou psoriatické artritidy ve dvouplacebem kontrolovaných studiích PsA I aII. Ve studii PsA I,
která trvala24týdnů, bylo léčeno313dospělých pacientů snedostatečnou odpovědí na nesteroidní
antirevmatika aznich přibližně50%užívalo methotrexát. Ve studii PsA II, která trvala12týdnů,
bylo léčeno100pacientů snedostatečnou odpovědí na léčbu DMARD. Vprůběhu dokončování obou
studií bylo383pacientů zahrnuto do otevřené prodloužené fáze studie, kdy používali40mg
adalimumabu každý druhý týden.
Pro malý počet studovaných pacientůspsoriatickou artropatií podobnou AS nejsou kdispozici
dostatečné důkazy oúčinnosti adalimumabu.
Tabulka15: Odpověď ACR vplacebem kontrolovaných studiích upacientů spsoriatickou
artritidou Studie PsA IStudie PsA II
OdpověďPlacebo n=162Adalimumab n=151Placebon=49Adalimumab n=ACRTýden1214%58%***16%39%*
Týden2415%57%***N/AN/A
ACRTýden124%36%***2%25%***
Týden246%39%***N/AN/A
ACRTýden121%20%***0%14%*
Týden241%23%***N/AN/A
*** p<0,001pro všechna porovnání mezi adalimumabem aplacebem
* p<0,05pro všechna porovnání mezi adalimumabem aplacebem
N/A neuplatňuje se
ACR odpověď ve studii PsA I byla obdobná při současné léčbě methotrexátem jako odpověď bez
léčby touto látkou. ACR odpovědi přetrvávaly votevřené prodloužené fázi studie po dobu136týdnů.
Radiografické změny byly hodnoceny ve studii spsoriatickou artritidou. Radiografie rukou, zápěstí
achodidel byly provedeny ve výchozím stavu avtýdnu24vprůběhu dvojitě zaslepeného období, kdy
pacienti používali buď adalimumab nebo placebo apoté vtýdnu48, kdy všichni pacienti přešli do
otevřené fáze apoužívaliadalimumab. Bylo použito modifikované celkové Sharpovo skóre které zahrnovalo distální interfalangeální klouby urevmatoidní artritidyLéčba adalimumabem snížila, vporovnání sléčbou placebem, rychlost progrese poškození periferních
kloubů, jež bylo měřeno jako změna oproti výchozímu mTSS léčené placebem Ze subjektů bez radiografické progrese oproti výchozímu stavu do týdne48adalimumabem,84%nadále nevykazovalo radiografickou progresi vprůběhu144týdnů léčby.
Pacienti léčení adalimumabem vykazovali statisticky signifikantní zlepšení fyzických funkcí
hodnocených jako HAQ aShort Term Health Survey Zlepšení fyzických funkcí pokračovalo vprůběhu otevřené prodloužené fáze studie až do týdne136.
Psoriáza
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla studována udospělých pacientů schronickou ložiskovou
psoriázou pro systémovou léčbu nebo fototerapii vrandomizovaných, dvojitě zaslepených studiích. Bezpečnost
aúčinnost adalimumabu byla také studována udospělých pacientů se středně těžkou až těžkou
ložiskovou psoriázou asoučasně spsoriázou na rukou a/nebo chodidlech, kteří byli kandidáty pro
systémovou léčbu, vrandomizované, dvojitě zaslepené studii Psoriatická studie I pacienti placebo nebo adalimumab vúvodní dávce80mg, následované dávkou40mg každý druhý
týden počínaje prvním týdnem po podání dávky úvodní. Po16týdnech léčby pacienti, kteří dosáhli
odpovědi alespoň PASI75postoupili do fáze B apoužívali40mg adalimumabu každý druhý týden. Pacienti, ukterých
přetrvávala odpověď PASI ≥75vtýdnu33abyli původně randomizováni kaktivní terapii ve fázi A,
byli re-randomizováni do fáze C apoužívali40mg adalimumabu každý druhý týden nebo placebo po
dobu dalších19týdnů. Napříč všemi léčenými skupinami bylo průměrné výchozí skóre
PASI18,9avýchozí skóre Physician’s Global Assessment Psoriatická studie II methotrexátu aplacebu u271pacientů. Pacienti užívali placebo aMTX vúvodní dávce7,5mg, která
se následně zvyšovala až do týdne12domaximální dávky25mg, nebo používali úvodní dávku80mg
adalimumabu, následované dávkou40mg každý druhý týden dávcetéto16týdenní léčbě. Pacientům, kteří užívali MTX akteří dosáhli odpovědi PASI
≥50vtýdnu8a/nebo12, nebyla dávka dále navyšována. Napříč všemi léčenými skupinami bylo
průměrné PASI skóre19,7avýchozí PGA skóre se pohybovalo od „mírného“ těžké“ Pacienti, kteří se účastnili celé fáze2afáze3psoriatických studií, byli vhodní ktomu, aby byli
zařazeni do otevřené fáze prodloužené studie, vníž byl adalimumab podáván minimálně po dobu
dalších108týdnů.
Vpsoriatických studiích I aII byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi PASI75vtýdnu16od výchozího stavu Tabulka16: Studie Ps I Placebo
n=n Adalimumab40mg každý
druhý týden
n=n PASI75a26PASI1003PGA:čistý/minimální17a Procento pacientů, kteří dosáhli PASI75, bylo vypočteno jako střední průměr hodnot
b p<0,001, adalimumab vs.placebo
Tabulka17: Studie Ps II Placebo
n=n MTX
n=n Adalimumab40mg
každý druhý týden
n=n PASI7510PASI1001PGA:
čistý/minimální
6a p<0,001adalimumab vs.placebo
b p<0,001adalimumab vs. methotrexát
c p<0,01 adalimumab vs.placebo
d p<0,05 adalimumab vs.methotrexát
Vpsoriatické studii I došlo u28%pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI75abyli re-randomizováni
na placebo vtýdnu33, ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ před ním, které vyústilo vodpověď PASI<50vzhledem kvýchozímu stavu sminimálně6bodovým
vzestupem PASI skóre vzhledem ktýdnu33adalimumabem, p<0,001. Zpacientů, ukterých došlo ke „ztrátě adekvátní odpovědi“ po re-
randomizaci na placebo akteří byli zařazeni do otevřené prodloužené fáze studie, došlo
u38%pacientů au55%pacientů Celkem233pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI75vtýdnu16avtýdnu33, pokračovalo vléčbě
adalimumabem po dobu52týdnů vpsoriatické studii I apostoupilo do otevřené prodloužené fáze
studie. Po dalších108týdnech otevřené fáze léčby pacientů jasné nebo minimální úrovně odpovědi vPASI75a59,0%znich dosáhlo stejné úrovně
vPGA. Vanalýzách, vnichž byli všichni pacienti, kteří ze studie odstoupili zdůvodu nežádoucích
účinků či nedostatečné účinnosti nebo kteří vyžadovali navyšování dávky, považováni za
neodpovídající na léčbu, bylo utěchto pacientů po dalších108týdnech otevřené fáze léčby
u69,9%vpřípadě PASI75a55,7%uPGA.
Celkem347na léčbu stabilně odpovídajících pacientů se účastnilo otevřené fáze studie, ve které byl
adalimumab vysazen aopětovně nasazen. Vprůběhu období po vysazení se symptomy psoriázy
vrátily po čase zpět sprůměrnou dobou návratu přibližně5měsíců. Užádného ztěchto pacientů nedošlo krebound fenoménu po dobu vysazení léčby.
Celkem76,5%pacientů po16týdnech léčby jasnou nebo minimální úroveň odpovědi vPGA, bez ohledu na to, zda se unich
vprůběhu období, kdy byl lék vysazen, objevil relaps a88,8%[95ze107] bylo vtomto období bez relapsupozorován podobný bezpečnostní profil jako vobdobí před vysazením léčby.
Významné zlepšení vtýdnu16oproti výchozímu stavu vporovnání sléčbou placebem aMTX kvýznamnému zlepšení fyzické amentální části celkového skóre SF-36vporovnání splacebem.
Votevřené prodloužené studii upacientů, unichž byla zdůvodu odpovědi PASI pod50%dávka
zvýšena ze40mg každý druhý týden na40mg týdně, dosáhlo opětovného návratu odpovědi
PASI75celkem26,4%pacientů Psoriatická studie III splacebem u72pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou apsoriázou na
rukou a/nebo chodidlech. Pacienti dostávali úvodní dávku80mg adalimumabu, po níž následovala
dávka40mg každý druhý týden dobu16týdnů. Vtýdnu16významně větší část pacientů, kteří byli léčeni adalimumabem, dosáhla
PGA skóre srovnáníspacienty, kteří dostávali placebo Psoriatická studie IV porovnávala účinnost abezpečnost adalimumabu oprotiplacebu u217dospělých
pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou nehtů. Pacienti dostávali úvodní dávku80mg
adalimumabu následovanou dávkou40mg každý druhý týden dávcenásledujících26týdnů. Hodnocení psoriázy nehtů zahrnovalo „Modified Nail Psoriasis Severity
Index“ Severity Index“ spsoriázou nehtů srůzným rozsahem postižení kůže aBSA<10%a≥5%Tabulka18: Výsledky účinnosti vtýdnech16,26a52upsoriatické studie IV
Primární cílový
paramet
TýdenPlacebem kontrolovaná
TýdenPlacebem kontrolovaná
TýdenOtevřená
Placebo
n=Adalimumab
40mg každý
druhý týden
n=Placebo
n=Adalimumab
40mg každý
druhý týden
n=Adalimumab
40mg každý
druhý týden
n=≥mNAPSI75a≥2stupňové zlepšení
2,929,7a6,948,9a61,Procentuální změna
vcelkovém NAPSI nehtů
-7,8-44,2a-11,5-56,2a-72,a p<0,001adalimumab vs.placebo
U pacientů léčených adalimumabem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení vtýdnu26ve
srovnání splacebem vDLQI.
Hidradenitis suppurativa
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vrandomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích avotevřené prodloužené studii udospělých pacientů se středně
těžkou až těžkou HS, kteří netolerovali, měli kontraindikace nebo nedostatečnou odpověď na
nejméně3měsíce trvající systémovou léčbu antibiotiky. Pacienti ve studii HS-I aHS-II měli stupeň
onemocnění II nebo III podle klasifikace Hurley snejméně3abscesy nebo zánětlivými ložisky.
Studie HS-I dostávali pacienti placebo nebo adalimumab vúvodní dávce160mg vtýdnu0,80mg
vtýdnu2a40mg každý týden počínaje týdnem4do týdne11. Během studie nebyla dovolena
současná léčba antibiotiky. Po12týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A adalimumab,
opětovně randomizováni ve fázi B do1ze3léčebných skupin adalimumab40mg každý druhý týden nebo placebo od týdne12do týdne35fázi A randomizováni do skupiny placeba, byli ve fázi B převedeni na adalimumab40mg jednou
týdně.
Studie HS-II pacienti placebo nebo adalimumab v počáteční dávce160mg v týdnu0a80mg v týdnu2a40mg
každý týden počínaje týdnem4až do týdne11.V průběhu studie pokračovalo19,3%pacientů v léčbě
perorálními antibiotiky ve výchozím stavu. Po12týdnech léčby byli pacienti, kteří dostávali ve fázi A
adalimumab, opětovně randomizováni ve fázi B do1ze3léčebných skupin jednou týdně, adalimumab40mg každý druhý týden nebo placebo od týdne12do týdne35kteří byli ve fázi A randomizováni do skupiny placeba, dostávali placebo i ve fázi B.
Pacienti, kteří se účastnili studií HS-I aHS-II, byli vhodní ktomu, aby byli zařazeni do otevřené fáze
prodloužené studie, ve které byl adalimumab40mg podáván jednou týdně. Průměrná expozice vcelé
populaci užívající adalimumab byla762dnů. Ve všech3studiích pacienti denně prováděli lokální
antiseptické ošetření.
Klinická odpověď
Redukce zánětlivých lézí aprevence zhoršení abscesů apíštělí svýtokem byly posuzovány za použití
klinické odpovědi „Hidradenitis Suppurativa Clinical Response“ vcelkovém počtu abscesů azánětlivých nodulů snezvýšením počtu abscesů anezvýšením počtu
píštělí svýtokem proti výchozím hodnotámpoužití číselné škály hodnotou3nebo větší na11bodové škále.
V týdnu12dosáhla odpovědi podle HiSCR významně větší část pacientů léčených adalimumabem
versusplacebo. Vtýdnu12pocítila významně větší část pacientů ve studii HS-II klinicky relevantní
snížení bolesti kůže spojené sHS počátečních12týdnů léčby kvýznamnému snížení rizika vzplanutí onemocnění.
Tabulka19: Výsledky účinnosti vtýdnu12, Studie HS I aII
HS Studie IHS Studie II
PlaceboAdalimumab
40mg jednou
týdně
PlaceboAdalimumab
40mg jednou
týdně
Klinická odpověď
„Hidradenitis Suppurativa
Clinical Response“ n=40n=64n=16345n=96≥30%snížení bolesti kůžebn=10927* p<0,05, ***p<0,001, adalimumab versusplacebo
a U všech randomizovaných pacientů.
b U pacientů svýchozí hodnotou bolesti kůže spojené sHS ≥3, na podkladě číselné škály10;0=žádná bolest kůže,10= bolest kůže tak velká, jak si jen lze představit.
Léčba adalimumabem40mg jednou týdně významně snížila riziko zhoršení abscesů apíštělí
svýtokem. Přibližně dvakrát větší část pacientů ve skupině placeba během prvních12týdnů trvání
studie HS-I aHS-II, ve srovnání spacienty ve skupině sadalimumabem, pocítila zhoršení abscesů
Větší zlepšení vtýdnu12oproti výchozím hodnotám ve srovnání splacebem bylo demonstrováno
vkvalitě života týkající se zdraví aspecificky kůže, dle měření Dermatologického indexu kvality
života sléčbou léčivými přípravky, dle měření Dotazníku spokojenosti sléčbou Questionnaire –medicational product, TSQM; Studie HS-I aHS-IIskóre souhrnu tělesných komponent U pacientů salespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem40mg jednou týdně vtýdnu12byla
hodnota HiSCR vtýdnu36větší upacientů, kteří pokračovali vléčbě adalimumabem jednou týdně,
než upacientů, ukterých byla frekvence dávkování snížena na jednou za dva týdny nebo ukterých
byla léčba přerušena Tabulka20: Poměr pacientůa, kteří dosáhli HiSCRbvtýdnech24a36po opětovném přeřazení
léčby adalimumabem týdně vtýdnuPlacebo
n=Adalimumab
40mg jednou za dva týdny
n=Adalimumab
40mg jednou
týdně
n=Týden2424Týden3622aPacienti salespoň částečnou odpovědí na léčbu adalimumabem40mg jednou týdně
po12týdnech léčby.
bU pacientů vyhovujících kritériím stanoveným vprotokolu pro ztrátu odpovědi nebo
žádné zlepšení bylo požadováno vyřazení ze studie abyli započteni jakopacienti, kteří
neodpovídali na léčbu.
U pacientů, kteří měli alespoň částečnou odpověď na léčbu vtýdnu12akteří dostávali kontinuálně
léčbu adalimumabem jednou týdně, byla vtýdnu48hodnota HiSCR68,3%avtýdnu96byla65,1%.
Při dlouhodobější léčbě adalimumabem vdávce40mg jednou týdně po dobu96týdnů nebyly
identifikovány žádné nové bezpečnostní nálezy.
U pacientů, ukterých byla léčba adalimumabem přerušena vtýdnu12ve studiích HS-I aHS-II, se
hodnoty HiSCR12týdnů po opětovném nasazení adalimumabu40mg jednou týdně vrátily na úroveň
podobnou té, která byla pozorována před vysazením Crohnova choroba
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla ověřena uvíce než1500pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní Crohnovou chorobou vrandomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Bylo povoleno současné
podávání konstantních dávek aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních léků,
přičemž80%pacientů pokračovalo vužívání nejméně jednoho ztěchto léčivých přípravků.
Indukce klinické remise antagonisty randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin; pacienti užívající placebo
vtýdnech0a2, používající adalimumab vdávce160mg vtýdnu0a80mg vtýdnu2, nebo80mg
vtýdnu0a40mg vtýdnu2, případně40mg vtýdnu0a20mg týdnu2. Ve studii CD II
bylo325pacientů, ukterých došlo ke ztrátě odpovědi či krozvoji intolerance nainfliximab,
randomizováno do skupin, kdy používali buď adalimumab vdávce160mg vtýdnu0a80mg
vtýdnu2, nebo placebo vtýdnech0a2. Primárně na léčbu neodpovídající pacienti byli ze studií
vyřazeni, aproto nebyli dále hodnoceni.
Přetrvávání klinické remise bylo hodnoceno ve studii CD III III používalo854pacientů dávku80mg vtýdnu0a40mg vtýdnu2. Vtýdnu4byli pacienti
randomizováni do skupin, kdy používali buď40mg každý druhý týden,40mg každý týden nebo
placebo při celkové délce trvání studie56týdnů. Pacienti sklinickou odpovědí na léčbu
vtýdnu4odpovědi nedosáhli. Snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po týdnu8.
Indukce remise ačetnost odpovědí ve studiích CD I aCD II uvádí tabulka21.
Tabulka21: Indukce klinické remise a odpovědi Studie CD I:
Pacienti dosud neléčení infliximabem
Studie CD II:
Pacienti dříve léčení
infliximabem
Placebo
n=Adalimumab
80/40mg
n=Adalimumab
160/80mg
n=Placebo
n=Adalimumab
160/80mg
n=TýdenKlinická remise12%24%36%*7%Klinická odpověď
Všechny hodnoty p slouží kpárovému srovnání hodnot pro adalimumab versusplacebo
* p<0,** p<0,U obou úvodních dávkovacích schémat, u160/80mg i u80/40mg, byly vobdobí do
týdne8pozorovány podobné počty remisí, nežádoucí účinky byly častěji pozorovány ve skupině
se160/80mg.
Ve studii CD III dosáhlo 58%pacientů primárního hodnocení. Ztěchto pacientů, jež vtýdnu4dosáhli klinické odpovědi na léčbu,
bylo48%už dříve vystaveno antagonistům TNF. Doba trvání remise apočty odpovídajících pacientů
jsou uvedeny vtabulce22. Výsledky klinické odpovědi zůstávaly konstantní bez ohledu na předchozí
expozici TNF antagonistům.
Počet hospitalizací achirurgických zákroků, spojených stímto onemocněním, byl
vtýdnu56statisticky signifikantně snížen upacientů používajících adalimumab vporovnání
splacebem.
Tabulka22: Přetrvávání klinické remise aodpovědi PlaceboAdalimumab
v dávce40mg každý
druhý týden
Adalimumab
v dávce40mg týdně
Týden26n=170n=172n=Klinická remise17%40%*47%*
Klinická odpověď Pacienti vremisi bez užívání
steroidů po dobu ≥90dnía
3%Týden56n=170n=172n=Klinická remise12%36%*41%*
Klinická odpověď Pacienti vremisi bez užívání
steroidů po dobu ≥90dnía
5%* p<0,001párové srovnání hodnot pro adalimumab versusplacebo
** p<0,02párové srovnání hodnot pro adalimumabversusplacebo
a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy.
Zcelkového množství pacientů, kteří byli vtýdnu4bez odpovědi na léčbu, dosáhlo
vtýdnu12odpovědi43%pacientů léčených adalimumabem, ve srovnání s30%pacientů, jež
dostávali placebo. Tyto výsledky naznačují, že někteří pacienti, kteří nedosáhli odpovědi vtýdnu4,
profitují zpokračování udržovací léčby do týdne12. Léčba pokračující po12týdnu nevedla
kvýznamně více odpovědím 117z276pacientů účastnících se studie CD I a272ze777pacientů účastnících se studie CD II aIII
pokračovalo vpoužívání adalimumabu po dobu minimálně3let votevřené fázi
studie.88ztěchto117a189ztěchto272pacientů dospělo ke klinické remisi. Klinická odpověď 100Kvalita života
Ve studiích CD I aCD II bylo vtýdnu4upacientů, randomizovaných do skupin používajících
adalimumab vdávce80/40mg a160/80mg, dosaženo, ve srovnání splacebem, úplného skóre ve
specifickém, na chorobu zaměřeném dotazníku IBDQ ustudie CD III vtýdnech26a56byly tyto výsledky rovněž pozorovány ve skupině léčené
adalimumabem, vporovnání se skupinou léčenou placebem.
Ulcerózní kolitida
Bezpečnost aúčinnost vícenásobného podání adalimumabu byla ověřena udospělých pacientů se
středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou podskóre od2do3Ve studii UC-I bylo zařazeno390pacientů vminulosti antagonisty TNF neléčených byli randomizováni do skupin, kdy jim bylo podáváno buď placebo vtýdnu0a2a160mg
adalimumabu vtýdnu0anásledně80mg vtýdnu2, nebo80mg adalimumabu
vtýdnu0anásledně40mg vtýdnu2. Po týdnu2dostávali pacienti vobou ramenech
sadalimumabem dávku40mg každý druhý týden. Klinická remise skóre≤2bez podskóre>1Ve studii UC-II dostávalo248pacientů dávku160mg adalimumabu vtýdnu0,80mg
vtýdnu2anásledně40mg každý druhý týden a246pacientů dostávalo placebo. Uklinických
výsledků byla hodnocena indukce remise vtýdnu8apřetrvávání remise dotýdne52.
Pacienti, unichž byla léčba zahájena dávkou160/80mg adalimumabu, dosáhli klinické remise
vtýdnu8vsignifikantně vyšším procentu vporovnánísplacebem, ato jak ve studii UC-I, kde remise
dosáhlo18%pacientů léčených adalimumabem versus9%pacientů léčených placebem tak ve studii UC-II, kde remise dosáhlo17%pacientů léčených adalimumabem versus9%pacientů
léčených placebem adalimumab akteré dosáhly remise vtýdnu8, bylo dosaženo remise i vtýdnu52.
Výsledky zcelé populace studie UC-II jsou zobrazeny vtabulce23.
Tabulka23: Odpovědi, remise aslizniční hojení ve studii UC-II PlaceboAdalimumab40mg
každý druhý týden
Týden52n=246n=Klinická odpověď18%30%*
Klinická remise9%17%*
Slizniční hojení15%25%*
Remise bez steroidů po
≥90dnía
Udržení remise4%8%*
Udržení slizničního hojení11%19%*
Klinická remise je definována jako Mayo skóre ≤2bez podskóre>Klinická odpověď je snížení oproti výchozímu stavu vMayo skóre ≥3body a≥30%plus snížení
podskóre rektálního krvácení [RBS] ≥1nebo absolutního RBS0nebo*p<0,05párové porovnání hodnot uadalimumabu versusplacebo.
**p<0,001párové porovnání hodnot uadalimumabu versusplacebo.
a Z těch, kterým byly původně podávány kortikosteroidy
Zpacientů, ukterých existovala odpověď vtýdnu8, došlo u47%kodpovědi,29%bylo vremisi,
u41%došlo ke slizničnímu hojení a20%bylo vremisi bez steroidů ≥90dnů vtýdnu52.
Přibližně u40%pacientů ve studii UC-II selhala dřívější anti-TNFléčba infliximabem. Účinnost
adalimumabu utěchto pacientů byla snížena vporovnání santi-TNF naivními pacienty. Mezi
pacienty, unichž selhala předchozí anti-TNF terapie, dosáhly vtýdnu52remise3%pacientů na
placebu a10%pacientů na adalimumabu.
Pacienti ve studiích UC-I aUC-II měli možnost přejít do otevřené dlouhodobé prodloužené studie
částečného Mayo skóre.
Míra hospitalizace
Během52týdnů studií UC-I aUC-II byla pozorována nízká míra hospitalizace ze všech příčin
ahospitalizace zdůvodu UC pro léčebné rameno adalimumabu ve srovnání splacebem. Počet
hospitalizací ze všech příčin vléčebné skupině adalimumabu bylo0,18na pacienta arok, vs.0,26na
pacienta arok ve skupině placeba aodpovídající počty hospitalizací zdůvodu UC byly0,12na
pacienta arok vs.0,22na pacienta arok.
Kvalita života
Ve studii UC-II vedla léčba adalimumabem ke zlepšení vIBDQ skóre QuestionnaireUveitida
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena udospělých pacientů sneinfekční intermediální
azadní uveitidou apanuveitidou, svyloučením pacientů sizolovanou přední uveitidou, ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích dostávali placebo nebo adalimumab vúvodní dávce80mg, následované40mg podávanými jednou za
dva týdny počínaje jeden týden po úvodní dávce. Současné podávání stálé dávky jednoho
nebiologického imunosupresiva bylo povoleno.
Studie UV I hodnotila217pacientů saktivní uveitidou přetrvávající i přes léčbu kortikosteroidy
dvoutýdenní standardizovanou dávku prednisonu60mg/den.Tato dávka se pak podle závazného
harmonogramu snižovala, přičemž do týdne15byly kortikosteroidy zcela vysazeny.
Studie UV II hodnotila226pacientů sneaktivní uveitidou vyžadující ke kontrole onemocnění výchozí
chronickou terapii kortikosteroidy podle závazného harmonogramu snižovala, přičemž do týdne19byly kortikosteroidy zcela vysazeny.
Primárním cílovým parametrem účinnosti vobou studiích byla „doba do selhání léčby“. Selhání léčby
bylo definováno vícesložkovým výstupem založeným na zánětlivých chorioretinálních a/nebo
zánětlivých retinálních vaskulárních lézích, počtu buněk vpřední komoře sklivci Pacienti, kteří dokončili studie UV I a UV II, byli způsobilí pro zařazení do nekontrolované
dlouhodobé prodloužené studie s původně plánovanou dobou trvání78týdnů. Pacientům bylo
umožněno pokračovat v užívání hodnoceného přípravku po týdnu78, dokud neměli přístup k
adalimumabu.
Klinická odpověď
Výsledky zobou studií prokázaly statisticky významné snížení rizika selhání léčby upacientů
léčených adalimumabem vporovnáníspacienty dostávajícími placebo prokázaly časný asetrvalý účinek adalimumabu na četnost selhání léčby vporovnánísplacebem obrázek2Tabulka24: Doba do selhání léčby ve studiích UV I aUV II
Analýza
Léčba
nSelhání
n Střední doba do
selhání HRaCIpro HRa
hodnota pb
Doba do selhání léčby vtýdnu6nebo později ve studii UV I
Primární analýza Placebo10784Adalimumab11060Primární analýza Placebo11161Adalimumab11545IIzaznamenáno vdobě ukončení.
aHR adalimumab vs. placebo zregrese poměrných rizik sfaktorem, jako je léčba.
b2stranná Phodnota zlog rank testu.
cNE = nehodnotitelný. Kpříhodě došlo uméně než poloviny rizikových subjektů.
Obrázek2: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby vtýdnu6nebo později
Poznámka: P# = placebo vrizikuVe studii UV I byly pozorovány statisticky významné rozdíly ve prospěch adalimumabu vporovnání
splacebem ukaždého důvodu selhání léčby. Ve studii UV II byly pozorovány statisticky významné
rozdíly jen uzrakové ostrosti, ale ostatní důvody byly početně ve prospěch adalimumabu.
Ze424subjektů zařazených do nekontrolovaných dlouhodobých prodloužení studií UV I aUV II
bylo60subjektů považováno za nezpůsobilé retinopatie vdůsledku katarakty nebo vitrektomieZ364zbývajících pacientů dosáhlo269hodnotitelných pacientů adalimumabem. Na základě přístupu pozorovaných dat bylo216aktivních zánětlivých lézí, stupeň AC buněk ≤0,5+, VH stupeň ≤0,5+steroidů≤7,5mg denněa178zlepšila, nebo udržela před týdnem78,18%ukončilo studii zdůvodu nežádoucích příhod a8%vdůsledku nedostatečné
odpovědi na léčbu adalimumabem.
ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY ČAS LéčbaPlaceboAdalimumab
Studie UV I
ČETNOST SELHÁNÍ LÉČBY ČAS LéčbaPlaceboAdalimumab
Studie UV II
Kvalita života
Pacienty hlášené výsledky zahrnující zrakové funkce byly hodnoceny vobou klinických studiích za
pomoci NEI VFQ-25. Adalimumab měl početně lepší výsledky ve většině podskóre, přičemž ve studii
UV I byl statisticky významný střední rozdíl zaznamenán všeobecně uzraku, bolesti oka, vidění na
blízko, duševního zdraví acelkového skóre, ave studii UV II všeobecně uzraku aduševního zdraví.
Početně nebylo zlepšení zraku vlivem adalimumabu ve studii UV I pozorováno ubarevného vidění
ave studii UV II ubarevného vidění, periferního vidění avidění na blízko.
Imunogenita
Během léčby adalimumabem se proti němu mohou vytvořit protilátky. Tvorba protilátek proti
adalimumabu je spojena se zvýšenou clearance asníženou účinností adalimumabu. Mezi přítomností
protilátek proti adalimumabu avýskytem nežádoucích účinků neexistuje žádná zjevná korelace.
Pediatrická populace
Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena ve dvou studiích saktivní polyartikulární nebo polyartikulárním průběhem juvenilní idiopatické artritidy, které trpěly
různými typy výskytu JIA arozšířená oligoartritidapJIA I
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii paralelních skupin u171dětí úvodní fázi pacienty léčené MTX byli buď dosud neléčení, nebo jim byl MTX vysazen minimálně dva týdny před zahájením léčby
sledovaným přípravkem. Pacienti zůstali na stabilních dávkách NSAID aprednisonu nebo při maximu10mg/denmaximální dávky40mg adalimumabu jednou za dva týdny po dobu16týdnů. Distribuce pacientů
podle věku adále dle toho, zda dostávali minimální, střední nebo maximální dávku vprůběhu OL LI
fáze studie, je znázorněna vtabulce25.
Tabulka25:Distribuce pacientů podle věku adávky adalimumabu podávané vprůběhu OL LI
fáze
Skupina dle věkuPočet pacientů ve výchozím stavu n 4až7let318až12let7113až17let69Pacienti, kteří vykazovali vtýdnu16odpověď vpediatrickém krandomizaci do dvojitě zaslepené maximální dávky40mg, či placebo každý druhý týden po dobu dalších32týdnů nebodo doby
vzplanutí onemocnění. Kritéria vzplanutí byla definována jako zhoršení o30%vporovnání
svýchozím stavem u3ze6hlavních kritérií pediatrického ACR, přítomnost2aktivních kloubů
azlepšení o30%une více než1ze6kritérií. Po32týdnech léčby nebo při vzplanutí onemocnění byli
pacienti vhodní kzařazení do otevřené prodloužené fáze.
Tabulka26: Odpovědi vPed ACR30ve studii sJIA
SkupinaMTXBez MTX
Fáze
OL-LI16týdnů
Odpovědi Ped ACR94,1%Dvojitě
zaslepených32týdnů
Adalimumab/
MTX
na konci32týdnůa 36,8%Medián doby do
vzplanutí onemocnění
>32týdnů20týdnů>32týdnů14týdnů
aOdpovědi Ped ACR30/50/70vtýdnu48byly významně vyšší než ty upacientů léčených placebem
bp=0,cp=0,Mezi těmi, jež dosáhli odpovědi vtýdnu16udržovány na hodnotách30/50/70/90po dobu až šesti let utěch pacientů, jež byli léčeni
adalimumabem po celou dobu studie. Krom toho všech19subjektů, znichž11bylo při zahájení studie
ve věku4až12let a8ve věku13až17let, bylo léčeno6let nebo déle.
Celkově byly odpovědi obecně lepší aumenšího množství pacientů došlo kvývinu protilátek, pokud
byli léčeni kombinací adalimumabu aMTX ve srovnání smonoterapií adalimumabem. Uvážíme-li
tyto výsledky, doporučuje se, aby byl adalimumab používán vkombinaci sMTX avmonoterapii jen
utěch pacientů, unichž není užití MTX vhodné pJIA II
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické otevřené studii se32dětmi věku2až<4roky nebo ve věku4roky avíce stělesnou hmotností<15kgtěžkou polyartikulární JIA. Pacienti dostávali adalimumab vdávce24mg/m2tělesného povrchu
Vprůběhu studie užívala většina subjektů současně methotrexát aumenšího množství případů bylo
hlášeno užívání kortikosteroidů nebo NSAID.
Zpozorovaných údajů vyplývá, že vtýdnu12bylo dosaženo odpovědi PedACR30u93,5%subjektů
avtýdnu24bylo této odpovědi dosaženo u90,0%subjektů. Poměr subjektů sodpovědí
PedACR50/70/90vtýdnu12byl90,3%/61,3%/38,7%apoměr subjektů stouto odpovědí
vtýdnu24byl83,3%/73,3%/36,7%. Mezi pacienty, kteří dosáhli odpovědi
PedACR30vtýdnu24PedACR30utěch, kterým byl podáván adalimumab po celou dobu studie. Celkově bylo20subjektů
léčeno po dobu60týdnů nebo déle.
Entezopatická artritida
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u46pediatrických pacientů artritidou. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající buď24mg/m2tělesného povrchu adalimumabu do maximální dávky40mg, nebo placebo každý druhý týden po dobu12týdnů. Po
dvojitě zaslepeném období následovalo otevřené období dostávali24mg/m2BSA adalimumabu do maximální dávky40mg každý druhý týden subkutánně až
po dobu do maximálně192týdnů. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna vpočtu
aktivních kloubů sartritidou bolest a/nebo citlivostsnížením -62,6%srovnání s-11,6%vpočtu aktivních kloubů sartritidou bylo během OL období do týdne156udrženo u26z31pacientů ve skupině sadalimumabem, kteří setrvávali ve studii. Ačkoli to nebylo statisticky
významné, uvětšiny pacientů bylo prokázáno klinické zlepšení sekundárních cílových parametrů, jako
počet míst sentesitidou, počet citlivých kloubů ACR50odpověď apediatrická ACR70odpověď.
Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů
Účinnost adalimumabu byla hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii
u114pediatrických pacientů ve věku od4let stěžkou chronickou ložiskovou psoriázou jako PGA ≥4nebo>20%BSA nebo>10%BSA svelmi tenkými lézemi nebo PASI ≥20nebo
≥10sklinicky relevantním postižením obličeje, genitálií nebo rukou/chodidelreagovali na lokální terapii ahelioterapii nebo fototerapii.
Pacienti dostávali adalimumab0,8mg/kg každý druhý týden každý druhý týden dávky25mgrandomizovaných do skupiny používající adalimumab vdávce0,8mg/kg kteří byli randomizováni do skupiny používající0,4mg/kg každý druhý týden nebo methotrexát.
Tabulka27: Výsledky účinnosti vtýdnu16uložiskové psoriázy upediatrických pacientů
MTXa
n=Adalimumab0,8mg/kg každý
druhý týden
n=PASI75b12PGA: čistý/minimálníc15a MTX = methotrexát
b p=0,027, adalimumab0,8mg/kg oprotiMTX
c p=0,083, adalimumab0,8mg/kg oprotiMTX
Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI75aPGA čisté nebo minimální, byli zléčby vyřazeni na dobu
do36týdnů amonitorováni kvůli „ztrátě kontroly nad nemocí“ o2stupnědalších16týdnů aodpovědi na léčbu pozorované během opětovné léčby byly podobné jako
vpředchozí dvojitě zaslepené fázi: odpověď PASI75byla u78,9%nebo minimální u52,6%Votevřené fázi studie byly odpovědi PASI75aPGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu
dalších52týdnů sžádnými novými bezpečnostními nálezy.
Hidradenitis suppurativa udospívajících
Udospívajících pacientů sHS nejsou kdispozici žádné klinické studie sadalimumabem. Účinnost
adalimumabu vléčbě dospívajících pacientů sHS je predikována na základě prokázané účinnosti
avztahu expozice-odpověď udospělých pacientů sHS apravděpodobnosti, že průběh onemocnění,
patofyziologie aúčinky léku budou značně podobné jako udospělých se stejnými úrovněmi expozice.
Bezpečnost doporučené dávky adalimumabu udospívající populace sHS vychází zbezpečnostního
profilu adalimumabu napříč indikacemijak udospělých, tak upediatrických pacientů při podobných
nebo častějších dávkách Crohnova choroba upediatrických pacientů
Adalimumab byl hodnocen vmulticentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii,
zaměřené na hodnocení účinnosti abezpečnosti úvodní audržovací léčby sdávkováním vzávislosti na
tělesné hmotnosti rozmezí6až17let definovanou pediatrickým indexem aktivity Crohnovy choroby musely splňovat tato kritéria: musela unich selhat konvenční léčba Crohnovy choroby kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorůnetolerovaly infliximab.
Všechny subjekty dostaly votevřené fázi úvodní dávku vzávislosti na jejich výchozí tělesné
hmotnosti:160mg vtýdnu0a80mg vtýdnu2usubjektů ≥40kg a80mg a40mg
usubjektů<40kg.
Vtýdnu4byly subjekty randomizovány vpoměru1:1vzávislosti na jejich tělesné hmotnosti vdaném
čase abyla jim vrežimu udržovací léčby podávána buď snížená dávka, nebo dávka standardní, jak je
patrno vtabulce28.
Tabulka28: Režim udržovací dávky
Hmotnost
pacientaSnížená dávka
Standardní
dávka
<40kg10mg každý druhý týden20mg každý druhý týden
≥40kg20mg každý druhý týden40mg každý druhý týden
Výsledky hodnocení účinnosti
Primárním cílem studie bylo dosažení klinické remise vtýdnu26, definované jako skóre PCDAI ≤10.
Rozsah klinické remise aklinické odpovědi ominimálně15bodů vporovnání svýchozím stavemvysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů je prezentován vtabulce30.
Tabulka29:Studie upediatrických pacientů sCrohnovou chorobou
PCDAI klinická remise aodpověď
Standardní dávka
40/20mg každý
druhý týden
n=Snížená dávka
20/10mg každý
druhý týden
n=P hodnota*
TýdenKlinická remise38,7%28,4%0,Klinická odpověď59,1%48,4%0,TýdenKlinická remise33,3%23,2%0,Klinická odpověď41,9%28,4%0,* p hodnota pro standardní dávku vporovnáníse sníženou dávkou
Tabulka30:Studie upediatrických pacientů sCrohnovou chorobou
Vysazení kortikosteroidů nebo imunomodulátorů aremise píštělí
Standardní
dávka40/20mg
každý druhý
týden
Snížená dávka
20/10mg každý
druhý týden
P hodnotaVysazení kortikosteroidůn=33n=Týden2684,8%65,8%0,Týden5269,7%60,5%0,Vysazení imunomodulátorů2n=60n=Týden5230,0%29,8%0,Remise píštělí3n=15n=Týden2646,7%38,1%0,Týden5240,0%23,8%0,1p hodnota pro standardní dávku vporovnáníse sníženou dávkou
2Léčba imunosupresivy může být vysazena teprve až vtýdnu26dle úsudku investigátora, pokud
subjekt splňuje kritéria považovaná za odpověď
3Přetrvávání uzavření všech píštělí po dobu2po sobě jdoucích vizit, které byly ve výchozím stavu
secernující
Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení vtýdnu26a52vporovnání svýchozím stavem.
Statisticky aklinicky významné zlepšení vparametrech kvality života vporovnání svýchozím stavem bylo také pozorováno vobou terapeutických skupinách.
Sto pacientů otevřené dlouhodobé prodloužené fáze studie. Po5letech léčby adalimumabem přetrvávala klinická
remise u74,0%klinická odpověď podle PCDAI.
Ulcerózní kolitida upediatrických pacientů
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vmulticentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii u93pediatrických pacientů ve věku od5do17let se středně těžkou až těžkou
ulcerózní kolitidou odečtenou endoskopiíVtéto studii upřibližně16%pacientů selhala dřívější anti-TNF léčba. Pacienti, kteří dostávali
kortikosteroidy při zařazení do studie, mohli po týdnu4začít svoji léčbu kortikosteroidy snižovat.
Vindukčním období studie bylo randomizováno77pacientů vpoměru3:2kužívání dvojitě zaslepené
léčby adalimumabem vindukční dávce2,4mg/kg vtýdnech0a1a1,2mg/kg vtýdnu2. Obě skupiny dostávaly0,6mg/kg designu studie dostalo zbývajících16pacientů zařazených do indukčního období otevřenou léčbu
adalimumabem vindukční dávce2,4mg/kg Vtýdnu8bylo62pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď na parciálním Mayo skóre definováno jako pokles PMS ≥2body a≥30%oproti výchozí hodnotědo dvojitě zaslepené udržovací léčby adalimumabem sdávkou0,6mg/kg každý týden nebo udržovací dávkou0,6mg/kg změnou designu studie bylodalších12pacientů, kteří prokázali klinickou odpověď podle PMS,
randomizováno kužívání placeba, ale nebyli zahrnuti do potvrzující analýzy účinnosti.
Vzplanutí nemoci bylo definováno jako zvýšení PMS nejméně o3body sPMS0až2vtýdnu8Pacienti, kteří splnili kritéria pro vzplanutí nemoci vtýdnu12nebo později, byli randomizováni do
skupiny, která dostávala opětovně indukční dávku2,4mg/kg dávku0,6mg/kg udržovací dávky.
Výsledky hodnocení účinnosti
Společnými primárními cílovými parametry studie byla klinická remise podle PMS PMS ≤2ažádné individuální podskóre>1skórekteří dosáhli klinické odpovědi podle PMS vtýdnu8.
Míry klinické remise podle PMS vtýdnu8upacientů vkaždé zdvojitě zaslepených indukčních
skupin adalimumabu jsou shrnuty vtabulce31.
Tabulka31: Klinická remise podle PMS po8týdnech
Adalimumaba
Maximálně160mg v týdnu/ placebo v týdnun=Adalimumabb,c
Maximálně160mg
vtýdnech0an=Klinická remise13/30aAdalimumab2,4mg/kg vtýdnech0a1a1,2mg/kg cílový parametr
Vtýdnu52byly klinická remise podle FMS upacientů sodpovědí vtýdnu8, klinická odpověď podle
FMS upacientů sodpovědí vtýdnu8, zhojení sliznice upacientů sodpovědí vtýdnu8, klinická remise podle FMS upacientů sremisí vtýdnu8apodíl
subjektů vremisi bez kortikosteroidů podle FMS vtýdnu8hodnoceny upacientů, kteří dostávali
adalimumab vdvojitě zaslepené maximální udržovací dávce40mg jednou za dva týdny amaximální udržovací dávce40mg každý týden Tabulka32: Výsledky účinnosti po52týdnech
Adalimumaba
Maximálně40mg jednou
zadva týdny
n=Adalimumabb
Maximálně40mg jednou týdně
n=Klinická remise upacientů
sodpovědí sPMS vtýdnu9/31Klinická odpověď upacientů
sodpovědí sPMS vtýdnu19/31Zhojení sliznice upacientů
sodpovědí sPMS vtýdnu12/31Klinická remise upacientů
sremisí sPMS vtýdnu9/21Remise bez kortikosteroidů
vtýdnu8upacientů sodpovědí
sPMSc
4/13aAdalimumab0,6mg/kg bAdalimumab0,6mg/kg cU pacientů, kteří na počátku dostávali souběžně kortikosteroidy
Poznámka: Pacienti schybějícími hodnotami vtýdnu52nebo randomizovaní
kopětovné indukční nebo udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové
parametry vtýdnuMezi další výzkumné cílové parametry účinnosti patřily klinická odpověď podle indexu aktivity
pediatrické ulcerózní kolitidy hodnotěvtýdnu8atýdnu52Tabulka33: Výsledky výzkumných cílových parametrů podle PUCAI
TýdenAdalimumaba
Maximálně160mgvtýdnu
0/ placebo vtýdnun=Adalimumabb,c
Maximálně160mgvtýdn
ech0an=Klinická remise podle PUCAI10/30Klinická odpověď podle PUCAI15/30TýdenAdalimumabd
Maximálně40mg jednou
za dva týdny
n=AdalimumabeMaximálněmg jednou týdně
n=Klinická remise podle
PUCAIvtýdnu8upacientů
sodpovědí sPMS
14/31Klinická odpověď podle
PUCAIvtýdnu8upacientů
sodpovědí sPMS
18/31aAdalimumab2,4mg/kg vtýdnech0a1a1,2mg/kg eAdalimumab0,6mg/kg Pozn.1: Obě indukční skupiny dostávaly0,6mg/kg nesplnili cílové parametry
Pozn.3: Pacienti schybějícími hodnotami vtýdnu52nebo randomizovaní kopětovné
indukční nebo udržovací léčbě byli považováni za pacienty bez odpovědi pro cílové parametry
vtýdnuZpacientů léčených adalimumabem, kteří během udržovacího období podstoupili opětovnou indukční
léčbu, dosáhlo2/6Kvalita života
Uskupin léčených adalimumabem bylo pozorováno klinicky významné zlepšení vparametrech
kvality života Uskupin léčených adalimumabem vysokou udržovací dávkou maximálně40mg bylo pozorováno klinicky významné zvýšení Uveitida upediatrických pacientů
Bezpečnost aúčinnost adalimumabu byla hodnocena vrandomizované, dvojitě zaslepené,
kontrolované studii u90pediatrických pacientů ve věku od2do<18let sneinfekční přední uveitidou
související sJIA, kteří byli refrakterní na nejméně12týdenní léčbu methotrexátem. Pacienti dostávali
buď placebo, nebo20mg adalimumabu adalimumabu dávkou methotrexátu.
Primárním cílovým ukazatelembyla doba do selhání léčby. Kritériem pro stanovení selhání léčby bylo
zhoršení nebo trvalé nezlepšení očního zánětu, částečné zlepšení srozvojem trvalých očních
komorbidit nebo zhoršení očních komorbidit, nepovolené souběžné použití léčivých přípravků
apřerušení léčby po delší časové období.
Klinická odpověď
Adalimumab významně prodloužil dobu do selhání léčby vporovnání splacebem P<0,0001zlog rank testuzatímco medián doby do selhání léčby nebylo možné odhadnout upacientů léčených adalimumabem,
protože léčba selhala uméně než poloviny těchto pacientů. Adalimumab významně snížil riziko
selhání léčby o75%vporovnání splacebem, jak je uvedeno podle hodnoty poměru rizik
Obrázek3: Kaplan-Meierovy křivky shrnující dobu do selhání léčby ve studii upediatrických
pacientů suveitidou
Poznámka: P = Placebo