Lenalidomide accord

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING Eubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny zvyšuje vazbu substrátých proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede k
jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5s delecí s delecí cytotoxicitu závislou na protilátkách apoptózu nádoru.

Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní
a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze
endotelových buněk a vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+
hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů a IL-6
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově
diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného refrakterního
mnohočetného myelomu, a jedné studie fáze 2 u myelodysplastického syndromu, jedné studie fáze u lymfomu z plášťových buněk a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3 b u iNHL, jak je popsáno
níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom –
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s
paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90 – 100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací
dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou
denně v 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů v případě absence toxicity limitující dávku
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese data progrese nebo úmrtí, celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání lenalidomidu a
229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům ve větvi s placebem
umožněno přejít do druhé větve a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009 prospěch lenalidomidu 33,9 měsíců 25,6
Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
Lenalidomid
Placebo
PFS posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 Mediána PFS2 času, měsíce HR [95 % CI]c ; p-hodnotad 0,61 Mediána času OS, měsíce Četnost přežití po 8 letech, % HR [95 % CI]c ; p-hodnotad 0,61 Mediánf CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití
bez progrese;
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nerozvrstveném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými léčebnými skupinami.
e Průzkumový parametr onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
f Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února 2016
IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu
nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem 21. den 28denního cyklu28denních cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity
limitující dávku. Léčba měla pokračovat až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání
placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřešli na léčbu
lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla přerušena
v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM bod 4.4
Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010 prospěch lenalidomidu: 40,1 měsíců 27,4
Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědípacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 44,4 měsíců skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 0,026ve skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců placebo. Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90 versus placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců
• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu,
jako iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty k transplantaci nebo byli
vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.

Pacientům ve skupině dostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den
a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních cyklů
až po dobu osmi 21denních cyklů a dexamethason dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti
28denních cyklů lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese survivala 260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní
charakteristiky související s onemocněním byly u pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC Adjudication Committee5. listopadu 2015 úmrtí ve prospěch RVd 42,5 měsíce skupině Rd. Přínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových
buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd
Rd
PFS Mediána času PFS, měsíce HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 Mediána času OS, měsíce HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,72 Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 ≥ VGPR 153 Následné sledování Mediáne CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití
bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď;
a Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými skupinami
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.

Datum uzávěrky údajů: 1. prosince 2016
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce44,7 % ve skupině Rd.

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci kmenových buněk.
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii
fáze 3 se 3 skupinami nebyli kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli
nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu. Studie
období 42denních cyklů byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku versus stadium III
Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně v 1. až 21. den
28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně v 1., 8., 15. a 22. den
každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a
renální funkce denně v 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie
profalykticky podávána antikoagulancia kyseliny acetylsalicylové
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty
randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 skupinách vyrovnané:
Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: Z celkové populace ve studii
mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost
V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3.březnu
2014, kde byl medián doby sledování všech přežívajících pacientů 45,5 měsíců:

Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
RD Rd18 MPT
PFS – Mediánª PFS času, měsíce CI26,0 HR [95 % CI]c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 Mediána PFS2 času, měsíce CI42,9 HR [95 % CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 Mediána času OS –měsíce CI58,9 Poměr rizika [95 % CI] c, p-
hodnotad
Rd vs MPT 0,75 Mediánf pacienti
40,8 RD Rd18 MPT
Myelomová odpověďg n CR 81 VGPR 152 PR 169 Celková odpověď: CR, VGPR
nebo PR 402 Trvání odpovědi - Mediána AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR = poměr rizika;
IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy odpovědi celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do
zdokumentovámí progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu ≤ 18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi
dobrá částečná odpověď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.
d P-hodnota je založená na nerozvrstveném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami.
e Průzkumový parametr f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.
g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie 2013• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii a jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci
s melfalanem a prednisonem onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni
v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku > 75 let
Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně v 1. až 4. den opakovaných 28denních
cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklůterapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli
intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se
k onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů
zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu
< 60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R
MPR+p
MPp +p
PFS Mediána PFS času, měsíce15,713,1 Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 MPR+p
MPp +p
MPR+R vs MPR+p 0,47 Mediána PFS2 času, měsíce Poměr rizika [95 % CI]; p- hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 Mediána OS času, měsíce 60,653,9 Poměr rizika [95 % CI]; p- hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 Medián Myelomová odpověd - posouzená
zkoušejícím n
CR 30 PR 90 Stabilní onemocnění Nevyhodnotitelná odpověď Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
Mediána 13,9CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS = celkové přežití; p =
placebo; P = prednison;
PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu
¤PFS2 terapie
Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21.
den každých 28 dní a nízkou dávku dexamethasonu – 40 mg/den v 1. až 4., 9. až 12.a v 17. až 20. den
každých 28 dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně v 1. až 21. den
každých 28 dní a nízkou dávku dexamethasonu – 40 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. V
ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů jedno přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při
mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu / nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl
podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve
studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo
starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let
nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason perorálně jednou denně v 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně ve 22. – 28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason placeba v 1. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali
perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně v 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého
28denního cyklu po první 4 cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na
40 mg jednou denně v 1. – 4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do
progrese nemoci. V obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních
nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese TTPskupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex
a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění
u skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější parametru účinnosti, TTP odpovědí a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině
placebo/dex, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby
pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne spolehlivosti: 44,3; 73,1spolehlivosti: 17,7; 20,3léčených len/dex oproti 20,0 týdnům placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny 0,3; max: 238,1celkových odpovědí placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo
po progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití
prokázala statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině
léčené placebem/dex
Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 pořadíCílový parametr len/dex
placebo/dex

Čas do události HR [95 % interval
spolehlivosti]
p-hodnotaa
Čas do progrese
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
60,[44,3; 73,1]
20,[17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426],
p < 0,Přežití bez progrese
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
48,1 [36,4;
62,1]
20,0 [16,1;
20,1]
0,393 [0,326; 0,473],
p < 0,Celkové přežití
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
Četnost celkového přežití po
roce
164,3 [145,1;
192,6]

82 %
136,4 [113,1;
161,7]

75 %
0,833 [0,687; 1,009],
p = 0,Četnost odpovědí Míra pravděpodobnosti
[95 % interval spolehlivosti],
p-hodnotab
Celková odpověď [n, %]
Úplná odpověď [n, %]
212 58 75 11 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,6,08 [3,13; 11,80], p < 0,a: Dvoustranný log-rank test, který porovnává křivky přežívání mezi léčebnými skupinami.
b: Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.
Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi
v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně,
spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami
nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, 3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky
lenalidomidu jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s lenalidomidem
Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-
004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání
výskytu odpovědi při nezávislosti na trasfuzi ve skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti
skupině s placebem U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba
ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě
pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.
U pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné
erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo
pokračování v léčbě vyššími dávkami lenalidomidu
Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení
u pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 a MDS-003, „intent to treat“ populace

Cílový parametr MDS-n = MDS-n = 10 mg†
n = 5 mg††
n = Placebo*
n = 10 mg
n = Nezávislost na transfuzi
38 Nezávislost na transfuzi
42 Střední čas do nezávislosti na
transfuzi 4,6 4,1 0,3 4,Střední doba trvání nezávislosti
na transfuzi N∞

N N 114,Střední zvýšení hemoglobinu,
g/dl
6,4 5,3 2,6 5,† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu v dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po 16 týdnech léčby, ještě
před zahájením otevřené fáze.
#Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosaženo Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg
lenalidomidu v porovnání s placebem abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na
transfuzi červených krvinek 27 pacientů
Střední čas do nezávislosti na transfuzi ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů. Střední
doby trvání nezávislosti na transfuzi nebylo dosaženo v žádné léčebné skupině, u pacientů léčených
lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Střední zvýšení hemogloginu hodnotě činilo ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 %
pacientůmyeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního
cílového parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy transfuzi činil 4,1 týdnů. Střední doba trvání nezávislosti na transfuzi byla 114,4 týdnů. Střední
hodnota zvýšení hemogloginu dosaženo u 40,9 %, resp. 30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 erytropoetickými stimulanty.

Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk
v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným
zadavatelem u pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie
také museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zadavatelem byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům se
středně těžkou renální nedostatečností byla podávána nižší počáteční dávka lenalidomidu, 10 mg
jednou denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů
a žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese
Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“
Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové
rameno
Kontrolní rameno
n = 170 n = PFS
PFS, mediána [95 % CI]b Sekvenční HR [95 % CI]e
Sekvenční log-rank test, p-hodnotae

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]
0,61 [0,44; 0,84]
0,Odpověďa, n Úplná odpověď

Částečná odpověď Stabilní onemocnění Pokročilé onemocnění Neprovedené/Chybějící
60 50 34 18 44 26 ORR p-hodnotae
68 < 0,CRR p-hodnotae
0,Trvání odpovědi, mediána [95 % CI] Celkové přežití
HR [95 % CI]c
Log-rank test, p-hodnota

0,89 [0,62; 1,28]
0,CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď nepotvrzená; DMC = Výbor pro
monitorování dat prognostický index lymfomu z plášťových buněk poměr celkové odpovědi; PD = pokročilé onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových
buněk; SD: stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
c Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
d Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky protilymfomové terapie do první podané dávky MIPI na počátku studie e Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log-rank testu nárůstu velikosti
vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze sledování událostí v době, kdy se konalo třetí
setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený sekvenční poměr rizika a tomu
odpovídající 95 % interval spolehlivosti jsou zobrazeny.
V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných úmrtí do 20 týdnů ve
skupině s lenalidomidem 22/170 U pacientů s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 bod 4.4
Folikulární lymfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě slepé, kontrolované studii fáze 3
Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1,
nebo 3a zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně
jednou předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných
28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý
týden v 1. cyklu výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta BSA
Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi
léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s rituximabem
a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení
účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití
kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pozitronové emisní tomografie
Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem
s rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu
a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti:
poměru celkové odpovědi a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika interval spolehlivosti [CI]s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 9.

sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika interval spolehlivosti [CI]s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 14.

Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem- studie CC-NHL- FL
Lenalidomid a rituximab
Placebo a rituximab
Přežití bez progrese Medián PFSa 13,HR [95% CI] 0,40 FL
Lenalidomid a rituximab
Placebo a rituximab
p-hodnota <0,0001c
Objektivní odpověďd n 95% CIe
118 82 Úplná odpověďd,
n 95% CIf
51 29 Trvání odpovědid 95% CIa
36,15,Celkové přežitíd,e Poměr OS ve 2 letech
%
139 127 HR [95% CI] 0,45 Následné sledování
Medián trvání sledování 29,27,ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
c p-hodnota je založená na log-rank testu
d Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány
e S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní skupině.
f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.
Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY - CC-5013-NHL-
Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno
celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL MZL, dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo
SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období.
Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou
léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli
refrakterní k rituximabu dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii
Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu a 1. den každého druhého 28denního cyklu výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta BSA
Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby
u jednoho ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi
jako primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní
skupiny DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti
Celkem
n=187 a
Refrakterní
k rituximabu:
Ano
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ne
n=Celkem
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ano
n=Refrakterní
k rituximabu:
Ne
n=ORR, n 127 CRR, n 79 Počet
pacientů
s odpovědí
n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=% pacientů
s DoR b
≥ 6 měsíců
93,96,890,94,94,97,996,93,% pacientů
s DoR b
≥ 12 měsíců
79,87,073,82,79,88,373,81,CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby IEEb Trvání odpovědi je definováno jako čas úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.
Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období a před
obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je založena na
celkovém počtu pacientů s odpovědí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím lenalidomid vztahující se na všechny
podskupiny pediatrické populace v případech nádorových onemocnění zralých B buněk použití u dětí viz bod 4.2