Leverette

Upozornění
Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost
přípravku Leverette s ženou prodiskutována.
• V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoliv z těchto rizikových faktorů se žena má
obrátit na svého lékaře, aby rozhodnul, jestli se má užívání přípravku Leverette ukončit.
• V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE má být užívání CHC přerušeno. V případě
zahájení antikoagulační terapie je potřeba zahájit alternativní kontracepční opatření vzhledem
k teratogenitě antikoagulační léčby (kumariny).
• Poruchy oběhového systému

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu
(VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, jako je Leverette,
norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Rozhodnutí používat
přípravek Leverette, má být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE
u přípravku Leverette, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE
je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC
opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U
každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).
Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 61 vyvine VTE
během jednoho roku.
Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.


Počet případů VTE na 10 000 žen za rok

Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání
přibližně 2,3 až 3,
Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz
bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také
přítomny další rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký chirurgický
zákrok, jakýkoli chirurgický zákrok na nohách
a pánvi, neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.


Poznámka: dočasná imobilizace, včetně
cestování letadlem > 4 hodiny může být také
rizikovým faktorem VTE, zvláště u žen
s dalšími rizikovými faktory
V těchto situacích je doporučeno ukončit
používání užívání tablet (v případě
plánovaného chirurgického výkonu
minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat
užívání do dvou týdnů po kompletní
remobilizaci. Pro zabránění nechtěnému
těhotenství se má použít další antikoncepční
metoda.
Antitrombotická léčba má být zvážena,
pokud přípravek Leverette nebyl předem
vysazen.
Počet případů VTE
Neuživatelka CHC (2 případy) CHC obsahující levonorgestrel
(5-7 případů)
CHC obsahující drospirenon (5-případů)

Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u sourozence
nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku
např. do 50 let věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice,
má být žena před rozhodnutím o používání
jakékoli CHC odeslána k odborníkovi na
konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus
erytematodes, hemolyticko-uremický
syndrom, chronické zánětlivé onemocnění
střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo
(pro informaci o „Fertilitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění,
které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se
zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální
trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší
než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr
přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).


Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě má být doporučeno, aby nekouřila,
pokud chce používat CHC. Ženám ve věku nad
35 let, které dále kouří, má být důrazně
doporučeno, aby používaly jinou metodu
antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými
faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u sourozence
nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém věku
např. do 50 let věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice,
má být žena odeslána k odborníkovi na
konzultaci před rozhodnutím o používání
jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény
během používání CHC (což může být
prodromální známka cévní mozkové příhody)
může být důvodem okamžitého ukončení
léčby
Další onemocnění související s nežádoucími
cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinémie,
chlopenní srdeční vada a fibrilace síní,
dyslipoproteinémie a systémový lupus
erytematodes.

Příznaky ATE
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy bez známé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo
pod hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory


V některých epidemiologických studiích bylo uváděno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla
u dlouhodobých (> 5 let) uživatelek COC, ale stále se vedou spory, do jaké míry lze tento výsledek
připsat na vrub matoucím účinkům sexuálního chování a dalším faktorům, jakým je například míra
výskytu infekce human papilloma virus (HPV).

Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je u žen do 40 let vzácný, zvýšení
počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k
celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality.

Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být včasnější diagnóza,
biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo
minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji
maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení.
Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající
COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Jiná onemocnění

U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může
být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC hlášeno malé zvýšení krevního tlaku, klinicky významná
zvýšení jsou vzácná. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud
se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý
vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Pokud se
to bude považovat za vhodné, lze užívání COC obnovit, jestliže lze pomocí antihypertenzní terapie
dosáhnout normotenzních hodnot.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím tak
užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus
související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis a ztráta sluchu způsobená
otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Akutní či chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení používání COC, dokud se markery
jaterní funkce nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo vyrážky
spojené s cholestázou, která se poprvé objevila během těhotenství nebo během předchozího použití
pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení užívání COC.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (obsahující <0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné
měnit terapeutický režim pro diabetes. Během užívání COC je však zapotřebí diabetičky pečlivě
sledovat, zejména v časném stádium používání COC.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a
ulcerativní kolitidy.


Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy,
které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici
ultrafialovému záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily
na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Lékařské vyšetření/konzultace

Před prvním užíváním nebo znovuzahájením užívání Leverette je třeba sepsat s pacientkou zdravotní
anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a vyloučit možné těhotenství. Má být změřen krevní tlak a má
být provedeno celkové vyšetření pacientky s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz
bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika
přípravku Leverette v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co
mají dělat v případě suspektní trombózy.
Ženy mají být poučeny, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a řídily se v ní uvedenými pokyny.
Frekvence a povaha těchto vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických postupech a
individuálně přizpůsobeny každé ženě.

Ženy je třeba upozornit, že hormonální kontraceptiva je nechrání před HIV infekcí (AIDS) ani dalšími
pohlavně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost kombinovaného perorálního kontraceptiva Leverette může být snížena:
• při vynechání tablety s účinnou látkou (viz bod 4.2)
• v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2)
• nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5)

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC) se může objevit
nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání.
Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně
tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba
uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity
nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu užívání placebo tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC
užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC
nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení
dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.