Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leflunomid Aurobindo 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 78,2 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé tablety trojúhelníkovitého tvaru, na jedné straně s vyraženým „LE” nad „20” a na druhé straně
s vyraženým „APO”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
• aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum (DMARD = disease-
modifying antirheumatic drug),
• aktivní psoriatrickou artritidou.
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem)
může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy
nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik.
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) kúry (viz bod 4.4)
může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a
psoriatické artritidy.
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního
obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a
se stejnou četností:
• před zahájením léčby leflunomidem
• každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a
• potom každý 8. týden (viz bod 4.4)
Dávkování
U revmatoidní artritidy: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po
dobu tří dnů. Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích účinků (viz bod 5.1).
Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denně podle závažnosti (aktivity)
onemocnění. Leflunomid Aurobindo 10 mg není v současné době na trhu. Pro účely dávkování 10 mg je
třeba využít přípravek jiného držitele rozhodnutí o registraci.U psoriatické artritidy: léčba leflunomidem se
zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů.
Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denně (viz bod 5.1).
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky.
U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.
Pediatrická populace
U pacientů mladších 18 let se užívání leflunomidu nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s
juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Způsob podání
Tablety leflunomidu jsou určeny pro perorální podání. Tablety leflunomidu se polykají celé s dostatečným
množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid (zejména u pacientů se
Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v
anamnéze) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s poruchou jaterních funkcí.
• Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.
• Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anémií, leukopenií, neutropenií
či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo psoriatické artritidy.
• Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).
• Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických
zkušeností u této skupiny pacientů.
• Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.
• Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby
leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního metabolitu
pod 0,02 mg/l (viz také bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem musí být těhotenství
vyloučeno.
• Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje.
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení
léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů
A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kůru. Eliminační kůra může být podle
klinické potřeby opakována.
Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz
bod 4.6.
Jaterní reakce
Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálním
zakončením. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná
léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací
doporučení.
Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy
kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních
šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.
Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení
dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT
(SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více
než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační kúra.
Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem,
dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.
Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumaci alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.
U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolite leflunomidu
A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a
vylučován žlučí. Leflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemií nebo poškozením
jaterních funkcí (viz bod 4.3).
Hematologické reakce
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 8.
týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení diferenciálního
počtu leukocytů a krevních destiček.
U pacientů s anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně stejně
jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V
případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry (viz níže), aby se
snížila plazmatická koncentrace A771726.
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání leflunomidu a případně další
myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.
Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a
jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa nebylo dosud adekvátně
prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5). Nejsou proto
známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např.
metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě
(např. hepato nebo hematotoxicitě).
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka
teriflunomidu.
Převádění na jinou léčbu
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. metotrexát)
bez provedení eliminační kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích
účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může
vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr
očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování.
Kožní reakce
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.
U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu
nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Jakmile
jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky,
je nutno podávání leflunomidu a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě
ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vyloučení bylo
úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby
s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.
Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní
vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba
zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury.
Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém
posouzení adekvátního hojení ran.
Infekční onemocnění
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid – mohou způsobit
vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou
proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být
nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.
U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a
inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou
a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci
uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně
negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo
mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné
reaktivace infekce.
Respirační reakce
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy plicní
hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním
onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může
vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení
léčby a případnému dalšímu odpovídajícímu vyšetření.
Periferní neuropatie
U pacientů léčených leflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po
přerušení léčby leflunomidem zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých
pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se může
zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má
diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího leflunomid objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit
ukončení léčby leflunomidem a zahájení eliminační kúry (viz bod 4.4).
Kolitida
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická
vyšetření.
Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.
Plodnost (doporučení pro muže)
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.
O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání
leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového
aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.
Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická koncentrace
A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod
hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké.
Eliminační kúra
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát
denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na
klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.
Laktóza
Přípravek Leflunomid Aurobindo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek
užívat.
Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem
leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. analyzátoru
krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného
kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V
případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci kalcia v séru po
korekci na sérový albumin.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či
hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léků bez provedení
eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje
důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.
Metotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem (10 –25 mg
týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se
normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení
leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna tato zvýšení se
rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení
leflunomidu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a methotrexatem (10 – mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.
Očkování
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování
živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby leflunomidem zvažováno
podání živé vakcíny, je nutné mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.
Warfarin a další kumarinová antikoagulancia
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času.
Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v klinické farmakologické studii
(viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se
pečlivé monitorování mezinárodně normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR).
NSAID/Kortikosteroidy
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich
podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid
Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí,
protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu
leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením enterohepatální recyklace
a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.
Inhibitory nebo induktory CYPIn vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2Ca 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem
[slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly žádný signifikantní dopad na expozici
A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky
rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.
Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky
Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifázickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 ug
ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika
A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla
pozorována s A771726 (viz níže).
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726 (hlavní
aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu
v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení.
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto
doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžně léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8,
jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.
Účinek na kofein (substrát CYP1A2)
Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o 18 % a
Cmax a 55 % u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé přípravky
metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto měly být užívány
s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3 (OAT3)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaktorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketorpfenem,
furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem s doporučuje zvýšená opatrnost.
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a AUC
2,51krát). Toto zvýšení v plazmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na aktivitu HMG-
CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně, pokud
jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např.
methotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou QATP, zejména inhibitory
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nataglinid, repaglinid,
rifampicin). Pacienti by měly být pečlivě monitorováni s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice
léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax 1,58krát a
AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24 je levonorgestrelu (Cmax 1,33 krát a AUC0-24 1,41krát). I
když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikoncepce, měl by být zvážen typ
léčby perorální antikoncepcí.
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což signalizuje,
že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9. V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně
při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného
poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné
vrozené vady.
Leflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže „čekací doba“),
nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácenou “eliminační kúru“).
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v
případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro
těhotenství a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství.
Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního
metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu
leflunomidem snížit.
V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a neužívaly
jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly
pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných
strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se
stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření,
aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 (cílová koncentrace je
pod 0,02 mg/l):
Vyčkávací období
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po
delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem.
První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být
plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty
koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o
registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).
Eliminační kúra
Po ukončení léčby leflunomidem:
• se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,
• alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.
Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s
odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do
fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení
léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s
nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační
kúry.
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v
průběhu eliminační kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální
antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.
Kojení
Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící
ženy proto nesmí leflunomid užívat.
Fertilita
Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích toxicity po
opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účinky na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta soustředit
se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky při léčbě leflunomidem jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie,
parestézie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní stomatitis,
ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky),
svědění, suchá kůže, tenosinovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), asténie, mírné
alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická
fosfatáza, bilirubin).
Klasifikace očekávané frekvence výskytu:
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.
Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na
infekce, včetně oportunní infekce (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště
u rinitidy, bronchitidy a pneumónie).
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště
lymfoproliferativních poruch.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l)
Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)
Vzácné: pancytopénie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopénie
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie
Velmi vzácné: agranulocytóza
Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s
vyšším rizikem hematologických účinků.
Poruchy imunitního systému
Časté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní
nekrotizující vaskulitidy.
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšení CPK
Méně časté: hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie
Vzácné: zvýšení LDH
Není známo: hypourikémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost
Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie
Srdeční poruchy
Časté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které
může být fatální
Není známo: plicní hypertenze
Gastrointestinální poruchy
Časté: kolitida, včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida, průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní
stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha.
Méně časté: nechutenství
Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často
gamma-GT a alkalické fosfatázy, bilirubinu)
Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza
Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky),
pruritus, suchá kůže
Méně časté: kopřivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní
erytém
Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kožní vřed
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: tendosynovitida
Méně časté: ruptura šlachy
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu
spermií a rychlé progresivní motility
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), asténie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících leflunomid v denních dávkách
pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve
většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky,
které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené
jaterní enzymy, anémie, leukopénie, svědění a kožní vyrážka.
Léčba
V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem
urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu v dávce 8 g
třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně o 40 % za 24 hodin a
49 – 65 % za 48 hodin.
Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou (50 g po hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu A771726 o % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.
Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační kúra opakovat.
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární
metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AAFarmakologie u člověka
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.
Farmakologie u zvířat
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-
li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační / imunosupresivní vlastnosti,
působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U zvířecích modelů
autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby.
In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, že je
zodpovědný za léčebný účinek.
Mechanismus účinku
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH)
a vykazuje antiproliferativní aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Revmatoidní artritida
Účinnost leflunomidu v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve
fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů s aktivní
revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den
(n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců.
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců.
Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez
placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498).
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni
pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.
Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a
US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve
všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of
Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a
54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u
leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) a 49,4 % versus 26,3 %
(studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených
leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s
53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie
US301) u pacientů léčených methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než
methotrexat. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a
methotrexátem u primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a
sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do
– 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.
Randomizovaná, dvojitě slepá non- inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou
odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla
lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpečnostní profil.
Pediatrická populace
Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované
studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem.
Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří
nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny
podle 3 hmotnostních kategoriích: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16ti týdnech léčby byl rozdíl v léčebné
odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥30 % (p=0,02).
Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď udržela po 48 týdnů. (Viz bod 4.2).
Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s
nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují
stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.
Psoriatická artritida
Účinnost leflunomidu byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v
randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění
symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na
léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po 6 měsících (p
<0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.
Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří
dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních
skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno
otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 20 mg leflunomidu/den. U
studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávkou
100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly v souladu se známým bezpečnostním profilem
leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence
gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hodnot jaterních enzymů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního průchodu
(otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14Cleflunomidem na třech
zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných
studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách
ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit
je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu leflunomidu.
Absorpce
Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení
maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny
mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s
jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi
dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení
rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této
úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce
podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly
farmakokinetické parametry A771726 lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek
úzce souvisel s plazmatickou koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je
průměrná plazmatická koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného
stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.
Distribuce
V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 0,%. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně snížená a
více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá
vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných léků. Studie in-vitro
sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však
neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z
vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje
ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto látek je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvědčí
pro to, že jsou tyto účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý
distribuční objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna.
Biotransformace
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus
A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové
buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem
(nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu
leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace
Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve
stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči a ve stolici ještě dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště
ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A 771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve
stolici byl A771726.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu
vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu
plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a /
nebo přerušením enterohepatální recyklace.
Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem
pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD
pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, pozorovaná u
hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.
Porucha funkce jater
O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726 se
vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy
mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.
Pediatrická populace
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na dětských
pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA).
Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností
≤ 40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726 vzhledem k dospělým pacientům s
revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou
mladších dospělých jedinců.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním
podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců
potkanům a psům a až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň,
krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anémie,
leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky
(inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další
účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobné v důsledku imunosuprese.
Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) sice
způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo
nejsou dostatečné informace.
V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii
kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny dostávající nejvyšší
dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity leflunomidu. U samic myší byla
zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic.
Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití leflunomidu nejistá.
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému
rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po
pakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
laktosa
krospovidon
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al - Al blistr tvarovatelný za studena, balení po 30 nebo 100 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

29/041/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 4. 10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 6.