Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: fluvastatinum (jako fluvastatinum natricum)

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje fluvastatinum natricum 84,24 mg, což odpovídá
fluvastatinum 80 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Žluté, kulaté lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, o průměru přibližně 10 mm, s
vyraženým "LE" na jedné straně a "NVR" na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dyslipidemie
Léčba dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, jako doplněk k dietě,
kdy dietní režim, nebo jiná nefarmakologická léčba (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nejsou
dostačující.

Sekundární prevence ischemické choroby srdeční
Sekundární prevence závažných srdečních příhod u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční
po perkutánní koronární intervenci (PCI) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Dyslipidemie
Před zahájením léčby přípravkem Lescol XL mají pacienti dodržovat standardní nízkocholesterolovou dietu,
ve které mají pokračovat i během léčby.

Úvodní a udržovací dávka má být zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu
(LDL-C) a stanoveného cíle léčby.

Doporučený dávkovací režim je 20 až 80 mg denně. U pacientů, u kterých je cílem snížit hladinu LDL
cholesterolu o < 25%, je doporučenou úvodní dávkou 20 mg fluvastatinu jednou denně večer. U pacientů, u
kterých je cílem snížit hladinu LDL cholesterolu o ≥ 25%, je doporučenou počáteční dávkou 40 mg
fluvastatinu jednou denně večer. Dávka může být titrována až na 80 mg denně, podávaná jako jednotlivá

dávka (jedna tableta Lescolu XL 80 mg s prodlouženým uvolňováním) v kteroukoli denní dobu, nebo jako
jedna 40mg dávka fluvastatinu podávaná dvakrát denně (jedna dávka ráno a jedna večer).

Lescol XL je k dispozici pouze ve formě 80 mg tablet s prodlouženým uvolňováním. Fluvastatin v nižší síle
20 mg a 40 mg může být dostupný u jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Maximálního hypolipidemického účinku dané dávky je dosaženo během 4 týdnů. Úprava dávkování se má
provádět v 4týdenních nebo vícetýdenních intervalech.

Sekundární prevence u ischemické choroby srdeční
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční po perkutánní koronární intervenci je vhodná dávka 80 mg
denně.

Lescol XL je účinný v monoterapii. Pokud je Lescol XL používán s cholestyraminem nebo jinými
pryskyřicemi, tak má být podáván nejméně 4 hodiny po pryskyřici, aby se zabránilo významné interakci
způsobené navázáním tohoto léčivého přípravku na pryskyřici. V případech současného podání s fibráty
nebo niacinem je nezbytné, aby byl pečlivě zvážen prospěch a riziko souběžného podání (pro použití
s fibráty nebo niacinem viz bod 4.5).

Pediatrická populace
Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
Před zahájením léčby fluvastatinem u dětí a dospívajících ve věku 9 let a starších s heterozygotní familiární
hypercholestrolemií má pacient dodržovat standardní nízkocholesterolovou dietu a pokračovat v ní i během
léčby.

Doporučená počáteční dávka je 20 mg fluvastatinu. Úprava dávky má být prováděna v 6 týdenních
intervalech. Dávky mají být zvoleny individuálně podle výchozích hladin LDL cholesterolu a dle
stanoveného cíle léčby. Maximální denní podaná dávka je 80 mg buď jako 40mg dávka fluvastatinu dvakrát
denně nebo jako jedna tableta Lescol XL 80 mg s prodlouženým uvolňováním jednou denně.

Podávání fluvastatinu v kombinaci s kyselinou nikotinovou, cholestyraminem nebo fibráty nebylo u dětí a
dospívajících studováno.

Přípravek Lescol XL byl zkoumán pouze u dětí ve věku 9 let a starších s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Lescol XL je vylučován játry, pouze méně než 6% podané dávky je vyloučeno močí. U pacientů s
mírnou až těžkou insuficiencí ledvin zůstává farmakokinetika fluvastatinu nezměněna. U těchto pacientů
tedy není nutné dávkování upravovat, nicméně, vzhledem k omezeným zkušenostem s dávkami > 40 mg
denně v případech těžké poruchy funkce ledvin (CrCL <0,5 ml/sekundu nebo 30 ml/min), zahájení léčby
těmito dávkami má být prováděno s opatrností.

Porucha funkce jater
Lescol XL je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s přetrvávajícím zvýšením
hodnot sérových transamináz nejasné etiologie (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti
Úprava dávky u této populace není nutná.

Způsob podání
Lescol XL tablety mohou být užívány nalačno nebo s jídlem a mají se polykat celé a zapíjet sklenicí vody.


4.3 Kontraindikace

Lescol XL je kontraindikován u pacientů:

• s hypersenzitivitou na léčivou látku fluvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
• s aktivním onemocněním jater nebo přetrvávajícím zvýšením hodnot sérových transamináz nejasné
etiologie (viz bod 4.2, 4.4 a 4.8).
• během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce
Po uvedení na trh byly u některých statinů, včetně přípravku Lescol XL, hlášeny případy fatálního a
nefatálního jaterního selhání. Ačkoliv nebyla zjištěna příčinná souvislost s podáváním přípravku Lescol XL,
je nutné poučit pacienty, aby hlásili jakékoli možné příznaky nebo známky jaterního selhání (např.
nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu, žloutenka, zhoršení mozkových funkcí, snadná tvorba podlitin nebo
krvácení), a zvážit ukončení léčby.
Tak jako u ostatních hypolipidemik se doporučuje provést vyšetření jaterních funkcí před zahájením léčby,
dále pak za 12 týdnů po zahájení léčby nebo při zvýšení dávky, dále pak u všech pacientů v pravidelných
intervalech. Pokud dojde ke zvýšení aspartátaminotransferázy nebo alaninaminotrasferázy o více než je
trojnásobek horního limitu normální hodnoty a tyto hodnoty přetrvávají, má být léčba ukončena. Ve velmi
vzácných případech byl pozorován vývoj pravděpodobně polékové hepatitidy, která vymizela po přerušení
léčby.

U pacientů s anamnézou onemocnění jater nebo u osob se zvýšenou konzumací alkoholu léčených
přípravkem Lescol XL je nutná zvýšená opatrnost.

Kosterní svalstvo
V souvislosti s fluvastatinem byla vzácně hlášena myopatie. Velmi vzácně byla pozorována myozitida a
rabdomyolýza. U pacientů s nevysvětlitelnými difúzními bolestmi svalů, citlivostí svalů na dotek nebo
svalovou slabostí a/nebo v případech značného zvýšení hodnot kreatinkinázy (CK) je nutné zvážit možnost
výskytu myopatie, myozitidy nebo rabdomyolýzy. Pacienti by měli být proto informováni, aby neprodleně
oznámili lékaři přítomnost nevysvětlitelné bolesti svalů, citlivosti svalů na dotek nebo svalové slabosti, a to
zvláště tehdy, pokud jsou tyto příznaky doprovázeny únavou nebo teplotou.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Interakce s kyselinou fusidovou
Lescol XL se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo 7 dnů po ukončení
léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za
nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy
rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5).
Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky
svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při
léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Lescol XL a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.


Stanovení kreatinkinázy
V současné době nejsou u asymptomatických pacientů léčených statiny žádné důvody k rutinnímu
monitorování plazmatické hladiny celkové CK nebo hladin jiných svalových enzymů. Pokud má být
stanovena CK, tak by její stanovení nemělo být prováděno po usilovném cvičení nebo v případě přítomnosti
jiné pravděpodobně možné příčiny zvýšení CK, která ztěžuje interpretaci nalezených hodnot.


Před zahájením léčby
Obdobně jako jiné statiny, fluvastatin má být lékaři předepisován s opatrností u pacientů s predispozičními
faktory pro rabdomyolýzu a její komplikace. Stanovení hladiny CK má být provedeno před zahájením léčby
fluvastatinem v následujících případech:
• Porucha funkce ledvin
• Hypotyreóza
• Osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových onemocnění
• Svalová toxicita během předchozího podávání statinu nebo fibrátu
• Abusus alkoholu
• Sepse
• Hypotenze
• Nadměrný svalový výkon
• Velké operace
• Těžké metabolické, endokrinní nebo elektrolytové poruchy
• U starších pacientů (> 70 roků) je nutné zvážit stanovení CK z důvodu přítomnosti jiných
predispozičních faktorů pro rabdomyolýzu.

V takovýchto situacích je nutné zvážit riziko léčby s ohledem na přínos léčby a doporučuje se klinické
sledování. Pokud jsou významně zvýšeny výchozí hladiny CK (> 5x ULN), má být pro potvrzení výsledků
jejich stanovení zopakováno během následujících 5 až 7 dnů. Jestliže jsou výchozí hladiny CK stále
významně zvýšeny (> 5x ULN), nemá být léčba zahájena.

V průběhu terapie
Pokud se u pacientů užívajících fluvastatin vyskytnou svalové příznaky, jako je svalová bolest, svalová
slabost nebo křeče, musí jim být stanoveny hladiny CK. Pokud jsou nalezené hladiny významně vyšší (> 5x
ULN), musí být léčba ukončena.

Jestliže jsou svalové příznaky závažné a jsou příčinou každodenních potíží, i když je hladina CK ≤ 5x ULN,
mělo by být zváženo přerušení léčby.

V případě, že příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o znovu
zahájení léčby fluvastatinem nebo jinými statiny nejnižší dávkou a za přísného sledování pacienta.

Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno u pacientů léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu),
fibráty, kyselinou nikotinovou nebo erythromycinem společně s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Po
uvedení na trh byly hlášeny ojedinělé případy myopatie při souběžném podávání fluvastatinu s
cyklosporinem nebo fluvastatinu s kolchicinem. Přípravek Lescol XL má být v kombinaci s výše uvedenými
léky podáván s opatrností (viz bod 4.5).

Intersticiální onemocnění plic
Ojediněle byly při podávání některých statinů, zvláště při jejich dlouhodobém podávání, hlášeny případy
intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Mezi příznaky patří dušnost, neproduktivní, suchý kašel a
zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek hmotnosti, horečka). V případě podezření na vznik
intersticiálního onemocnění plic má být léčba statiny ukončena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku
diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l,
BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni
v souladu s národními doporučeními.

Myasthenia gravis nebo oční forma myasthenie
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Lescol XL musí být v případě

zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného
statinu.


Pediatrická populace
Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
U pacientů mladších 18 let nebyla bezpečnost a účinnost léčby studována déle než dva roky. Údaje o
fyzickém, intelektuálním a sexuálním vývoji při dlouhodobém podávání nejsou dostupné. Dlouhodobá
účinnost léčby přípravkem Lescol XL v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena (viz bod 5.1).

Podávání fluvastatinu bylo studováno pouze u dětí ve věku 9 let a starších s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (podrobnosti viz bod 5.1). U dětí před pubertou má být před zahájením léčby pečlivě
posouzeno potenciální riziko a přínos léčby, protože v této skupině jsou jen velmi omezené zkušenosti.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Údaje o podávání fluvastatinu u pacientů s velmi vzácným onemocněním - homozygotní familiární
hypercholesterolemií nejsou k dispozici.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fibráty a niacin
Souběžné podávání fluvastatinu s bezafibrátem, gemfibrozilem, ciprofibrátem nebo niacinem (kyselina
nikotinová) nemělo klinicky významný vliv na biologickou dostupnost fluvastatinu nebo jiných
hypolipidemik. Protože bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy u pacientů léčených
jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy souběžně s jakoukoli z těchto molekul, je třeba pečlivě zvážit přínos
a riziko souběžného podání a tyto kombinace podávat pouze se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Kolchicin
V ojedinělých případech byla při souběžném podávání fluvastatinu s kolchicinem hlášena myotoxicita
zahrnující svalovou bolest, slabost a rabdomyolýzu. Je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko souběžného
podání a tyto kombinace podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Cyklosporin
Studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin ukazují, že biologická dostupnost fluvastatinu (až do
dávky 40 mg/den) není u pacientů se stabilním režimem léčby cyklosporinem významně klinicky zvýšena.
Výsledky jiné studie, kdy byly Lescol XL tablety (80 mg fluvastatinu, tablety s prodlouženým uvolňováním)
podávány pacientům po transplantaci ledvin se stabilním cyklosporinovým režimem ukázaly, že expozice
fluvastatinu (AUC) a maximální koncentrace (Cmax) byly, ve srovnání s historickými (dříve získanými) údaji
u zdravých jedinců, zvýšeny na dvojnásobek. Přestože zvýšení hladin fluvastatinu nebylo klinicky
významné, měla by být tato kombinace používána s opatrností. Počáteční a udržovací dávka fluvastatinu by
při souběžném podání s cyklosporinem měla být co nejnižší.

Přípravek Lescol XL (80 mg fluvastatinu, tablety s prodlouženým uvolňováním) neměl žádný vliv na
biologickou dostupnost cyklosporinu, pokud byl podáván současně.

Warfarin a jiné deriváty kumarinu
Při souběžném podávání fluvastatinu a jednorázové dávky warfarinu nedošlo u zdravých dobrovolníků k
nepříznivému ovlivnění plazmatických hladin warfarinu ani protrombinového času v porovnání s hodnotami
po podání samotného warfarinu.
Nicméně, v ojedinělých případech byl pozorován výskyt epizod krvácení a/nebo prodloužení
protrombinového času u pacientů, kterým je podáván fluvastatin v kombinaci s warfarinem nebo jinými

deriváty kumarinu. U pacientů, kterým je podáván warfarin nebo jiné deriváty kumarinu, se doporučuje při
zahájení a ukončení léčby fluvastatinem, nebo při změně dávky monitorovat protrombinový čas.

Rifampicin
Podávání fluvastatinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím podáván rifampicin, mělo za následek
snížení biologické dostupnosti fluvastatinu přibližně o 50%. Přestože v současnosti neexistuje klinický důkaz
o tom, že by u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) byl snížen
hypolipidemický účinek fluvastatinu, může být opodstatněno vhodně upravit dávkování fluvastatinu, aby
bylo dosaženo uspokojivého snížení hladin lipidů.

Perorální antidiabetika
Pacienti užívající perorálně sulfonylureu (glibenklamid (glyburid), tolbutamid) k léčbě na inzulinu
nezávislého (typu 2) diabetes mellitus (NIDDM - non-inzulin-dependentního diabetes mellitus), nevede
přidání fluvastatinu ke klinicky významným změnám glykemické kontroly. U NIDDM pacientů léčených
glibenklamidem (n=32) zvýšilo podání fluvastatinu (40 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů) průměrnou Cmax
glibenklamidu o cca 50%, AUC glibenklamidu o cca 69% a t1/2 glibenklamidu o cca 121%. Glibenklamid (až 20 mg denně) zvýšil průměrnou Cmax fluvastatinu o 44% a AUC fluvastatinu o 51%. V této studii nedošlo
k žádným změnám hladin glukosy, inzulinu a C-peptidu. Nicméně, pacienti, kterým je souběžně podáván
glibenklamid (glyburid) a fluvastatin, by měli být náležitě sledováni, jestliže je jim dávka fluvastatinu
zvýšena na 80 mg denně.

Sekvestranty žlučové kyseliny
Fluvastatin by měl být podáván nejméně 4 hodiny po podání pryskyřice (např. cholestyraminu), aby se
zamezilo významné interakci, způsobené navázáním fluvastatinu na pryskyřici.

Flukonazol
Podávání fluvastatinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím podáván flukonazol (inhibitor CYP
2C9), vedlo ke zvýšení expozice fluvastatinu o 84% a maximální koncentrace o 44%. Ačkoli nebyla klinicky
prokázána změna bezpečnostního profilu fluvastatinu u pacientů, kterým byl před podáním fluvastatinu po
dobu 4 dní podáván flukonazol, je při souběžném podávání fluvastatinu s flukonazolem nutná opatrnost.

Antagonisté histaminových H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Souběžné podávání fluvastatinu s cimetidinem, ranitidinem nebo omeprazolem vede ke zvýšení biologické
dostupnosti fluvastatinu, toto zvýšení ale nemá žádný klinický dopad (relevanci).

Fenytoin
Celková míra změn ve farmakokinetice fenytoinu během souběžného podání s fluvastatinem je relativně
malá a není klinicky významná. Tudíž je pravidelné vyšetřování hladin fenytoinu v plazmě během
souběžného podávání s fluvastatinem dostačující.

Kardiovaskulární léčivé přípravky
Při souběžném podávání fluvastatinu s propranololem, digoxinem, losartanem, klopidogrelem nebo
amlodipinem se nevyskytly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Pokud je fluvastatin
podáván v kombinaci s těmito přípravky, není na základě farmakokinetických údajů nutná úprava dávkování
nebo monitorování hladin.

Itrakonazol a erythromycin
Souběžné podávání fluvastatinu se silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 itrakonazolem a
erythromycinem má minimální vliv na biologickou dostupnost fluvastatinu. Vzhledem k minimálnímu
zapojení tohoto enzymu do metabolizmu fluvastatinu se neočekává, že by jiné inhibitory CYP3A4 (např.
ketokonazol, cyklosporin) ovlivnily biologickou dostupnost fluvastatinu.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).


Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba přípravkem Lescol XL. Viz také bod 4.4.

Grapefruitová šťáva
Protože nejsou k dispozici údaje o interakci fluvastatinu s jinými substráty CYP3A4, neočekává se, že by
fluvastatin interagoval s grapefruitovou šťávou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musejí užívat účinnou kontracepci.

Jestliže pacientka během léčby přípravky Lescol XL otěhotní, je nutné léčbu přerušit.

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání fluvastatinu v těhotenství.

Protože inhibitory HMG-CoA reduktázy snižují syntézu cholesterolu a pravděpodobně i jiných biologicky
aktivních látek odvozených od cholesterolu, mohly by, pokud jsou podávány těhotným ženám, být příčinou
poškození plodu. Proto je Lescol XL během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Na základě předklinických údajů se předpokládá, že fluvastatin přestupuje do mateřského mléka. Nejsou
k dispozici dostatečné údaje o účincích fluvastatinu na novorozence/kojence.

Lescol XL je u kojících žen kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný vliv na samčí a samičí fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie o účincích fluvastatinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.


4.8 Nežádoucí účinky

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří mírné gastrointestinální symptomy, nespavost a bolesti hlavy.

Nežádoucí účinky (viz Tabulka 1) jsou uvedeny podle systému orgánových tříd MedDRA. V každé orgánové
třídě jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti výskytu, nejčetnější první. V každé skupině četnosti jsou
nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající četností. Navíc jsou u nežádoucích účinků uvedeny
kategorie četnosti dle konvence CIOMS III: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Reakce přecitlivělosti (vyrážka, kopřivka)
Velmi vzácné: Anafylaktická reakce
Psychiatrické poruchy
Časté: Nespavost
Poruchy nervového systému

Časté: Bolesti hlavy
Velmi vzácné: Parestezie, dysestezie, hypestezie, o kterých je známo, že mohou souviset se
základní poruchou lipidového metabolismu.
Není známo*: Myasthenia gravis
Poruchy oka
Není známo*: Oční forma myastenie
Cévní poruchy
Velmi vzácné: Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo*: Intersticiální onemocnění plic
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, bolesti břicha, dyspepsie
Velmi vzácné: Pankreatitida
Není známo*: Průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Angioedém, otoky obličeje a ostatní kožní reakce (např. ekzém, dermatitida,
bulózní exantém)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Myalgie, svalová slabost, myopatie
Velmi vzácné: Rabdomyolýza, reakce podobné lupus, myozitida
Není známo Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo:* Erektilní dysfunkce
Vyšetření
Časté: Zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, zvýšené transaminázy v krvi

* Na základě post-marketingových zkušeností ze spontánních hlášení a literárních údajů. Protože jsou tyto nežádoucí
účinky hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není možné spolehlivě stanovit jejich četnost, a proto jsou
kategorizovány jako Není známo.

Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v souvislosti s jinými statiny:
• Poruchy spánku zahrnující nespavost a noční můry
• Ztráta paměti
• Sexuální poruchy
• Deprese
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze)
• Tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou šlachy

Pediatrická populace
Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
Bezpečnostní profil fluvastatinu u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
hodnocený u 114 pacientů ve věku 9 až 17 roků léčených ve dvou otevřených nesrovnávacích klinických
studiích byl podobný profilu pozorovanému u dospělých. V žádné z těchto dvou studií nebyly pozorovány
účinky na růst a pohlavní dospívání. Možnost těchto studií detekovat jakýkoli účinek léčby v této oblasti byl
však nízký.

Laboratorní nálezy
Biochemické změny jaterních funkcí byly spojeny s podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a jiných
hypolipidemik. Na základě souhrnné analýzy kontrolovaných klinických studií se potvrzené zvýšení hladin
alaninaminotrasferázy nebo aspartátaminotranferázy o více než 3násobek horního limitu normálu vyskytlo u
0,2% pacientů užívajících tobolky fluvastatinu 20 mg/den, u 1,5 -1,8% užívajících tobolky fluvastatinu
40 mg/den, u 1,9% užívajících Lescol XL tablety s prodlouženým uvolňováním 80 mg/den a u 2,7 až 4,9%
pacientů užívajících tobolky fluvastatinu 40 mg dvakrát denně. U většiny pacientů byly tyto abnormální

biochemické nálezy asymptomatické. Výrazné zvýšení hladin CK na více než 5x ULN bylo pozorováno u
velmi malého počtu pacientů (0,3 až 1,0%).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním fluvastatinu jsou doposud jen omezené zkušenosti. Pro předávkování přípravkem
Lescol XL neexistuje specifická léčba. Pokud by došlo k předávkování, měla by být léčba symptomatická a
podle potřeby by měla být zahájena podpůrná opatření. Měly by být monitorovány jaterní funkční testy a
hladina kreatinkinázy v séru.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10A A
Fluvastatin je plně syntetické hypolipidemikum, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je
odpovědný za konverzi HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Fluvastatin působí
hlavně v játrech a převážně je racemátem dvou erythro-enantiomerů, z nichž jeden má farmakologickou
aktivitu. Inhibice biosyntézy cholesterolu snižuje cholesterol v jaterních buňkách, čímž je stimulována
syntéza LDL receptorů a tím stoupá vychytávání LDL částic. Konečným výsledkem těchto mechanismů je
snížení koncentrace cholesterolu v plazmě.

U pacientů s hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií snižuje Lescol XL celkový cholesterol, LDL
cholesterol, Apo B a triglyceridy a zvyšuje HDL cholesterol.

Ve dvanácti placebem kontrolovaných klinických studiích byl 1 621 pacientům s hypercholesterolemií typu
IIa nebo IIb podáván samotný fluvastatin (tobolky) v denním dávkovacím režimu 20 mg, 40 mg a 80 mg
(40 mg dvakrát denně) po dobu nejméně 6 týdnů. Při analýze trvající 24 týdnů, bylo zjištěno, že podávání
denních dávek 20 mg, 40 mg a 80 mg vedlo k na dávce závislému snížení celkového cholesterolu, LDL-
cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B (Apo B) a triglyceridů a ke zvýšení HDL cholesterolu (HDL-C)
(viz Tabulka 2).

Ve třech pivotních studiích byl Lescol XL (fluvastatin 80 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním)
podáván více než 800 pacientům. Délka aktivní léčby byla 24 týdnů a byl při ní porovnáván Lescol XL s
fluvastatinem 40 mg podávaným jednou nebo dvakrát denně. Lescol XL (80 mg) podávaný jednou denně
významně snížil celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceridy (TG) a Apo B (viz Tabulka 2).

Terapeutické odpovědi bylo dosaženo během dvou týdnů a maximální odpovědi bylo dosaženo do čtyř
týdnů. Po čtyřech týdnech léčby byl medián snížení LDL-cholesterolu 38% a v týdnu 24 (cílový parametr)
byl medián snížení LDL-cholesterolu 35%. Bylo pozorováno také významné zvýšení HDL-cholesterolu.

Tabulka 2 Medián procentové změny lipidových parametrů od výchozí hodnoty do týdne 24
Placebem kontrolované studie (fluvastatin 20 mg a 40 mg, tobolky) a léčivou látkou
kontrolované studie (Lescol XL)
Celkový-C TG LDL-C Apo B HDL-C
Dávka N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆

Všichni pacienti
Fluvastatin tobolky 20 mg1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +Fluvastatin tobolky 40 mg1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +Fluvastatin tobolky 40 mg
dvakrát denně257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +Lescol XL 80 mg2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +Výchozí hodnota TG
≥ 200 mg/dl

Fluvastatin tobolky 20 mg1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +Fluvastatin tobolky 40 mg1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +Fluvastatin tobolky 40 mg
dvakrát denně76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 76 +Lescol XL 80 mg2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +1 Údaje pro fluvastatin tobolky 20 mg a 40 mg, tobolky, z dvanácti placebem kontrolovaných klinických
studií
Údaje pro Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým uvolňováním ze tří 24týdenních kontrolovaných
klinických studií

Ve studii LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) byl účinek fluvastatinu na koronární
aterosklerózu hodnocen kvantitativní koronarografií u mužů a žen (ve věku 35 až 75 let) s ischemickou
chorobou srdeční a výchozími hodnotami LDL-C od 3,0 do 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V této
randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii bylo 429 pacientů léčeno fluvastatinem
v dávce 40 mg denně nebo placebem. Kvantitativní koronarografie byla provedena na počátku léčby a po
2,5 letech léčby. Angiogramy byly hodnotitelné u 340 ze 429 pacientů. Léčba fluvastatinem zpomalila
progresi koronárních aterosklerotických lézí po 2,5 letech o 0,072 mm (rozdíly -0,1222 až -0,022 mm při
95% intervalu spolehlivosti) měřené podle změn minimálního průsvitu tepen (fluvastatin -0,028 mm vs.
placebo -0,100 mm). Nebyl prokázán žádný přímý vztah mezi angiografickými nálezy a rizikem
kardiovaskulárních příhod.

Ve studii LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) byl účinek fluvastatinu na závažné nežádoucí srdeční
příhody (MACE; tj. srdeční zástava, nefatální infarkt myokardu a na revaskularizaci koronárních tepen)
stanovován u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, u kterých byla provedena první úspěšná perkutánní
koronární intervence. Do studie byli zařazeni muži a ženy (18 až 80 let) s výchozí hodnotou celkového
cholesterolu v rozmezí 3,5 až 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl).
V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii užívalo fluvastatin v dávce 80 mg
denně po dobu 4 roků 844 pacientů. Riziko prvního výskytu MACE bylo významně sníženo o 22%
(p=0,013) ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo (n=833 pacientů). Primární cílový parametr
MACE se vyskytl u 21,4% pacientů léčených fluvastatinem vs. 26,7% pacientů léčených placebem
(absolutní rozdíl rizika: 5,2%; 95% CI:1,1 až 9,3). Tento příznivý účinek byl patrný především u pacientů s
diabetes mellitus a u pacientů s postižením více tepen.

Pediatrická populace
Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
Bezpečnost a účinnost fluvastatinu u dětí a dospívajících ve věku 9-16 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena ve dvou otevřených, nekontrolovaných klinických studiích po dobu
dvou let. Fluvastatinem bylo léčeno 114 pacientů (66 chlapců a 48 dívek). Fluvastatin byl podáván buď jako
tobolky (20 mg/den až 40 mg dvakrát denně) nebo jako Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým
uvolňováním jednou denně za použití titrace dávky na základě odpovědi LDL-C.

Do první studie bylo zařazeno 29 chlapců před pubertou ve věku 9-12 let, kteří měli hladinu LDL-C > 90%
hodnoty odpovídající věku a jednoho rodiče s primární hypercholesterolemií a rodinnou anamnézou buď
předčasné ischemické choroby nebo xantomů šlach. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 226 mg/dl, což
odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí: 137-354 mg/dl ekvivalent 3,6-9,2 mmol/l). U všech pacientů byla léčba
zahájena fluvastatinem 20 mg denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a
poté na 80 mg denně (40 mg 2x denně), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C 96,7 až
123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l).


Do druhé studie bylo zařazeno 85 chlapců a dívek ve věku 10 – 16 roků s LDL-C > 190 mg/dl (ekvivalent
4,9 mmol/l) nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a jeden nebo více rizikových faktorů pro
ischemickou chorobu srdeční nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a prokázaný defekt LDL
receptoru. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 225 mg/dl, což odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí:
148-343 mg/dl, odpovídající 3,8-8,9 mmol/l). U všech pacientů byla léčba zahájena fluvastatinem 20 mg
denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a poté na 80 mg denně (Lescol XL
tablety 80 mg s prodlouženým uvolňováním), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C < 130 mg/dl
(3,4 mmol/l). 70 pacientů bylo v pubertálním nebo postpubertálním věku (n=69 hodnocených pro stanovení
účinnosti).

V první studii (u prepubertálních chlapců) vedlo podávání fluvastatinu v dávkách 20 -80 mg denně ke
snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 21% a LDL-C o 27%. Střední hodnota dosažených
hladin LDL-C byla 161 mg/dl, což odpovídá 4,2 mmol/l (rozmezí: 74-336 mg/dl - ekvivalent
1,9-8,7 mmol/l). Ve druhé studii (u pubertálních nebo postpubertálních chlapců a dívek) vedlo podávání
fluvastatinu v dávkách 20 – 80 mg denně ke snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 22% a
LDL-C o 28%. Střední hodnota dosažených hladin LDL-C byla 159 mg/dl, což odpovídá 4,1 mmol/l
(rozmezí: 90-295 mg/dl- ekvivalent 2,3-7,6 mmol/l).

Většina pacientů v obou studiích (83% v první studii a 89% v druhé studii) byla vytitrována na maximální
denní dávku 80 mg. Na konci studie dosáhlo v obou studiích 26-30% pacientů cílové hodnoty LDL-C
< 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání nalačno dobrovolníkům je fluvastatin ve formě roztoku rychle a téměř kompletně
(98%) absorbován. Po perorálním podání přípravku Lescol XL (fluvastatin, tablety s prodlouženým
uvolňováním) je ve srovnání s tobolkami jeho absorpce téměř o 60% pomalejší a střední doba absorpce je
zvýšena přibližně o 4 hodiny. Je-li fluvastatin podáván s potravou, je jeho vstřebávání sníženo.

Distribuce
Hlavním místem účinku fluvastatinu i jeho metabolizmu jsou játra. Absolutní biologická dostupnost,
stanovená na základě jeho koncentrací v krvi je 24%. Zdánlivý distribuční objem (Vz/f) léčivého přípravku
je 330 litrů. Více než 98% cirkulujícího léčiva je navázáno na proteiny plazmy a tato vazba není ovlivněna
ani koncentrací fluvastatinu, warfarinem, kyselinou salicylovou nebo glibenklamidem.

Biotransformace
Fluvastatin je metabolizován převážně v játrech. Hlavní cirkulující složky v krvi jsou fluvastatin a
farmakologicky inaktivní metabolit kyseliny N-desisopropylpropionové. Hydroxylované metabolity jsou
farmakologicky aktivní, ale v systému necirkulují. Existuje mnoho alternativních metabolických cest
biotransformace fluvastatinu pomocí cytochromu P450 (CYP450), a proto je metabolismus fluvastatinu
relativně necitlivý k inhibici CYP450.

Fluvastatin inhiboval pouze metabolismus látek, které jsou metabolizovány CYP2C9. Přestože existuje
potenciální možnost kompetitivní interakce mezi fluvastatinem a látkami, které jsou substráty CYP2C9,
např. diklofenaku, fenytoinu, tolbutamidu a warfarinu, klinické údaje ukazují, že je tato interakce
nepravděpodobná.

Eliminace
Po podání 3H-fluvastatinu zdravým dobrovolníkům byla radioaktivita vyloučená močí okolo 6% a 93% bylo
vyloučeno stolicí. Na celkové vyloučené radioaktivitě se fluvastatin podílel méně než 2%. Plazmatická
clearance (CL/f) fluvastatinu u člověka je stanovena na 1,8 ± 0,8 l/min. Na základě rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací nebyla po podání dávky 80 mg denně prokázána akumulace fluvastatinu. Po
perorálním podání 40 mg fluvastatinu je terminální poločas vylučování fluvastatinu 2,3 ± 0,9 hodin.

Charakteristika u pacientů

V obecné populaci se plazmatická koncentrace fluvastatinu nemění v závislosti na věku ani pohlaví. Zvýšená
terapeutická odpověď však byla pozorována u žen a starších jedinců. Vzhledem k tomu, že je fluvastatin
vylučován převážně biliární cestou a je podroben významné presystémové metabolizaci, může u pacientů s
insuficiencí jater docházet k jeho kumulaci (viz body 4.3 a 4.4).

Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
Farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie zahrnující farmakologické studie bezpečnosti, genotoxicity, toxicity po opakovaném
podání, kancerogenity a reprodukční toxicity neukázaly žádná další rizika pro pacienta, kromě těch rizik,
která lze v důsledku farmakologického mechanismu účinku očekávat. Ve studiích toxicity byly
identifikovány různé změny, které jsou společné pro všechny inhibitory HMG-CoA reduktázy. Na základě
klinických sledování je monitorování jaterních funkcí již doporučeno (viz bod 4.4). Jiné toxické projevy u
zvířat nebyly relevantní pro použití u člověka, nebo se vyskytly při dávkách dostatečně překračujících
maximální expozici u člověka. Toto indikovalo nízkou relevanci pro klinické použití. Přes teoretické úvahy o
funkci cholesterolu při vývoji embrya, nenaznačovaly studie na zvířatech embryotoxický nebo teratogenní
potenciál fluvastatinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro
mikrokrystalická celulosa
hypromelosa
hyprolosa
hydrogenuhličitan draselný
povidon
magnesium-stearát

Potahová vrstva:
hypromelosa
makrogol žlutý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tablety by
měly být do doby užití uchovávány v blistrech.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvičky
Velikost balení: 28, 30, 50, 98 a 100 (2x50 nebo 1x100) tablet s prodlouženým uvolňováním
Nemocniční balení: 300 (15x20) a 600 (30x20) tablet s prodlouženým uvolňováním


Al/Al blistr (blistr se 7 nebo 14 tabletami s prodlouženým uvolňováním)
Velikost balení: 7, 14, 28 (4 x 7 nebo 2 x 14), 28 (v perforovaných jednodávkových blistrech), 30, 42, 49 (x 7), 56 (8 x 7), 70, 84, 90 a 98 (14 x 7 nebo 7 x 14) tablet s prodlouženým uvolňováním.
Nemocniční balení: 28, 56, 98 a 490 tablet (jedna dávka) s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/127/01-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3. 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 28.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 3.