Leflunomid aurobindo

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či
hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léků bez provedení
eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje
důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.
Metotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem (10 –25 mg
týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se
normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení
leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna tato zvýšení se
rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení
leflunomidu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a methotrexatem (10 – mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.
Očkování
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování
živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby leflunomidem zvažováno
podání živé vakcíny, je nutné mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.
Warfarin a další kumarinová antikoagulancia
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času.
Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v klinické farmakologické studii
(viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se
pečlivé monitorování mezinárodně normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR).
NSAID/Kortikosteroidy
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich
podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid
Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí,
protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu
leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením enterohepatální recyklace
a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.
Inhibitory nebo induktory CYPIn vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2Ca 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem
[slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly žádný signifikantní dopad na expozici
A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky
rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.
Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky
Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifázickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 ug
ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika
A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla
pozorována s A771726 (viz níže).
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726 (hlavní
aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu
v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení.
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto
doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžně léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8,
jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.
Účinek na kofein (substrát CYP1A2)
Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o 18 % a
Cmax a 55 % u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé přípravky
metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto měly být užívány
s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3 (OAT3)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaktorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketorpfenem,
furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem s doporučuje zvýšená opatrnost.
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a AUC
2,51krát). Toto zvýšení v plazmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na aktivitu HMG-
CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně, pokud
jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např.
methotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou QATP, zejména inhibitory
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nataglinid, repaglinid,
rifampicin). Pacienti by měly být pečlivě monitorováni s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice
léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax 1,58krát a
AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24 je levonorgestrelu (Cmax 1,33 krát a AUC0-24 1,41krát). I
když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikoncepce, měl by být zvážen typ
léčby perorální antikoncepcí.
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což signalizuje,
že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9. V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně
při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného
poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.