Lamotrigin actavis

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.

Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a
není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc tato
tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu lamotriginu.
Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický dopad. Je to však
třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají malý
nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu
valproát atazanavir/ritonavir* aripiprazol
karbamazepin bupropion
kombinace
ethinylestradiol/levonorgestrel*
felbamát
lopinavir/ritonavir gabapentin
fenobarbital lakosamid
fenytoin levetiracetam
primidon lithium
rifampicin olanzapin
oxkarazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin
topiramát
zonisamid
*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodu 4.
Interakce s antiepileptiky
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, snižuje metabolizmus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžně valproát je
třeba použít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů cytochromu P450 rovněž indukují UGT (jako je
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), a proto urychlují metabolizaci lamotriginu. U
pacientů souběžně užívajících fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo primidon je třeba použít
vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po zavedení přídavné terapie lamotriginem hlášeny nežádoucí
příhody ze strany centrálního nervového systému jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění
a nauzea. Tyto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly
pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolniků, ale
snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků užívajících dávky
200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje
metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů
užívajících souběžně oxkarbazepin by se měl použít léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez
valproátu a bez induktorů glukoronidace lamotriginu (viz bod 4.2).

Ve studi u zdravých dobrovolníků se současné užívání felbamátu (1200 mg dvakrát denně)
s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem na
farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin
s gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, nevedl gabapentin ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou látek. Tato
data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatická koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyla ovlivněna soubežným podáváním
pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k farmakokinetickým
interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15%
zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při soubežném užívání zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku
lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů
s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně užívaných antiepileptik.
Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby na
plazmatické proteiny.

Interakce s jinými psychoaktivními přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku
jednorázové dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích u zdravých dospělých dobrovolnílů se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivnil farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně 14 zdravým dospělým dobrovolnikům
nemělo klinicky významný efekt na farmakokinetiku jednorázové dávky 2 mg risperidonu. Při
souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků udávalo ospalost ve srovnání
s 1 z 20 dobrovolníků, kdy risperidon byl podán samostatně a žádným subjektem, pokud byl lamotrigin
podán samostatně.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100 – 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po
dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu je minimálně
inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Výsledky
těchto provedených studií rovněž prokazují, že metabolizmus lamotriginu není pravděpodobně
inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Údaje o
metabolizmu bufuralolu získaného z lidských jaterních mikrozomů prokazují, že lamotrigin nevede
k redukci clearance léčiv vylučovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce s hormonálními antikonceptivy

Účinek hormonálních antikonceptiv na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána perorální antikoncepce s obsahem 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo přibližně k dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrným poklesem AUC lamotriginu
o 52 % a Cmax lamotriginu o 39 %. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu
týdne bez aktivní medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní
medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a
perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být nutné upravovat doporučení pro zvyšování dávek
lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude
třeba zvýšit, nebo snížit ve většině případů na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální
antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních antikonceptiv
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek
na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních antikonceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální
ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly
studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce s jinými léčivy

Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval poločas
lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů, kterým
je současně podáván rifampicin, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii u zdravých dobrovolníků snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně
lopinavir/ritonavir by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plasmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o
32 % resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít
vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2, s hodnotou
IC50: 53,8 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které
jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za následek zvýšení
plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.