Lenalidomide accord

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se přípravek Lenalidomide Accord nemá používat u dětí a
dospívajících od narození až do méně než 18 let věku
Starší osoby
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl
v klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům
s myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk
do věku 88 let
U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před
zvážením léčby důkladně vyšetřeni
Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka
dexamethasonu 20 mg jednou denně v 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není
navržena žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl
podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků,
které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
byla méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili
léčbu častěji kvůli intoleranci srovnání s pacienty mladšími 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u
starších osob nelze vyloučit.

Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku
65 let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný.
Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

• Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšší mírou poruchy funkce ledvin mohou
hůře tolerovat léčbu sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými
syndromy, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravit.
Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin. Nejsou
zkušenosti z klinických studií fáze 3 s konečným stadiem onemocnění ledvin
Mnohočetný myelom
Funkce ledvin
Středně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Konečné stadium onemocnění ledvin Disease, ESRDmg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.
Myelodysplastické syndromy
Funkce ledvin ClcrÚprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
Počáteční
dávka
mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -1*
2,5 mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -2*
2,5 mg obden
28denních cyklůTěžká porucha funkce ledvin
Počáteční
dávka
2,5 mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -1*
2,5 mg obden
28denních cyklůDávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdně
28denních cyklůKonečné stadium onemocnění ledvin

Ve dnech, kdy je prováděna dialýza, je
třeba dávku podávat až po dialýze.
Počáteční
dávka
2,5 mg jednou denně
28denních cyklůDávková
hladina -1*
2,5 mg obden
28denních cyklůDávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdně
28denních cyklů* Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4.
stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem, jak je popsáno výše.

Lymfom z plášťových buněk
Funkce ledvin 28denních cyklůStředně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denněTěžká porucha funkce ledvin
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Konečné stadium onemocnění ledvin mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná
Folikulární lymfom
Funkce ledvin 28denních cyklůStředně těžká porucha funkce ledvin
10 mg jednou denně1, Těžká porucha funkce ledvin
mg jednou denně
Konečné stadium onemocnění ledvin mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje. 2 V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3. nebo
4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg každý
druhý den nebo 2,5 mg jednou denně.

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou
funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

• Pacienti s poruchou funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou jaterní funkce sledovány a pro tuto
skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.
Tvrdé tobolky přípravku Lenalidomide Accord se mají užívat perorálně zhruba ve stejnou dobu
každého dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky je třeba polykat celé,
nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo
riziko deformace nebo rozlomení tobolky.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotné ženy.
• Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence
početí
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před
zahájením léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá
látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje
alespoň jedno z následujících kritérií:
• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky• předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem
• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie
• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství
U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna
následující kritéria:
• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.
• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně po 4 týdny před
začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.
• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.
• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle
informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.
• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní
těhotenský test.
• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě
případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby
přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení
užívání látky v semeni nedetekovatelný populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži
užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
• Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět.
• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou,
která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci vasektomii• Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka
otěhotní v období, kdy užívají přípravek lenalidomide, nebo krátce poté, co přestanou užívat
přípravek lenalidomide, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo
zkušenostmi v teratologii pro vyhodnocení a další doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí dostatečně porozumět.
• Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky.

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně po
týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného
přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc
potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána k vyškolenému
zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:
• implantát
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu
• sterilizace podvazem vejcovodů
• pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy semene
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron
Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem
užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie a v menší míře u pacientek s mnohočetným
myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících
lenalidomid v monoterapii se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na
některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu
4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních
přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena
Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce
v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání
antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce
v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek
trpících neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí
25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek
se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální,
aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám
které, mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka
používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při
zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Konec léčby a následné kontroly
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny, včetně nejméně
týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je
třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité
tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev, semeno nebo sperma během léčby dávky
Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s
blistrem ani tobolkou manipulovat
Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci vydáním osvětových materiálů dodávaných zdravotníkům poradí
pacientům, jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod. Materiály obsahují varování před očekávanými
teratogenními účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o
nutnosti těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném
teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a
poskytnout pacientům příslušné vzdělávací materiály pro pacienty, průkazku pacienta a/nebo
odpovídající pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem průkazek pacientů. Ve spolupráci
s jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento
distribuční systém zahrnuje použití průkazek pacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu
preskripce a/nebo výdeje a shromážďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem
pečlivého sledování neschváleného použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test,
vydání lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve
fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek
těhotenského testu provedeného pod lékařským dozorem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být
předepsán na maximální dobu 4 týdnů léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infarkt myokardu
Infarkt myokardu byl popsán u pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.
Pacienti se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně
sledováni a měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů

Žilní a tepenné tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie Riziko žilní tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii
s melfalanem a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových
buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie hluboké žilní trombózy a plicní embolielenalidomidem v kombinované terapii
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena
se zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie příhodyprednisonem. Riziko tepenné tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v
kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory související s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u
těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Léčivé přípravky podporující erytropoezu nebo jiné
přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy třeba používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se
zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků
podporujících erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba
poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost,
bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání
antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém
nasazení antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových
faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a
veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět
zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly
fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta
z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními dávku limitujícími toxicitami lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou
je třeba stanovit krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů,
množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby
lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií.U pacientů s lymfomem
z plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku
každého cyklu.U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během
prvních 3 týdnů 1. cyklu cyklu. Může být nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba
poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií
a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení
udržovací dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky
melfalanu a ASCT příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky
pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří
podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána
neutropenie 4. stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 %
vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,% pacientů ve studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s
obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami
léčenými placebem v udržovací léčbě zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby
a/nebo snížení dávky
Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší četností ve skupinách léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 %
vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává
medikace, která je schopna vyvolat krvácení
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem
a dexamethasonem četností epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky
Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
s kontrolní skupinou Rd
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu byla zaznamenána
neutropenie 4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině viz bod 4.8v Rd a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8
Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní
skupině
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty
k transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně
a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p]
v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8neutropenia 4. stupně léčených MPp+p; viz bod 4.8
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8
• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou
předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně lenalidomidem/dexamethasonem v uvedeném pořadí, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů
užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8
• Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem
trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo

• Lymfom z plášťových buněk
Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene
• Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab.
Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem
Poruchy činnosti štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a
průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem
a prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu
k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní
neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů
s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud
byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má antineoplastickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu flare reaction, TFRs vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto
pacientů se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během
prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

• Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U pacientů s vysokým
mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk se zasaženými lymfatickými uzlinami s nejdelším průměrem ≥ 7 cmprogresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně,
byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR.
K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého
jednotlivého pacienta
• Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého
pacienta
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS
Nádorová zátěž
• Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné
možnosti léčby.

Předčasné úmrtí
Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; ve
skupině s lenalidomidem bylo 16/81 předčasných úmrtí. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81
Nežádoucí účinky
Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného
cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích
účinků uvedeny v bodě 4.2.
Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze
o průměru ≥ 3 cm.

Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS bod 4.8reakcí a mají být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich tyto příznaky
rozvinou. Lenalidomid se musí přestat podávat v případě výskytu angioedému, anafylaktické reakce,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS a nemá se
začít znovu podávat po vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí je třeba
zvážit přechodné nebo trvalé ukončení léčby lenalidomidem, v závislosti na jejich závažnosti.
Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě
sledováni, protože v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a
thalidomidem. Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá
být lenalidomid podáván.

Druhé primární malignity
V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst druhých primárních malignit malignancies, SPMkarcinom kůže SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou
vhodnými kandidáty pro transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických
SPM prednisonem až do progrese s prednisonem
U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem
U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů
U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid
v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00 – 0,16 na
100 pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů byl 0,21 – 1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko sekundárně primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také
v kontextu NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno,
je třeba to mít na paměti při zvažování a používání přípravku lenalidomide u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk Hodgkinova lymfomulenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCTČetnost výskytu pevných nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro skupiny užívající lenalidomid
a 1,05 na 100 pacientroků pro skupiny užívající placebo vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených
lenalidomidu po ASCT
Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má
pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na
odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně
• Karyotyp
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů,
kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických
hodnocení lenalidomidu u myleodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I.
stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko
progrese do AML izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další
cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího
s delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

• TP53 status
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena
s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo
středním rizikem I. stupně u pacientů s IHC-p53 pozitivitou imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou
Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B-buněčné malignity
a nemelanomových kožních nádorů
Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem,
nebylo ve skupině s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání se skupinou s placebem/rituximabem
zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí
0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických
a solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem nemelanomových nádorových onemocnění kůže100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární
a bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít
v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Poruchy funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané
hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat
přetrvávající virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu
antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit
léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky,
aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při
souběžné virové jaterní infekci nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání
lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U
lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci
s MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, a s udržovací léčbou
lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií
byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými
faktory v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni,
aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce tím umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B
Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo očnímu onemocnění herpes zoster. Tyto případy
vyžadovaly dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní
antivirovou léčbu.

Reaktivace HBV byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve infikováni
HBV. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby
lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav
HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace
s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve
infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát
opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce
HBV v průběhu terapie.

• Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance závažných nežádoucích účinků, ukončenílenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat
lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS≤2 nebo Clcr<60 ml/min 4.2 a 4.8
Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola
zrakových schopností.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie S lenalidomidem byly ohlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie včetně fatálních případů. PML byla ohlášena několik měsíců až několik let po zahájení léčby
lenalidomidem. Případy byly obecně ohlášeny u pacientů, kteří užívali současně
dexamethason nebo byli dříve léčeni jinou chemoterapií na potlačení imunity. Lékaři mají
pacienty monitorovat v pravidelných intervalech a v diferenciální diagnóze by měli zvažovat
PML u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky a kognitivními či
behaviorálními známkami a příznaky. Pacienti také mají být poučeni, aby o léčbě informovali
své partnery a pečovatele, protože ti si mohou povšimnout příznaků, kterých si pacient není
vědom.

Vyhodnocení výskytu PML by mělo být založeno na neurologickém vyšetření, magnetické
rezonanci mozku a analýze cerebrospinální tekutiny na DNA viru JC polymerázové řetězové reakce JCV. Negativní výsledek vyšetření JCV PCR nevylučuje PML. Jestliže nelze stanovit jinou
alternativní diagnózu, může být třeba provést další následné vyšetření a vyhodnocení.

Vznikne-li podezření na PML, další dávka musí být pozastavena, dokud nebude vyloučena
PML. Jestliže se PML potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale ukončeno.

Intolerance laktosy
Tvrdé tobolky přípravku Lenalidomide Accord obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.